lncRNA-在腫瘤中的作用

1、lncRNA 在腫瘤中的作用長鏈非編碼 RNA(long non-coding RNA, lncRNA) 是一類轉(zhuǎn)錄本長度超過200nt、不編碼蛋白的RNA，這類RNA起初被認(rèn)為是基因組轉(zhuǎn)錄的“噪音， 隨著 2007 年 Hotair 功能的被開掘， lncRNA 的功能漸漸明晰。據(jù)計(jì)算，約有 93%的轉(zhuǎn)錄本為 lncRNA 1， lncRNA 通常位于細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)。但是 lncRNA 的 基因轉(zhuǎn)錄水平一般低于蛋白質(zhì)編碼基因， 序列保守性差， 承受的進(jìn)化壓力小， 但 promoter 序列通常比擬保守。 lncRNA 與小分子 RNA 相比，序列更長、空間 結(jié)構(gòu)也較為復(fù)雜， 參與表達(dá)調(diào)控的機(jī)

2、制也更具有多樣性和復(fù)雜性。 盡管目前只有 一小局部 lncRNA 的功能有相關(guān)報(bào)道， 但可以明確的是 lncRNA 參與發(fā)育、分化、 代謝等多方面的調(diào)控。lncRNA 在癌癥中顯示出多種生物學(xué)功能：包括表觀遺傳調(diào)控、 DNA 損傷 和細(xì)胞周期調(diào)控、對 microRNA 的調(diào)控、參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和介導(dǎo)激素導(dǎo)致的 癌癥 2 。在癌癥中， lncRNA 可以作為癌基因和抑癌基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控分子 3。比方過 表達(dá)的 HOTAIR lncRNA 與惡性乳腺癌 4、結(jié)腸癌 5、肝癌 6和胃腸道間質(zhì)瘤 7有 關(guān)。而 lncRNA TARID 可以預(yù)防癌癥形成，通過甲基化抑癌基因的表達(dá) 8。表觀遺傳調(diào)控表觀遺傳

3、是指遺傳表型和基因表達(dá)發(fā)生了可遺傳的改變， 而不涉及 DNA 序 列的變化，主要包括 DNA 甲基化、組蛋白修飾和染色質(zhì)重塑等修飾形式。近年 來研究說明， lncRNAs 通過表觀遺傳調(diào)控介導(dǎo)癌癥發(fā)生中起到至關(guān)重要的作用。lncRNAs 能夠通過表觀遺傳調(diào)控、轉(zhuǎn)錄調(diào)控以及轉(zhuǎn)錄后調(diào)控等多個(gè)層面調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，從而參與癌癥中細(xì)胞增殖、分化和凋亡等多種生物學(xué)過程在癌癥開展過程中， lncRNAs 參與了多種表觀遺傳復(fù)合物的調(diào)節(jié)過程，從 而抑制或激活基因的表達(dá)。例如， lncRNAs 可以與多梳蛋白復(fù)合體結(jié)合來調(diào)控 癌癥發(fā)生4°PRC1和2是的致癌基因，能夠?qū)е略S多惡性腫瘤的發(fā)生。FAL1

4、lncRNA 與 PRC1 的亞基 BMI1 結(jié)合。在卵巢癌 ,FAL1 被證明可以加快癌癥的進(jìn) 展和縮短病人的生存時(shí)間。 FAL1 與 BMI1 結(jié)合可阻止 BMI1 降解以穩(wěn)定 PRC1 復(fù)合物，這可使 PRC1 占據(jù)和抑制 p21 等目標(biāo)基因的啟動(dòng)子 ,導(dǎo)致細(xì)胞周期失調(diào) 和增加腫瘤發(fā)生的時(shí)機(jī) 10。除了 PRC復(fù)合物,lncRNAs還與SWI/SNF染色質(zhì)重塑復(fù)合物有關(guān)，SWI/SNF 是一類重要的依賴 ATP 的染色質(zhì)重塑復(fù)合物 ,能夠改變核小體的高級折疊結(jié)構(gòu)， 干擾組蛋白與 DNA 結(jié)合，暴露啟動(dòng)子序列的結(jié)合位點(diǎn)，使轉(zhuǎn)錄因子能與特異性 啟動(dòng)子序列結(jié)合，從而激活基因轉(zhuǎn)錄11-14。在癌

5、癥中,SWI/SNF染色質(zhì)重塑復(fù)合 物被廣泛認(rèn)為是一種腫瘤抑制分子，因?yàn)橛泻ν蛔兂霈F(xiàn)在大約20%的癌癥中 15。Lnc TCF7在肝癌細(xì)胞(HCC)高表達(dá)，在肝癌干細(xì)胞的自我更新能力的維護(hù) 中起重要作用 12。 Lnc TCF7 可以激活 Wnt 信號通路， 通過結(jié)合和募集 SWI/SNF 復(fù)合物來與TCF7基因的啟動(dòng)子結(jié)合激活基因的表達(dá)，這導(dǎo)致了肝癌腫瘤的發(fā)生。除此以外， lncRNAs 還可以參與由 DNA 甲基化、乙?；冉閷?dǎo)的基因轉(zhuǎn) 錄過程來調(diào)控腫瘤發(fā)生過程。DNA 損傷和細(xì)胞周期調(diào)控lncRNAs 廣泛參與 DNA 損傷修復(fù)、細(xì)胞周期調(diào)控等生理或病理過程調(diào)控 腫瘤的發(fā)生開展。對 DN

