失代償肝硬化課件

1、恩替卡韋在恩替卡韋在HBV相關(guān)相關(guān)(xinggun)肝硬肝硬化化失失代償患者代償患者中的應(yīng)用中的應(yīng)用第一頁，共三十七頁。失代償肝硬化僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用HBV相關(guān)肝硬化失代償相關(guān)肝硬化失代償(di chn)的自然史和治療原則的自然史和治療原則恩替卡韋在慢性乙肝失代償患者中的療效恩替卡韋在慢性乙肝失代償患者中的療效恩替卡韋在乙肝失代償患者中的安全性和耐藥風(fēng)險(xiǎn)恩替卡韋在乙肝失代償患者中的安全性和耐藥風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)總結(jié)第二頁，共三十七頁。失代償肝硬化僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用HBV相關(guān)肝硬化失代償?shù)淖匀皇泛椭委熛嚓P(guān)肝硬化失代償?shù)淖匀皇泛椭委?zhlio)原則原則恩替卡韋在慢性乙肝失代償患者中的療效恩替卡韋在慢性乙肝失代

2、償患者中的療效恩替卡韋在乙肝失代償患者中的安全性和耐藥風(fēng)險(xiǎn)恩替卡韋在乙肝失代償患者中的安全性和耐藥風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)總結(jié)第三頁，共三十七頁。失代償肝硬化僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用急性(jxng)HBV感染慢性(mn xng)HBV感染慢性乙型肝炎肝硬化肝癌死亡/肝移植肝硬化失代償5年發(fā)生率20%既往或現(xiàn)癥HBV感染者約占全世界人口的1/3全球約有3.54億慢性HBV表面抗原（HBsAg）攜帶者5年發(fā)生率8% 20%約8%/年約15%/年1. J Hepatol. 2012 Jul;57(1):167-85. 2. J Hepatol. 2012 Aug;57(2):442-50.第四頁，共三十七頁。失代償肝硬化僅

3、供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用SIRS =全身全身(qun shn)炎癥反應(yīng)綜合征炎癥反應(yīng)綜合征HBV相關(guān)肝硬化失代償相關(guān)肝硬化失代償(di chn)的長期預(yù)后如何？的長期預(yù)后如何？HBV相關(guān)肝硬化失代償患者由于常伴有多種并發(fā)癥，預(yù)后非常差，相關(guān)肝硬化失代償患者由于常伴有多種并發(fā)癥，預(yù)后非常差，5年生存率僅為年生存率僅為14% 35%。HBV相關(guān)肝硬化失代償?shù)某Ｒ姴l(fā)癥有哪些？相關(guān)肝硬化失代償?shù)某Ｒ姴l(fā)癥有哪些？最常見的相關(guān)最常見的相關(guān)并發(fā)癥包括腹水（并發(fā)癥包括腹水（70%）、靜脈曲張破裂出血（）、靜脈曲張破裂出血（34.3%）、黃疸）、黃疸（26%）、肝細(xì)胞癌（）、肝細(xì)胞癌（25%）、自發(fā)性腹膜炎（）、自發(fā)

4、性腹膜炎（7.3%）和肝性腦?。ǎ┖透涡阅X病（5.2%）。）。影響肝硬化失代償患者生存率的相關(guān)因素有哪些？影響肝硬化失代償患者生存率的相關(guān)因素有哪些？發(fā)生肝性腦病、血白蛋白發(fā)生肝性腦病、血白蛋白 2.8 g/dL、腹水為失代償首發(fā)表現(xiàn)、出現(xiàn)膿毒血癥伴、腹水為失代償首發(fā)表現(xiàn)、出現(xiàn)膿毒血癥伴SIRS和未抗病毒治療等因素均可導(dǎo)致該類患者生存率降低。和未抗病毒治療等因素均可導(dǎo)致該類患者生存率降低。 2. J Hepatol. 2012 Aug;57(2):442-50.第五頁，共三十七頁。失代償肝硬化僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用2012年歐洲肝病學(xué)會(huì)（年歐洲肝病學(xué)會(huì)（EASL）慢性）慢性HBV感染臨床感染臨床指南

