代謝調(diào)節(jié)的主要方式

1、2021/3/91代謝調(diào)節(jié)的主要方式第 二 節(jié)(The Main Ways of Metabolic Regulation)2021/3/92高等生物 三級水平代謝調(diào)節(jié)細(xì)胞水平代謝調(diào)節(jié)激素水平代謝調(diào)節(jié)高等生物在進(jìn)化過程中，出現(xiàn)了專司調(diào)節(jié)功能的內(nèi)分泌細(xì)胞及內(nèi)分泌器官，其分泌的激素可對其他細(xì)胞發(fā)揮代謝調(diào)節(jié)作用。整體水平代謝調(diào)節(jié)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的控制下，或通過神經(jīng)纖維及神經(jīng)遞質(zhì)對靶細(xì)胞直接發(fā)生影響，或通過某些激素的分泌來調(diào)節(jié)某些細(xì)胞的代謝及功能，并通過各種激素的互相協(xié)調(diào)而對機(jī)體代謝進(jìn)行綜合調(diào)節(jié)。2021/3/93一、細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)代謝主要通過對關(guān)鍵酶活性的調(diào)節(jié)來實(shí)現(xiàn)的 細(xì)胞水平的代謝調(diào)節(jié)主要是酶水平的調(diào)節(jié)

2、。 細(xì)胞內(nèi)酶呈隔離分布。 代謝途徑的速度、方向由其中的關(guān)鍵酶的活性決定。 代謝調(diào)節(jié)主要是通過對關(guān)鍵酶活性的調(diào)節(jié)而實(shí)現(xiàn)的。2021/3/94（一）各種代謝在細(xì)胞內(nèi)區(qū)隔分布是物質(zhì)代謝及其調(diào)節(jié)的亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)多酶體系分布多酶體系分布DNA、RNA合成細(xì)胞核糖酵解細(xì)胞質(zhì)蛋白質(zhì)合成內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、細(xì)胞質(zhì)戊糖磷酸途徑細(xì)胞質(zhì)糖原合成細(xì)胞質(zhì)糖異生細(xì)胞質(zhì)、線粒體脂肪酸合成細(xì)胞質(zhì)脂肪酸氧化細(xì)胞質(zhì)、線粒體膽固醇合成內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、細(xì)胞質(zhì)多種水解酶溶酶體磷脂合成內(nèi)質(zhì)網(wǎng)檸檬酸循環(huán)線粒體血紅素合成細(xì)胞質(zhì)、線粒體氧化磷酸化線粒體尿素合成細(xì)胞質(zhì)、線粒體 2021/3/95酶的這種區(qū)隔分布，能避免不同代謝途徑之間彼此干擾，使同一代謝途徑中的系

3、列酶促反應(yīng)能夠更順利地連續(xù)進(jìn)行，既提高了代謝途徑的進(jìn)行速度，也有利于調(diào)控。2021/3/96（二）關(guān)鍵酶活性決定整個(gè)代謝途徑的速度和方向 關(guān)鍵酶催化的反應(yīng)特點(diǎn) 常常催化一條代謝途徑的第一步反應(yīng)或分支點(diǎn)上的反應(yīng)，速度最慢，其活性能決定整個(gè)代謝途徑的總速度。 常催化單向反應(yīng)或非平衡反應(yīng)，其活性能決定整個(gè)代謝途徑的方向。 酶活性除受底物控制外，還受多種代謝物或效應(yīng)劑調(diào)節(jié)。 關(guān)鍵酶（key enzymes） 代謝過程中具有調(diào)節(jié)作用的酶。2021/3/97某些重要的代謝途徑的關(guān)鍵酶代謝途徑關(guān)鍵酶糖酵解己糖激酶磷酸果糖激酶-1丙酮酸激酶丙酮酸氧化脫羧丙酮酸脫氫酶系檸檬酸循環(huán)異檸檬酸脫氫酶-酮戊二酸脫氫酶系

