原料藥生產(chǎn)工藝資料要求解讀課件

1、1CDE SFDACDE SFDA 第一頁，共三十五頁。2CDE SFDACDE SFDA目錄目錄(ml)(ml)一、前言一、前言(qin yn)(qin yn)1.1.質(zhì)量標準質(zhì)量標準- -質(zhì)量保證體系的重要組成部分質(zhì)量保證體系的重要組成部分2.2.質(zhì)量標準的意義質(zhì)量標準的意義3.3.穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究- -揭示藥品在各種環(huán)境因素影響下，其質(zhì)量揭示藥品在各種環(huán)境因素影響下，其質(zhì)量隨時間變化的情況，并由此確立藥品有效期以及貯藏條隨時間變化的情況，并由此確立藥品有效期以及貯藏條件件第二頁，共三十五頁。3CDE SFDACDE SFDA第三頁，共三十五頁。4CDE SFDACDE SFDA第四頁

2、，共三十五頁。5CDE SFDACDE SFDA一、基本結構一、基本結構 CTD格式格式 附件附件2格式格式3.2.S.4 原料藥的質(zhì)量控制原料藥的質(zhì)量控制 10.質(zhì)量研究工作的試驗資料質(zhì)量研究工作的試驗資料 及文獻資料及文獻資料 質(zhì)量標準質(zhì)量標準 11.標準及起草說明標準及起草說明(shumng)，并提供分析方法，并提供分析方法 標準品及對照品標準品及對照品分析方法的驗證分析方法的驗證 12.樣品檢驗報告書樣品檢驗報告書 批檢驗報告批檢驗報告質(zhì)量標準的制定依據(jù)質(zhì)量標準的制定依據(jù)3.2.S.5 對照品對照品 第五頁，共三十五頁。6CDE SFDACDE SFDA3.2.S.4.1 質(zhì)量標準質(zhì)量

3、標準 基本要求基本要求 按下表方式提供標準，如放行標準和貨架按下表方式提供標準，如放行標準和貨架(hu ji)期標準方期標準方法、限度不同，應分別說明法、限度不同，應分別說明檢查項目方法（編號）放行標準貨架期標準性狀鑒別有關物質(zhì)晶型殘留溶劑含量第六頁，共三十五頁。7CDE SFDACDE SFDA 基本基本(jbn)要求要求 質(zhì)量標準中各項的具體檢測方法質(zhì)量標準中各項的具體檢測方法 質(zhì)量和穩(wěn)定性研究中使用、但未定入質(zhì)量質(zhì)量和穩(wěn)定性研究中使用、但未定入質(zhì)量標準的分析方法標準的分析方法 SOP格式的分析方法，有別于以往的格式的分析方法，有別于以往的ChP格式格式第七頁，共三十五頁。8CDE SFD

4、ACDE SFDA ChP格式格式(g shi)： 取本品取本品10支，。略支，。略 CTD下的下的SOP格式格式 。略。略 第八頁，共三十五頁。9CDE SFDACDE SFDA首選藥典方法首選藥典方法(fngf)方法應簡便、快捷、先進方法應簡便、快捷、先進注意方法的互補性注意方法的互補性選擇適宜的檢測方法選擇適宜的檢測方法第九頁，共三十五頁。10CDE SFDACDE SFDA分析方法的驗證分析方法的驗證(ynzhng)涵蓋：方法學研究與方法學驗證依據(jù)：相關指導(zhdo)原則、ChP附錄結果：方法、數(shù)據(jù)、表格、圖譜項目驗證結果專屬性線性和范圍定量限準確度精密度溶液穩(wěn)定性耐用性第十頁，共三

5、十五頁。11CDE SFDACDE SFDA解讀(ji d)與分析 第十一頁，共三十五頁。12CDE SFDACDE SFDA第十二頁，共三十五頁。13CDE SFDACDE SFDA第十三頁，共三十五頁。14CDE SFDACDE SFDA基本要求基本要求標準起草標準起草(q co)說明：說明：產(chǎn)品質(zhì)量信息：產(chǎn)品質(zhì)量信息： 第十四頁，共三十五頁。15CDE SFDACDE SFDAICH Q6A粒度粒度(l d)研究決策樹研究決策樹3.2.S.4.5 原料藥粒度考察 制劑為固體？或含不溶性原料藥的液體制劑？ 是 否是否影響溶出度、溶解度或生物利用度 是否是制劑工藝(gngy)的關鍵因素 液體