5、指南 在HBV相關(guān)肝硬化失代償患者中禁用干擾素禁用干擾素（干擾素會(huì)使HBV相關(guān)肝硬化失代償患者的細(xì)菌感染風(fēng)險(xiǎn)升高）。 應(yīng)應(yīng)使用恩替卡韋使用恩替卡韋等強(qiáng)效核苷（酸）類藥物（NAs）抗病毒治療。該情況下恩替卡恩替卡韋劑量韋劑量應(yīng)為應(yīng)為1 mg/d（而非（而非0.5 mg/d）。 接受NAs治療3 6個(gè)月可延緩失代償肝硬化病情進(jìn)展，許多患者可因此避免肝移植，在這類患者中，應(yīng)終身(zhngshn)使用NAs。 部分病情嚴(yán)重的患者仍需肝移植治療，在這類患者中持續(xù)使用NAs使移植時(shí)HBV DNA降至不可測(cè)水平可降低移植后HBV復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。1. J Hepatol. 2012 Jul;57(1):167-85

6、. 第六頁，共三十七頁。失代償肝硬化僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用HBV相關(guān)肝硬化失代償?shù)淖匀皇泛椭委熢瓌t相關(guān)肝硬化失代償?shù)淖匀皇泛椭委熢瓌t恩替卡韋在慢性恩替卡韋在慢性(mn xng)乙肝失代償患者中的療效乙肝失代償患者中的療效恩替卡韋在乙肝失代償患者中的安全性和耐藥風(fēng)險(xiǎn)恩替卡韋在乙肝失代償患者中的安全性和耐藥風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)總結(jié)第七頁，共三十七頁。失代償肝硬化僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用3.Hepatology. 2011 Jul;54(1):91-100.研研究究1納入納入191例肝功能失代償例肝功能失代償(di chn)的的慢性慢性乙肝患者乙肝患者ETV（n=100，1.0 mg/d）ADV（n=91，10 mg/d）隨

7、機(jī)隨機(jī)(su j)分組分組來自來自52家醫(yī)療中心，家醫(yī)療中心， 16歲歲CTP評(píng)分評(píng)分7分分HBV DNA 105拷貝拷貝/mL既往未接受過既往未接受過ETV、ADV或替諾福韋治療或替諾福韋治療最長治療最長治療96周周主要研究終點(diǎn)主要研究終點(diǎn) 治療治療24周時(shí)血清周時(shí)血清HBV DNA降幅降幅研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)多中心、隨機(jī)、開放性研究多中心、隨機(jī)、開放性研究ETV =恩替卡韋；恩替卡韋；ADV =阿德福韋酯；阿德福韋酯；CTP評(píng)分評(píng)分= Child-Turcotte-Pugh評(píng)分評(píng)分第八頁，共三十七頁。失代償肝硬化僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用n治療治療(zhlio)24周時(shí)，周時(shí)，ETV組組HBV DNA降

8、幅顯著優(yōu)于降幅顯著優(yōu)于ADV組（治療差異：組（治療差異：1.74 log10拷貝拷貝/mL，P 0.0001）n在治療在治療48周內(nèi)的各時(shí)間點(diǎn)，周內(nèi)的各時(shí)間點(diǎn)，ETV組組HBV DNA降低的幅度均優(yōu)于降低的幅度均優(yōu)于ADV組組3.Hepatology. 2011 Jul;54(1):91-100.主要主要(zhyo)結(jié)果結(jié)果1ETV =恩替卡韋；恩替卡韋；ADV =阿德福韋酯阿德福韋酯研研究究1HBV DNA降幅降幅平均平均HBV DNA水平（水平（log10拷貝拷貝/mL）HBV NDA檢出下限：檢出下限：300拷貝拷貝/mL治療時(shí)間（周）治療時(shí)間（周）987654321基線基線481216