4、檸檬酸合酶糖原分解磷酸化酶糖原合成糖原合酶糖異生丙酮酸羧化酶磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶果糖-1,6-二磷酸酶葡糖-6-磷酸酶脂肪酸合成乙酰輔酶A羧化酶脂肪酸分解肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶I膽固醇合成HMG輔酶A還原酶2021/3/98快速調(diào)節(jié)（改變酶分子結(jié)構(gòu)） 遲緩調(diào)節(jié)（改變酶含量）數(shù)秒、數(shù)分鐘改變單個(gè)酶分子的催化能力數(shù)小時(shí)、幾天調(diào)節(jié)酶的合成與降解速度 調(diào)節(jié)關(guān)鍵酶活性（酶分子結(jié)構(gòu)改變或酶含量改變）是細(xì)胞水平代謝調(diào)節(jié)的基本方式，也是激素水平代謝調(diào)節(jié)和整體代謝調(diào)節(jié)的重要環(huán)節(jié)。別構(gòu)調(diào)節(jié) (allosteric regulation)化學(xué)修飾調(diào)節(jié) (chemical modification)2021/3/99（三）

5、別構(gòu)調(diào)節(jié)通過別構(gòu)效應(yīng)改變關(guān)鍵酶活性 一些小分子化合物能與酶蛋白分子活性中心外的特定部位特異結(jié)合，改變酶蛋白分子構(gòu)象、從而改變酶活性，這種調(diào)節(jié)稱為酶的別構(gòu)調(diào)節(jié)(allosteric regulation)。 別構(gòu)調(diào)節(jié)是生物界普遍存在的代謝調(diào)節(jié)方式 2021/3/910一些代謝途徑中的別構(gòu)酶及其效應(yīng)劑代謝途徑別構(gòu)酶別構(gòu)激活劑別構(gòu)抑制劑糖酵解磷酸果糖激酶-1 F-2,6-BP、AMP、ADP、F-1,6-BP檸檬酸、ATP 丙酮酸激酶F-1,6-BP、ADP、AMPATP、丙氨酸己糖激酶 葡糖-6-磷酸丙酮酸氧化脫羧丙酮酸脫氫酶復(fù)合體AMP、CoA、NAD+、ADP、AMPATP、乙酰CoA、NAD

6、H檸檬酸循環(huán)檸檬酸合酶乙酰CoA、草酰乙酸、ADP檸檬酸、NADH、ATP-酮戊二酸脫氫酶復(fù)合體 琥珀酰CoA、NADH異檸檬酸脫氫酶ADP、AMPATP糖原分解磷酸化酶（?。〢MPATP、葡糖-6-磷酸磷酸化酶（肝） 葡萄糖、F-1,6-BP、F-1-P糖異生丙酮酸羧化酶乙酰CoAAMP脂肪酸合成乙酰輔酶A羧化酶乙酰CoA、檸檬酸、異檸檬酸軟脂酰CoA、長鏈脂酰CoA氨基酸代謝谷氨酸脫氫酶ADP、GDPATP、GTP嘌呤合成PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶PRPPIMP、AMP、GMP嘧啶合成氨基甲酰磷酸合成酶II UMP2021/3/911別構(gòu)效應(yīng)劑通過改變酶分子構(gòu)象改變酶活性別構(gòu)酶催化亞基調(diào)節(jié)亞基別構(gòu)

7、效應(yīng)劑：底物、終產(chǎn)物其他小分子代謝物2021/3/912別構(gòu)效應(yīng)劑 + 酶的調(diào)節(jié)亞基酶的構(gòu)象改變酶的活性改變（激活或抑制 ）疏松亞基聚合緊密亞基解聚酶分子多聚化2021/3/913（1）調(diào)節(jié)亞基含有一個(gè)“假底物”（pseudosubstrate）序列 “假底物”序列能阻止催化亞基結(jié)合底物，抑制酶活性；效應(yīng)劑結(jié)合調(diào)節(jié)亞基導(dǎo)致“假底物”序列構(gòu)象變化，釋放催化亞基，使其發(fā)揮催化作用。如cAMP激活PKA。（2）別構(gòu)效應(yīng)劑與調(diào)節(jié)亞基結(jié)合，能引起酶分子三級和/或四級結(jié)構(gòu)在“T”構(gòu)象（緊密態(tài)、無活性低活性）與“R”構(gòu)象（松弛態(tài)、有活性高活性）之間互變，從而影響酶活性。如氧調(diào)節(jié)Hb。 別構(gòu)效應(yīng)的機(jī)制有兩種：