6、制劑，不做要求 是否是制劑穩(wěn)定性的關鍵因素是否是制劑含量均勻度的關鍵因素 如果均不影響是否是制劑外觀的關鍵因素 如果任一條會影響 制定認可標準 不必制定認可標準 第十五頁，共三十五頁。16CDE SFDACDE SFDA質(zhì)控項目選擇的相關質(zhì)控項目選擇的相關(xinggun)考慮考慮常規(guī)研究項目針對性研究項目注意與藥品安全、有效及制劑生產(chǎn)相關的重要項目檢測項目的互補性、原料藥遇知己標準(biozhn)的關聯(lián)性跟蹤國內(nèi)外同類品種動態(tài)，不斷提升指控水平根據(jù)上市后變更，不要是調(diào)整指控內(nèi)容第十六頁，共三十五頁。17CDE SFDACDE SFDA標準限度確定的相關標準限度確定的相關(xinggun)考慮

7、考慮 安全性、有效性安全性、有效性 藥典標準藥典標準 與原研產(chǎn)品質(zhì)量對比與原研產(chǎn)品質(zhì)量對比 用于毒理、臨床用于毒理、臨床(ln chun)樣的實驗數(shù)據(jù)樣的實驗數(shù)據(jù) 加速與長期試驗結果加速與長期試驗結果 工藝、分析方法的波動性工藝、分析方法的波動性第十七頁，共三十五頁。18CDE SFDACDE SFDA如何如何(rh)實現(xiàn)雜質(zhì)全面控制實現(xiàn)雜質(zhì)全面控制 雜質(zhì)(zzh)控制理念的變遷 最早：純度控制 過渡期：雜質(zhì)控制（單雜、總雜） 現(xiàn)在： 雜質(zhì)譜控制 第十八頁，共三十五頁。19CDE SFDACDE SFDA 無機雜質(zhì)無機雜質(zhì)(zzh) 有機雜質(zhì)有機雜質(zhì) 揮發(fā)性雜質(zhì)揮發(fā)性雜質(zhì)第十九頁，共三十五頁。

8、20CDE SFDACDE SFDA雜質(zhì)雜質(zhì)(zzh)譜分析的切入點譜分析的切入點1.根據(jù)制備工藝根據(jù)制備工藝2.基于結構特征，分析可能降解產(chǎn)物基于結構特征，分析可能降解產(chǎn)物3.通過強制降解，驗證通過強制降解，驗證(ynzhng)其存在、檢出其存在、檢出4.與原研市售的雜質(zhì)情況作對比，明確雜質(zhì)異同與原研市售的雜質(zhì)情況作對比，明確雜質(zhì)異同第二十頁，共三十五頁。21CDE SFDACDE SFDA1.強制強制(qingzh)降解降解意義：意義： 了解降解途徑了解降解途徑 驗證檢測方法專屬性驗證檢測方法專屬性 了解藥物分子內(nèi)在了解藥物分子內(nèi)在(nizi)穩(wěn)定性穩(wěn)定性設計：一批樣設計：一批樣 熱、濕、

9、高溫、氧化、光照、水解等熱、濕、高溫、氧化、光照、水解等 樣品狀態(tài)是固體、液體、混懸液樣品狀態(tài)是固體、液體、混懸液第二十一頁，共三十五頁。22CDE SFDACDE SFDA2、雜質(zhì)譜分析、雜質(zhì)譜分析甄別甄別(zhnbi)需重點控制的需重點控制的遺傳毒性雜質(zhì)遺傳毒性雜質(zhì)3、雜質(zhì)譜分析、雜質(zhì)譜分析甄別不適合的合成路甄別不適合的合成路線線4、雜質(zhì)譜分析、雜質(zhì)譜分析建立針對性控制特定雜建立針對性控制特定雜質(zhì)的分析方法質(zhì)的分析方法第二十二頁，共三十五頁。23CDE SFDACDE SFDA5、金屬試劑、金屬試劑(shj)殘留控制殘留控制金屬催化劑或金屬試劑(shj)殘留量限度規(guī)定指導原則分類：第一類：

10、有顯著安全性擔憂。已知或懷疑的致癌性其他顯著 毒性 1A亞組：Pt、 Pd 1B亞組：Ir、Rh 1C亞組：Mo、Ni第二類：具有低的安全性擔憂。潛在的較低毒性。Cu、Mn第三類：安全性擔憂最小。無明顯毒性。Fe、Zn第二十三頁，共三十五頁。24CDE SFDACDE SFDA3.2.S.5 對照品對照品基本要求：基本要求： 如使用藥典對照品，應說明來源并提供說明書和批號如使用藥典對照品，應說明來源并提供說明書和批號 如使用自制對照品，應提供詳細的含量和純度標定過程如使用自制對照品，應提供詳細的含量和純度標定過程標準物質(zhì)的級別：一級（國際級、國家級）標準物質(zhì)和二級（部門級）標準物質(zhì)的級別：一級