6、A 損傷進(jìn)行修復(fù)和細(xì)胞周期檢查點(diǎn)的適當(dāng)調(diào)節(jié)對于維持細(xì)胞的完整性 很重要12°p53基因是研究最廣泛的抑癌基因之一，也是細(xì)胞內(nèi)的一個(gè)強(qiáng)大的轉(zhuǎn) 錄因子, 在正常狀態(tài)下呈低水平表達(dá)。在各種應(yīng)激包括 DNA 損傷時(shí), p53 可以 被不同的信號通路激活 , 通過增強(qiáng)其下游多種基因的轉(zhuǎn)錄而引起細(xì)胞周期阻滯、 凋亡或衰老 , 保持細(xì)胞基因組的完整性并去除損傷細(xì)胞 16, 17。在癌癥中， lncRNAs 作為調(diào)控分子調(diào)控 P53 基因和細(xì)胞周期 17。例如， lincRNA-p21 召集核糖核蛋白 hnRNP-k 來促進(jìn) P21 的轉(zhuǎn)錄， P21 是一種調(diào)控 p53 信號通路的關(guān)鍵分子。 lin

7、cRNA-p21 的缺失使得 G1/S 檢查點(diǎn)失控導(dǎo)致細(xì)胞 的增殖增加 18。還有， lncRNA gadd7 可抑制細(xì)胞周期 G1/S 期轉(zhuǎn)換，在 DNA 受到紫外 線、鉑順化合物和生長抑制等損傷時(shí)會(huì)誘導(dǎo) lncRNA gadd7 的表達(dá) 19?？偟膩碚f，這些機(jī)制說明 lncRNAs 在 DNA 損傷修復(fù)、細(xì)胞周期過程、細(xì) 胞凋亡調(diào)控中是至關(guān)重要的把關(guān)分子，在這些過程中， lncRNA 的失調(diào)會(huì)讓癌細(xì) 胞獲得永生性。與 miRNA 的作用microRNA與很多疾病的發(fā)生開展有關(guān)，包括癌癥 20。miRNA可與靶RNA 互補(bǔ)配對，導(dǎo)致基因的表達(dá)受制和蛋白合成受阻 21 。 LncRNAs 可與

8、 microRNA 直接或間接作用，導(dǎo)致其失去調(diào)節(jié)功能。競爭性內(nèi)源 RNA(ceRNA) 假說是一種 全新的基因表達(dá)調(diào)控模式， 長鏈非編碼 RNA 轉(zhuǎn)錄物通過 microRNA 應(yīng)答元件競 爭結(jié)合相同的 microRNA 來調(diào)控各自的表達(dá)水平，從而影響細(xì)胞的功能 22。例如， H19lncRNA ，是一個(gè)被研究了數(shù)十年的重要的癌癥發(fā)生遺傳因素 23。H19 lncRNA 編碼和產(chǎn)生 mir-675 促進(jìn)胃癌 24、結(jié)直腸癌 25、神經(jīng)膠質(zhì)瘤 26 的發(fā)PCAT-1 lncRNA 在前列腺癌組織中高表達(dá) 27,PCAT-1 lncRNA 可通過干擾miR-34 調(diào)控 MYC 的表達(dá) 28 。研究

9、說明 ,PCAT-1lncRNA 結(jié)合 MYC 3 非翻譯區(qū)， 防止 miR-34a 作用于目標(biāo)序列。研究說明，LncRNAs是作為一種競爭性內(nèi)源性 RNA與miRNA相互作用， 參與靶基因的表達(dá)調(diào)控，來調(diào)節(jié)癌癥惡化和轉(zhuǎn)移。信號通路和激素調(diào)節(jié)已有確鑿的證據(jù)證明信號通路的異常激活與癌癥的發(fā)生開展有關(guān)。 lncRNAs 在這些信號通路中的作用已經(jīng)成為癌癥發(fā)生機(jī)制的重要組成局部。所以對 lncRNAs 的研究也有望找到有潛力的治療癌癥的藥物。已有研究證實(shí)轉(zhuǎn)化生長因子B (TGF- B)29, Hedgehog 信號通路30、Wnt信 號通路31在腫瘤開展中的作用。例如,TGF- B可通過IncRNA

10、-ATB促進(jìn)肝癌癌細(xì) 胞轉(zhuǎn)移。異常的 Hedgehog 信號導(dǎo)致 H19 lncRNA 表達(dá)升高，促進(jìn)小鼠骨肉 瘤發(fā)生。一些癌癥是由激素調(diào)節(jié)紊亂所致 32。尤其是,雌激素和雄激素能刺激乳腺癌 和前列腺癌的發(fā)生 33, 34。鑒于這些激素受體通路在推動(dòng)癌癥惡化的關(guān)鍵作 用,IncRNAs也參與其中也就缺乏為奇了。雄激素受體(AR)在前列腺癌進(jìn)展中起著重要的作用 35。事實(shí)上，治療前列腺 癌的方法主要包括雄激素剝奪療法 (ADT)36。 雄激素刺激后 ,AR 結(jié)合兩個(gè)抑制雄 性激素的lncRNAs PCAT2937和DRAIC38，抑制促癌基因的轉(zhuǎn)錄。低 PCAT29 和 DRAIC 表達(dá)與前列腺

11、癌患者的不良預(yù)后狀況相關(guān)。結(jié)語lncRNAs 可以調(diào)節(jié)癌癥發(fā)生的方方面面。雖然目前我們對于 lncRNAs 的認(rèn)識(shí)有明顯的增長，但這只是冰山一角， lncRNAs 在癌癥中行使的復(fù)雜生物學(xué)功 能，其詳細(xì)的調(diào)控機(jī)制仍有待深入研究參考文獻(xiàn)1. Ponting CP, Oliver PL, Reik W. Evolution and functions of long noncoding RNAs. Cell. 2022; 136(4): 629-41.2. Sahu A, Singhal U, Chinnaiyan AM. Long noncoding RNAs in cancer: from f

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