8、2021/3/914別構(gòu)調(diào)節(jié)使一種物質(zhì)的代謝與相應(yīng)的代謝需求和相關(guān)物質(zhì)的代謝協(xié)調(diào)調(diào)節(jié)相應(yīng)代謝的強(qiáng)度、方向，以協(xié)調(diào)相關(guān)代謝、滿足相應(yīng)代謝需求 別構(gòu)效應(yīng)劑（底物、終產(chǎn)物、其他小分子代謝物）細(xì)胞內(nèi)濃度的改變（反映相關(guān)代謝途徑的強(qiáng)度和相應(yīng)的代謝需求）關(guān)鍵酶構(gòu)象改變，影響酶活性2021/3/915 代謝終產(chǎn)物反饋抑制 (feedback inhibition) 反應(yīng)途徑中的關(guān)鍵酶，避免產(chǎn)生超多需要的產(chǎn)物乙酰CoA 乙酰CoA羧化酶丙二酰CoA長鏈脂酰CoA2021/3/916 變構(gòu)調(diào)節(jié)使能量得以有效利用，避免生成過多造成浪費(fèi)G-6-P+糖原磷酸化酶抑制糖的氧化糖原合酶促進(jìn)糖的儲存2021/3/917 變

9、構(gòu)調(diào)節(jié)使不同的代謝途徑相互協(xié)調(diào)進(jìn)行檸檬酸+磷酸果糖激酶-1抑制糖的氧化乙酰輔酶A羧化酶促進(jìn)脂酸的合成2021/3/918（四）化學(xué)修飾調(diào)節(jié)通過酶促共價(jià)修飾調(diào)節(jié)酶活性酶促共價(jià)修飾有多種形式酶蛋白肽鏈上某些殘基在酶的催化下發(fā)生可逆的共價(jià)修飾(covalent modification)，從而引起酶活性改變，這種調(diào)節(jié)稱為酶的化學(xué)修飾。2021/3/919（四）化學(xué)修飾調(diào)節(jié)通過酶促共價(jià)修飾調(diào)節(jié)酶活性酶促共價(jià)修飾有多種形式化學(xué)修飾的主要方式磷酸化 - - - 去磷酸乙?；?- - - 脫乙酰甲基化 - - - 去甲基腺苷化 - - - 脫腺苷SH 與 S S 互變2021/3/920磷酸化/去磷酸化修飾

10、對酶活性的調(diào)節(jié)酶化學(xué)修飾類型酶活性改變糖原磷酸化酶磷酸化/去磷酸化激活/抑制磷酸化酶b激酶磷酸化/去磷酸化激活/抑制糖原合酶磷酸化/去磷酸化抑制/激活丙酮酸脫羧酶磷酸化/去磷酸化抑制/激活磷酸果糖激酶磷酸化/去磷酸化抑制/激活丙酮酸脫氫酶磷酸化/去磷酸化抑制/激活HMG-CoA還原酶磷酸化/去磷酸化抑制/激活HMG-CoA還原酶激酶磷酸化/去磷酸化激活/抑制乙酰CoA羧化酶磷酸化/去磷酸化抑制/激活脂肪細(xì)胞甘油三酯脂酶磷酸化/去磷酸化激活/抑制2021/3/921酶的磷酸化與去磷酸化2021/3/922酶的化學(xué)修飾調(diào)節(jié)具有級聯(lián)放大效應(yīng)酶促化學(xué)修飾的特點(diǎn) ： 受化學(xué)修飾調(diào)節(jié)的關(guān)鍵酶都具無（或低）