11、（國際級、國家級）標準物質(zhì)和二級（部門級） 標準物質(zhì)標準物質(zhì)關鍵：企業(yè)可以按照關鍵：企業(yè)可以按照(nzho)二級化學對照品的工作程序建立自己的工作對照品。二級化學對照品的工作程序建立自己的工作對照品。 對照品建立的關鍵是要能溯源到上級標準物質(zhì)，采用該對照品檢測結果存在爭議時，對照品建立的關鍵是要能溯源到上級標準物質(zhì)，采用該對照品檢測結果存在爭議時，以一級對照品復檢。以一級對照品復檢。第二十四頁，共三十五頁。25CDE SFDACDE SFDA一級標準物質(zhì)(wzh)與二級標準物質(zhì)(wzh)的比較比較項目一級標準物質(zhì)二級標準物質(zhì)發(fā)放者國際組織、國家計量機構或其認證的機構行政主管部門認證的機構特性量

12、值的計量方法和定值途徑1.兩種以上方法計量定值2.定義法計量定值3.多個實驗室計量定值1.兩種以上方法計量定值2.與一級標準物質(zhì)比較計量定值3.多個實驗室計量定值準確度均勻性取決于使用要求取決于使用要求穩(wěn)定性較長，至少1年要求略低主要途徑1.校準量具2.標準計量方法的研究與評價3.鑒定4.準確度計量現(xiàn)場應用一級標準物質(zhì)1.校準量具2.現(xiàn)場計量方法的研究評價3.日常分析、計量的質(zhì)量控制第二十五頁，共三十五頁。26CDE SFDACDE SFDA研發(fā)(yn f)中標準物質(zhì)選用的一般考慮 中檢所已有發(fā)放、提供 中檢所尚無對照(duzho)品供應時第二十六頁，共三十五頁。27CDE SFDACDE S

13、FDA三、穩(wěn)定性研究(ynji) CTD格式 附件2格式 包裝材料和容器 14.藥物穩(wěn)定性研究的試驗 資料及文獻資料 穩(wěn)定性 15.直接接觸藥品的包裝材料 3.2.S.7.1 穩(wěn)定性總結 容器的選擇依據(jù)(yj)及質(zhì)量標 上市后穩(wěn)定性承諾 準 和穩(wěn)定性方案 3.2.S.7.3 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)第二十七頁，共三十五頁。28CDE SFDACDE SFDA包裝材料和容器(rngq)1.包材類型、來源、證明文件2.闡述包材的選擇依據(jù)3.描述針對所選用(xunyng)包材進行的支持性研究第二十八頁，共三十五頁。29CDE SFDACDE SFDA穩(wěn)定性總結(zngji)總結(zngji)所進行的穩(wěn)定性研究的樣

14、品情況、考察條件、指標、結果，對變化趨勢進行分析，并提出貯藏條件和有效期相關內(nèi)容以表格形式提供（1）試驗樣品批號生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點批量包裝試驗類型如：影響因素、加速、長期試驗第二十九頁，共三十五頁。30CDE SFDACDE SFDA（2）研究內(nèi)容(nirng)（3）穩(wěn)定性結論 總結結果，并提出貯藏條件和有效期實驗條件考察項目測定頻率已完成的取樣點第三十頁，共三十五頁。31CDE SFDACDE SFDA第三十一頁，共三十五頁。32CDE SFDACDE SFDA上市后穩(wěn)定性承諾(chngnu)和穩(wěn)定性方案基本要求承諾對上市后生產(chǎn)的前三批樣品進行長期(chngq)留洋穩(wěn)定性考察，并對每年生產(chǎn)的至少一批進行長期(chngq)穩(wěn)定性留樣考察。提供后續(xù)的穩(wěn)定性研究方案第三十二頁，共三十五頁。33CDE SFDACDE SFDA上市后穩(wěn)定性承諾(chngnu)和穩(wěn)定性方案基本要求 以表格形式提供穩(wěn)定性研究的具體研究數(shù)據(jù)，并將穩(wěn)定性研究中的相關圖譜(tp)作為附件第三十三頁，共三十五頁。34CDE SFDACDE SFDA總結(zngji)及說明 CTD資料布局模塊化，數(shù)據(jù)整理表格化 體現(xiàn)了分析操作標準化（SOP） 強化了標準(biozhn)物質(zhì)在質(zhì)量體系中的重要