自噬性細胞死亡

1、自噬性細胞死亡自噬性細胞死亡 定義與分類 反應機理 生理意義 與細胞凋亡、細胞壞死的異同 自噬與腫瘤定義與分類定義與分類 定義 又稱II型細胞死亡 細胞在外界環(huán)境因素的影響下，細胞對其內部受損的細胞器、錯誤折疊的蛋白質和侵入其內的病原體進行降解的生物學過程 分類 大自噬 微自噬 分子伴侶介導的自噬反應機理反應機理 誘導因素 重要細胞器溶酶體 參與自噬的基因 信號途徑傳導 發(fā)展過程誘導因素誘導因素 外部因素 （一）營養(yǎng)缺乏：缺血，缺氧、氨基酸或游離的脂肪酸等在內的營養(yǎng)缺乏 （二）激素：雌激素、雄激素和纖維生長因子 內部因素 （一）細胞器損傷 （二）異常成分積聚或必需成分的存在 （三）病原體存在

2、病毒：EB病毒 細菌：鏈球菌屬 寄生蟲：剛地弓形蟲重要細胞器溶酶體 溶酶體為單層膜包被的囊狀結構 溶酶體內部沒有任何特殊結構，內含多種水解酶，標志酶為酸性磷酸酶 膜含有各種不同酸性的、高度糖基化膜整合蛋白，能夠防止自身膜蛋白的降解 自噬溶酶體 又稱自生性溶酶體 底物是內源性的，包括細胞內由于生理或病理原因而被損傷的細胞器(線粒體、內質網(wǎng)碎片等）或過量儲存的糖原參與自噬的基因參與自噬的基因 Atg基因家族 包括在細胞自噬調節(jié)中與自噬小體形成相關基因，影響溶酶體清除自噬小體的基因，細胞自噬調節(jié)所必需的基因，自噬小體隔離、運動、成熟相關的基因，以及調節(jié)細胞自噬和其它細胞活動的基因。 自噬基因Becl

3、in1：哺乳動物參與自噬的特異性基因，主要通過調節(jié)自噬水平而在腫瘤的發(fā)生，發(fā)展中起重要作用。 Bcl-2家族：Beclin1的陰性調節(jié)子 UVRAG：耐紫外線相關基因（UVRAG）表達蛋白，作為Beclin1的調節(jié)子，是一種Beclin1結合蛋白，是III型PI3K/Vps34復合物的陽性調節(jié)子。與自噬相關的癌基因和抑癌基因 mTOR 自噬的主要調節(jié)者之一是TOR（雷帕霉素靶蛋白），在哺乳動物為mTOR（哺乳動物雷帕霉素靶蛋白） p53 p53在自噬調控中有雙重作用，是目前為止最具特征的腫瘤抑制因子。信號途徑傳導 Wnt信號途徑 雷帕霉素靶蛋白（mTOR)信號途徑 磷酸肌醇-3-激酶（PI3K

4、）/AKt（PKB）途徑 其他途徑Wnt 信號途徑 結構組成 Wnt信號配體：為介導Wnt信號的跨膜蛋白，包括FZD家族蛋白、LDL家族蛋白及受體型生物素激酶RO2 Wnt信號通道配體下游信號通道 Wnt信號通道的目的基因，如MYC、CCND1、AXIN2、CD44、VIM等 根據(jù)Wnt 蛋白轉導信號的方式分類 經典的Wnt 信號途徑，又稱Wnt/-catenin信號途徑 非經典的Wnt 信號途徑Wnt信號途徑 是基于蛋白質相互作用對轉導中心分子的細胞定位、修飾/ 去修飾、以及對蛋白質穩(wěn)定性進行調節(jié)等 控制生物體的生長、發(fā)育、疾病、衰老與死亡等 細胞形態(tài)與功能的分化與維持、免疫、應激、細胞癌變

5、與細胞凋亡 控制胚胎的早期發(fā)育，決定細胞分化、細胞生殖及生長的調節(jié)雷帕霉素靶蛋白（mTOR)信號途徑 是細胞營養(yǎng)狀況的感受器 是細胞應激及生長因子信號的感受器 可抑制自噬的發(fā)生，是自噬的負調控分子磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）/AKt（PKB）途徑 可以促進細胞生長 對胚胎干細胞存活、增殖以及維持其分化潛能起重要作用 活化可抑制多種刺激誘發(fā)的細胞凋亡，促進細胞周期進展，促進細胞的生存和增殖 參與血管的形成，在腫瘤的形成和發(fā)展起重要作用PI3K/AKt/mTOR信號途徑 主要信號蛋白 PI3K：脂質激酶家族的成員，靜息狀態(tài)下普遍存在于胞質中 細胞因子、激素、生長因子、缺氧等細胞外信號刺激課激活P