11、活性和有（或高）活性兩種形式，由兩種酶催化發(fā)生共價(jià)修飾，互相轉(zhuǎn)變。 酶的化學(xué)修飾是另外一個(gè)酶的酶促反應(yīng)，特異性強(qiáng)，有放大效應(yīng)。 磷酸化與去磷酸化是最常見的酶促化學(xué)修飾反應(yīng)，作用迅速，有放大效應(yīng)，是調(diào)節(jié)酶活性經(jīng)濟(jì)有效的方式。 催化共價(jià)修飾的酶自身常受別構(gòu)調(diào)節(jié)、化學(xué)修飾調(diào)節(jié)，并與激素調(diào)節(jié)偶聯(lián)，形成由信號分子、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子和效應(yīng)分子組成的級聯(lián)反應(yīng)。同一個(gè)酶可以同時(shí)受變構(gòu)調(diào)節(jié)和化學(xué)修飾調(diào)節(jié)。2021/3/923（五）通過改變細(xì)胞內(nèi)酶含量調(diào)節(jié)酶活性誘導(dǎo)或阻遏酶蛋白基因表達(dá)調(diào)節(jié)酶含量酶的底物、產(chǎn)物、激素或藥物可誘導(dǎo)或阻遏酶蛋白基因的表達(dá)。誘導(dǎo)劑或阻遏劑在酶蛋白生物合成的轉(zhuǎn)錄或翻譯過程中發(fā)揮作用，影響轉(zhuǎn)錄較

12、常見。體內(nèi)也有一些酶，其濃度在任何時(shí)間、任何條件下基本不變，幾乎恒定。這類酶稱為組成（型）酶（constitutive enzyme），如甘油醛-3-磷酸脫氫酶（glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase，GAPDH），常作為基因表達(dá)變化研究的內(nèi)參照（internal control）。酶的誘導(dǎo)劑經(jīng)常是底物或類似物酶的阻遏劑經(jīng)常是代謝產(chǎn)物2021/3/924（五）通過改變細(xì)胞內(nèi)酶含量調(diào)節(jié)酶活性改變酶蛋白降解速度調(diào)節(jié)酶含量溶酶體泛素-蛋白酶體 釋放蛋白水解酶，降解蛋白質(zhì) 泛素識別、結(jié)合蛋白質(zhì)；蛋白水解酶降解蛋白質(zhì)通過改變酶蛋白分子的降解速度，也能調(diào)節(jié)酶的含量

13、。2021/3/925二、激素通過特異性受體調(diào)節(jié)靶細(xì)胞的代謝內(nèi)、外環(huán)境改變機(jī)體相關(guān)組織分泌激素激素與靶細(xì)胞上的受體結(jié)合靶細(xì)胞產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)，適應(yīng)內(nèi)外環(huán)境改變2021/3/926二、激素通過特異性受體調(diào)節(jié)靶細(xì)胞的代謝n激素分類 膜受體激素 胞內(nèi)受體激素按激素受體在細(xì)胞的部位不同，分為：2021/3/927（一）膜受體激素通過跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)代謝2021/3/928腺苷環(huán)化酶 （無活性）腺苷環(huán)化酶（有活性） 激素（胰高血糖素、腎上腺素等）+ 受體 ATP cAMP PKA(無活性) 磷酸化酶b激酶 糖原合酶 糖原合酶-P PKA(有活性) 磷酸化酶b 磷酸化酶a-P 磷酸化酶b激酶-P Pi 磷蛋

