高血壓左室肥厚及其藥物逆轉(zhuǎn)

1、高血壓左室肥厚及其藥物逆轉(zhuǎn)    關(guān)鍵詞： 高血壓 左室肥厚 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 左室肥厚（LVH）是高血壓的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，并被證實(shí)為加重冠心病、心衰、腦卒中等心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。LVH與心臟舒縮功能的下降、冠脈儲(chǔ)量的減少、心律失常的易發(fā)及心臟自主神經(jīng)活性的變化密切相關(guān)，而成為心血管意外發(fā)生的重要預(yù)測指標(biāo)，故逆轉(zhuǎn)LVH成為高血壓治療的最終目標(biāo)。 1 LVH的組織學(xué)變化與心功能不全 心臟是由心臟實(shí)質(zhì)（心肌細(xì)胞）、血管和心臟間質(zhì)構(gòu)成，各成分含量穩(wěn)定（心臟實(shí)質(zhì)占心臟總體積的70%，總重量的50%），以保障心臟正常的舒縮及電生理活動(dòng)。但在LVH時(shí)，

2、心臟結(jié)構(gòu)發(fā)生如下變化：（1）心肌細(xì)胞肥大，使室壁增厚或室腔擴(kuò)大，左室重量增加。（2）心臟間質(zhì)纖維化及膠原蛋白過量堆積。（3）血管壁增厚，壁腔比增高，小動(dòng)脈減少。心臟間質(zhì)相對(duì)實(shí)質(zhì)不成比例的增生及血管重構(gòu)破壞了心臟結(jié)構(gòu)的平衡，并影響其舒縮功能。 肥大心肌細(xì)胞中部分基因未被活化，其表達(dá)產(chǎn)物如ryanodine受體（肌漿網(wǎng)鈣通道）、1受體和Ca2 -ATP酶等減少，使細(xì)胞內(nèi)Ca2 降低，影響心肌收縮功能。同時(shí)膠原纖維的增加造成線粒體相對(duì)減少；血管重構(gòu)引起冠脈儲(chǔ)備下降均加重心肌“缺氧”，導(dǎo)致收縮功能下降。舒張功能不全則主要由于肥大細(xì)胞內(nèi)Ca2 降低，延緩主動(dòng)等容舒張及間質(zhì)纖維化使順應(yīng)性下降而限制舒張末容

3、量所致。 2 LVH的調(diào)控 21 機(jī)械刺激 心臟面臨壓力超負(fù)荷時(shí)，心肌細(xì)胞受到的機(jī)械刺激將被傳至細(xì)胞核，使基因組表達(dá)發(fā)生改變，原癌基因如c-fos、c-myc、c-jun等表達(dá)增強(qiáng)，致心肌細(xì)胞肥大1。同時(shí)機(jī)械牽拉刺激心肌細(xì)胞直接分泌血管緊張素（Ang）加強(qiáng)其致LVH作用。而心肌纖維化的發(fā)生主要受Ang和醛固酮調(diào)控，受血壓和交感神經(jīng)系統(tǒng)影響較少。 22 腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS） RAS不僅作為循環(huán)內(nèi)分泌系統(tǒng)參與血壓調(diào)節(jié)，而且以局部RAS的形式存在于心、腦、腎、主動(dòng)脈等組織。在肥厚心肌中，腎素、血管緊張素原、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）、Ang1型受體（AT1-R）的mRNA表達(dá)均增加，提示心

4、臟局部RAS參與心肌肥厚的發(fā)生2。RAS的生理活動(dòng)主要通過Ang產(chǎn)生，過量的Ang可通過交感神經(jīng)系統(tǒng)或?qū)π呐K直接作用，使心肌肥厚，并且不依賴于血流動(dòng)力學(xué)和神經(jīng)激素的調(diào)節(jié)。Ang致LVH的機(jī)理：（1）增加RNA轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成，使心肌細(xì)胞肥大。（2）刺激間質(zhì)成纖維細(xì)胞分化和膠原合成。（3）促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增生致血管壁肥厚。（4）作為生長因子類促進(jìn)劑，激活肽類生長因子的表達(dá)如：轉(zhuǎn)移因子-1、血小板衍生生長因子，促進(jìn)間質(zhì)蛋白和成纖維膠原合成。至于Ang誘發(fā)心肌肥厚的信息通道尚待研究，目前認(rèn)為磷酸肌醇系統(tǒng)是一條重要信息傳遞途徑。 3 抗高血壓藥物逆轉(zhuǎn)LVH 31 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）

5、多項(xiàng)研究證明，ACEI為目前LVH最有效的抗高血壓藥物。ACEI通過抑制Ang形成、醛固酮分泌和交感神經(jīng)活性；阻止緩激肽的降解，增強(qiáng)后者刺激一氧化氮（NO）和前列腺素的釋放，改善心功能、能量代謝及毛細(xì)胞血管再生而抑制LVH。以大、中劑量1mg?kg-1?d-1，100g?kg-1?d-1的ramipril治療自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）3周，均達(dá)顯著逆轉(zhuǎn)LVH效果3。 臨床研究證明，多種ACEI如：enalapril、cilazapril、lisinopril、alacepril等均能有效抑制LVH48。以enalapril40mg/d治療高血壓患1、3、5年，左室重量指數(shù)（LVMI）分別下降1