6、I3K PI3K激活可使質膜磷酸肌醇磷酸化，把底物脂酰肌醇二磷酸PI-4,5-P2磷酸化為磷脂酰肌醇三磷酸PI-3,4,5-P3 PTEN：腫瘤抑制基因，表達產物可誘導3磷酸肌醇去磷酸化，從而可對PI3K 途徑進行負調節(jié) Akt：是一種Ser/Thr 蛋白激酶 PI-3,4P2 和PI-3,4,5P3 可與Akt 結合，導致Akt 從胞漿轉位到質膜，并促進Akt 的Ser473 和Thr308 位點磷酸化 Akt 激活是其發(fā)揮促細胞生存功能的重要前提 mTOR：屬于磷酸肌醇激酶3相關激酶(PIKKs)家族的一員 是生長因子、營養(yǎng)信號和能量狀態(tài)的重要調控子 存在兩個不同的復合體mTORC1和mT

7、ORC2發(fā)展過程 啟動階段：隔離膜開始形成，對磷脂酰肌醇-3-激酶（PI-3K)抑制物（如3-甲基腺嘌呤）敏感 延長階段：隔離膜彎曲變大形成吞噬體膜，包裹吞噬的成分 成熟階段：晚期內含體的溶酶體融合并進行自噬性降解反應生理意義生理意義 應激功能應激功能 細胞自噬是細胞在饑餓條件下的一種存活機制 在細胞饑餓、生長因子缺乏和缺氧等條件下，以及一些病理狀態(tài)下，自噬對維持細胞的存活有積極作用 通過合成新的蛋白質、能量生成和促進糖異生來避免細胞“餓死” 防御功能 在細胞受到致病微生物感染時，細胞自噬起一定的防御作用 自噬可以將病毒核酸轉運至胞內感受器上激活天然免疫，還可以將病毒抗原遞呈給 類分子激活適應

8、性免疫，發(fā)揮抗病毒作用 維持細胞穩(wěn)態(tài) 在骨骼機和心肌，細胞自噬有特殊的“看家”功能，幫助細胞漿成分，包括線粒體，進行更新 延長壽命 細胞自噬可降解損傷的細胞器、細胞膜和變性蛋白等胞內成分。如果細胞自噬受損衰竭，細胞損傷就會堆積、累加，產生老化。長期減少熱量攝入，在一些物種能延長壽命。 細胞結構蛋白質代謝周轉及其分解作用 組織細胞的更新、再生和組織的重建作用 細胞自我更新意義與細胞凋亡的異同 細胞凋亡 為維持內環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的細胞自主的有序的死亡（編程性細胞死亡）相同點相同點 主動的連續(xù)動態(tài)發(fā)展的程序性細胞死亡方式，兩者在發(fā)生細胞死亡的整個過程中，細胞質膜始終保持完整，不發(fā)生細胞內容物的細

9、胞外釋放，一般不引起機體的炎癥反應 不是被動的過程，而是一種受細胞基因嚴密調控的主動過程，都有復雜的相關基因和信號轉導通路不同點細胞自噬細胞自噬細胞凋亡細胞凋亡形態(tài)學特點形成自噬體形成凋亡小體降解部位在細胞內自噬溶酶體降解從細胞表面出芽脫落誘導因素營養(yǎng)缺乏、激素、細胞器損傷、病原體物理性因子如射線化學及生物因子如活性氧基團相關基因Atg caspase信號轉導途徑雷帕霉素靶蛋白信號轉導途徑PI3K信號轉導途徑等死亡受體通路線粒體通路內質網(wǎng)應激通路顆粒酶B介導的細胞凋亡途徑自噬與腫瘤 腫瘤是由于調節(jié)細胞分化、增生、存活通路的失調節(jié)引起的 自噬可以通過隔離受損的細胞器，允許細胞的老化，促進蛋白質的分解代謝和增加自噬性細胞死亡而發(fā)揮抗腫瘤作用 自噬基因的抗腫瘤作用是通過抑制細胞增生，而并不是誘導細胞死亡。 作用機制 正常生理情況下，細胞自噬利于細胞保持自穩(wěn)狀態(tài)；在發(fā)生