14、白磷酸酶-1 Pi Pi 磷蛋白磷酸酶-1 磷蛋白磷酸酶-1 磷蛋白磷酸酶抑制劑-P 磷蛋白磷酸酶抑制劑 PKA（有活性） 2021/3/929（二）胞內(nèi)受體激素通過激素-胞內(nèi)受體復(fù)合物改變基因表達(dá)、調(diào)節(jié)代謝2021/3/930三、機(jī)體通過神經(jīng)系統(tǒng)及神經(jīng)-體液途徑協(xié)調(diào)整體的代謝整體水平調(diào)節(jié)：在神經(jīng)系統(tǒng)主導(dǎo)下，調(diào)節(jié)激素釋放，并通過激素整合不同組織器官的各種代謝，實(shí)現(xiàn)整體調(diào)節(jié)，以適應(yīng)飽食、空腹、饑餓、營養(yǎng)過剩、應(yīng)激等狀態(tài)，維持整體代謝平衡。2021/3/931（一）飽食狀態(tài)下機(jī)體三大物質(zhì)代謝與膳食組成有關(guān)（1）機(jī)體主要分解葡萄糖供能（2）未被分解的葡萄糖，部分合成肝糖原和肌糖原貯存；部分在肝內(nèi)合成

15、甘油三酯，以VLDL形式輸送至脂肪等組織。（3）吸收的甘油三酯，部分經(jīng)肝轉(zhuǎn)換成內(nèi)源性甘油三酯，大部分輸送到脂肪組織、骨骼肌等轉(zhuǎn)換、儲存或利用。 混合膳食胰島素水平中度升高：2021/3/932（一）飽食狀態(tài)下機(jī)體三大物質(zhì)代謝與膳食組成有關(guān)（1）部分葡萄糖合成肌糖原和肝糖原和VLDL（2）大部分葡萄糖直接被輸送到脂肪組織、骨骼肌、腦等組織轉(zhuǎn)換成甘油三酯等非糖物質(zhì)儲存或利用。 高糖膳食胰島素水平明顯升高，胰高血糖素降低：2021/3/933（一）飽食狀態(tài)下機(jī)體三大物質(zhì)代謝與膳食組成有關(guān)（1）肝糖原分解補(bǔ)充血糖（2）肝利用氨基酸異生為葡萄糖補(bǔ)充血糖（3）部分氨基酸轉(zhuǎn)化成甘油三酯（4）還有部分氨基酸直

16、接輸送到骨骼肌。 高蛋白膳食胰島素水平中度升高，胰高血糖素水平升高：2021/3/934（一）飽食狀態(tài)下機(jī)體三大物質(zhì)代謝與膳食組成有關(guān)（1）肝糖原分解補(bǔ)充血糖（2）肌組織氨基酸分解，轉(zhuǎn)化為丙酮酸，輸送至肝異生為葡萄糖，補(bǔ)充血糖。（3）吸收的甘油三酯主要輸送到脂肪、肌組織等。（4）脂肪組織在接受吸收的甘油三酯同時(shí)，也部分分解脂肪成脂肪酸，輸送到其他組織。（5）肝氧化脂肪酸，產(chǎn)生酮體。 高脂膳食胰島素水平降低，胰高血糖素水平升高：2021/3/935（二）空腹機(jī)體物質(zhì)代謝以糖原分解、糖異生和中度脂肪動(dòng)員為特征（1）餐后68小時(shí) 肝糖原即開始分解補(bǔ)充血糖。（2）餐后1618小時(shí) 肝糖原即將耗盡，糖異

17、生補(bǔ)充血糖。 脂肪動(dòng)員中度增加，釋放脂肪酸。 肝氧化脂肪酸，產(chǎn)生酮體，主要供應(yīng)肌組織。 骨骼肌部分氨基酸分解，補(bǔ)充肝糖異生的原料?？崭梗和ǔＶ覆秃?2小時(shí)以后，體內(nèi)胰島素水平降低，胰高血糖素升高。2021/3/936（三）饑餓時(shí)機(jī)體主要氧化分解脂肪供能短期饑餓后糖氧化供能減少而脂肪動(dòng)員加強(qiáng)糖原消耗血糖趨于降低胰島素分泌減少胰高血糖素分泌增加 引起一系列的代謝變化短期饑餓：通常指13天未進(jìn)食 2021/3/937（三）饑餓時(shí)機(jī)體主要氧化分解脂肪供能短期饑餓后糖氧化供能減少而脂肪動(dòng)員加強(qiáng)（1）機(jī)體從葡萄糖氧化供能為主轉(zhuǎn)變?yōu)橹狙趸┠転橹鳎撼X組織細(xì)胞和紅細(xì)胞外，組織細(xì)胞減少攝取利用葡萄糖，增加攝