6、5%、28%和39%（P均0.0015）。截至1990年12月發(fā)表的109項(xiàng)研究共計(jì)2357例高血壓患者，降壓藥物療效評(píng)價(jià)匯總顯示，ACEI降低LVMI的效果最顯著（-15%），其次為利尿劑（-11.3%）、鈣離子拮抗劑（-8.5%）和受體阻滯劑（-8%）9。1995年7月發(fā)表的471項(xiàng)承受機(jī)雙盲對(duì)照研究總結(jié)表明，ACEI降低LVMI的療效明顯優(yōu)于利尿劑和受體阻滯劑10。 但ACEI不能持續(xù)抑制血漿醛固酮水平。其原因?yàn)椋海?）體內(nèi)廣泛存在一種特異性的心臟絲氨酸蛋白酶?胃促胰酶（chymese），能催化Ang轉(zhuǎn)換為Ang，心臟產(chǎn)生的85%和血管產(chǎn)生的40%的Ang均由其轉(zhuǎn)化，ACEI無法抑制其作

7、用。（2）現(xiàn)有的ACEI除perindopril外無法通過血腦屏障，故不能阻止腦組織局部合成的醛固酮對(duì)高血壓作用。此外，ACEI在抑制LVH同時(shí)，對(duì)提高冠脈流量、流量儲(chǔ)備和減少冠脈阻力并無作用11。 32 AT-R拮抗劑 由于Ang所有重要的生理活性幾乎均由AT1-R介導(dǎo)，而體內(nèi)存在非ACE依賴產(chǎn)生Ang途徑，故AT1-R拮抗劑在受體水平阻斷Ang作用，從理論上講比ACEI更有效、更特異地阻斷RAS。已證明AT1-R拮抗劑與ACEI具相同的降壓效果12。Losartan對(duì)SHR的LVH有預(yù)防和治療作用，并能改善病腦卒中及心腎血管病變的發(fā)展，大劑量更能增加冠脈儲(chǔ)備和降低冠脈阻力13，14。 AT

8、1-R拮抗劑對(duì)LVH作用的臨床研究報(bào)道較少，Cheng15報(bào)道12例未經(jīng)治療的高血壓患者服用losartan12周，LVMI較治療前反而增加19.3%（P=0.01）。但該研究樣本過小、療程過短，不能排除抽樣誤差的存在。目前正進(jìn)行一項(xiàng)大樣本LIFE試驗(yàn)（losartan intervention for endpoint reduction in hypertension），旨在觀察AT1-R拮抗劑對(duì)LVH的影響。 與ACEI相比，losartan幾乎不引起的咳嗽；能增加冠脈儲(chǔ)備降低阻力；且從受體水平更完全阻斷Ang。曾認(rèn)為AT1-R拮抗劑缺乏類似ACEI增加緩激肽的作用，但目前發(fā)現(xiàn)AT1-R

9、拮抗劑在阻斷AT1-R的同時(shí)，增加的Ang與AT2-R結(jié)合，產(chǎn)生激活激肽、NO系統(tǒng)及細(xì)胞凋亡等許多心臟保護(hù)作用16。 33 鈣離子拮抗劑 鈣離子拮抗劑對(duì)高血壓LVH的影響有不同的結(jié)果報(bào)道。nefedipine能有效抑制LVH，且耐受性良好17。但也有研究顯示，經(jīng)鈣離子拮抗劑治療1年后，高血壓患者的殘余心血管功能未獲改善，說明其降壓作用不足以改善心血管器官的損傷，特別是已有LVH時(shí)，可能需要聯(lián)合其他藥物18。 34 其他 單純用受體阻滯劑atenolol或利尿劑hydrochlorothiazide治療高血壓患者1年，均證實(shí)其具有降壓和降低LVM的作用19。未發(fā)現(xiàn)2受體興奮劑clonidine和

10、擴(kuò)血管藥物cadralazin有抑制LVH的作用19，20。 4 結(jié)論 LVH的組織學(xué)改變包括心肌實(shí)質(zhì)細(xì)胞肥大、間質(zhì)纖維增生血管重構(gòu)，嚴(yán)重影響心臟舒縮功能。局部RAS特別是Ang與LVH發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。在抗高血壓藥物中，ACEI被證實(shí)為當(dāng)前最有效的逆轉(zhuǎn)LVH藥物，而新型藥物AT1-R拮抗劑對(duì)LVH的作用理論上較ACEI更有效，但尚待進(jìn)一步驗(yàn)證。    參考文獻(xiàn)    1 Yamazaki T.Circ Res,1995;77:258263 2 Sadoshima JI et al.Circ res,1993;73

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