18、取利用脂肪酸和酮體。（2）脂肪動(dòng)員加強(qiáng)且肝酮體生成增多：脂肪動(dòng)員釋放的脂肪酸約25在肝氧化生成酮體。（3）肝糖異生作用明顯增強(qiáng)（150g天） ：以饑餓1636小時(shí)增加最多。原料主要來自氨基酸，部分來自乳酸及甘油。（4）骨骼肌蛋白質(zhì)分解加強(qiáng)：略遲于脂肪動(dòng)員加強(qiáng)。氨基酸異生成糖。2021/3/938（三）饑餓時(shí)機(jī)體主要氧化分解脂肪供能長期饑餓可造成器官損害甚至危及生命長期饑餓：指未進(jìn)食3天以上 （1）脂肪動(dòng)員進(jìn)一步加強(qiáng)：生成大量酮體，腦利用酮體超過葡萄糖。肌組織利用脂肪酸。（2）蛋白質(zhì)分解減少：釋出氨基酸減少。（3）糖異生明顯減少（與短期饑餓相比）：乳酸和甘油成為肝糖異生的主要原料。腎糖異生作用明

19、顯增強(qiáng)，幾乎與肝相等。2021/3/939（四）應(yīng)激使機(jī)體分解代謝加強(qiáng)應(yīng)激（stress）是機(jī)體或細(xì)胞為應(yīng)對內(nèi)、外環(huán)境刺激做出一系列非特異性反應(yīng)。這些刺激包括中毒、感染、發(fā)熱、創(chuàng)傷、疼痛、大劑量運(yùn)動(dòng)或恐懼等。應(yīng)激反應(yīng)可以是“一過性”的，也可以是持續(xù)性的。應(yīng)激狀態(tài)下，交感神經(jīng)興奮，腎上腺髓質(zhì)、皮質(zhì)激素分泌增多，血漿胰高血糖素、生長激素水平增加，而胰島素分泌減少，引起一系列代謝改變。2021/3/940（四）應(yīng)激使機(jī)體分解代謝加強(qiáng)代謝改變1. 應(yīng)激使血糖升高2. 應(yīng)激使脂肪動(dòng)員增強(qiáng) 3. 應(yīng)激使蛋白質(zhì)分解加強(qiáng) 這對保證大腦、紅細(xì)胞的供能有重要意義。 為心肌、骨骼肌及腎等組織供能。 骨骼肌釋出丙氨酸

20、等氨基酸增加，氨基酸分解增強(qiáng)，負(fù)氮平衡。 2021/3/941應(yīng)激時(shí)機(jī)體的代謝變化內(nèi)分泌腺/組織激素及代謝變化血中含量變化垂體前葉ACTH分泌增加ACTH 生長素分泌增加生長素胰腺-細(xì)胞胰高血糖素分泌增加胰高血糖素 -細(xì)胞胰島素分泌抑制胰島素腎上腺髓質(zhì)去甲腎上腺素/腎上腺素分泌增加腎上腺素腎上腺皮質(zhì)皮質(zhì)醇分泌增加皮質(zhì)醇肝糖原分解增加葡萄糖糖原合成減少 糖異生增強(qiáng) 脂肪酸-氧化增加 骨骼肌糖原分解增加乳酸葡萄糖的攝取利用減少葡萄糖蛋白質(zhì)分解增加氨基酸脂肪酸-氧化增強(qiáng) 脂肪組織脂肪分解增強(qiáng)游離脂肪酸葡萄糖攝取及利用減少甘油脂肪合成減少 2021/3/942（五）肥胖是多因素引起代謝失衡的結(jié)果肥胖是多種重大慢性疾病的危險(xiǎn)因素加強(qiáng)肥胖是動(dòng)脈粥樣