9、2024283236404448ETV 1.0 mg（n=100）ADV 10 mg（n=91）p0.0001ADV-3.40ETV-4.48第九頁，共三十七頁。失代償肝硬化僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用3.Hepatology. 2011 Jul;54(1):91-100.主要主要(zhyo)結(jié)果結(jié)果2HBV DNA300拷貝拷貝(kobi)/ml的患者比例的患者比例49%57%16%20%0%10%20%30%40%50%60%24周48周ETV組ADV組(n=100)(n=91)P0.001P0.001n治療治療24周和周和48周時(shí)，周時(shí)，ETV組組HBV DNA 300拷貝拷貝/mL的患者比例明顯高

10、于的患者比例明顯高于ADV組（組（P均均48周周納入納入13項(xiàng)研究進(jìn)行薈萃分析項(xiàng)研究進(jìn)行薈萃分析ETV =恩替卡韋；恩替卡韋；LMV =拉米夫定拉米夫定4. World J Gastroenterol. 2013 Oct 21;19(39):6665-78結(jié)局觀察指標(biāo)：結(jié)局觀察指標(biāo)：HBV DNA檢測(cè)不到檢測(cè)不到(b do)的患者比例、的患者比例、HBV DNA水平水平、HBeAg血清血清學(xué)轉(zhuǎn)化、血生化檢查結(jié)果、學(xué)轉(zhuǎn)化、血生化檢查結(jié)果、CTP評(píng)分、耐藥和不良反應(yīng)評(píng)分、耐藥和不良反應(yīng)第十三頁，共三十七頁。失代償肝硬化僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用主要主要(zhyo)結(jié)果結(jié)果1n在治療在治療12周、周、24周和

11、周和48周時(shí)，周時(shí)，ETV組組HBV DNA降至檢測(cè)不出水平降至檢測(cè)不出水平(shupng)的患者比例高于拉米夫定組。的患者比例高于拉米夫定組。n在治療期間各時(shí)點(diǎn)，在治療期間各時(shí)點(diǎn)，ETV組患者組患者HBV DNA水平均低于水平均低于LMV組（組（P均均0.01）。ETV =恩替卡韋；恩替卡韋；LMV =拉米夫定拉米夫定46.9%76.7%88.2%30.7%59.0%71.0%010203040506070809010012周24周48周恩替卡韋拉米夫定4. World J Gastroenterol. 2013 Oct 21;19(39):6665-78P=0.0004P0.0001P0.

12、0001HBV DNA降至檢測(cè)不出水平的患者比例（降至檢測(cè)不出水平的患者比例（%）治療時(shí)間研研究究2第十四頁，共三十七頁。失代償肝硬化僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用主要主要(zhyo)結(jié)果結(jié)果2n治療治療12周、周、24周和周和48周時(shí)，周時(shí)，ETV組患者組患者(hunzh)的總膽紅素和的總膽紅素和CTP水平低于拉水平低于拉米夫定組。米夫定組。ETV =恩替卡韋；恩替卡韋；LMV =拉米夫定；拉米夫定；CTP評(píng)分評(píng)分= Child-Turcotte-Pugh評(píng)分評(píng)分42.237.730.247.143.5422025303540455012周24周48周恩替卡韋拉米夫定治療期間總膽紅素水平（mol/L）P0

13、.0001P0.0001P0.00017.746.886.008.097.356.785678912周24周48周恩替卡韋拉米夫定治療期間CTP水平P=0.009P=0.0008P=0.024. World J Gastroenterol. 2013 Oct 21;19(39):6665-78研研究究2第十五頁，共三十七頁。失代償肝硬化僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用研究研究(ynji)結(jié)論結(jié)論4. World J Gastroenterol. 2013 Oct 21;19(39):6665-78研研究究2在在HBV相關(guān)相關(guān)(xinggun)肝硬化失代償患者中肝硬化失代償患者中，恩替卡韋恩替卡韋的的抗病毒作用

14、強(qiáng)于拉米夫定抗病毒作用強(qiáng)于拉米夫定恩替卡韋恩替卡韋有效有效改善改善HBV相關(guān)肝硬化失代償患者的相關(guān)肝硬化失代償患者的總膽紅總膽紅素水平和素水平和CTP評(píng)分評(píng)分第十六頁，共三十七頁。失代償肝硬化僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用基于兩個(gè)患者基于兩個(gè)患者(hunzh)隊(duì)列的回顧性隊(duì)列的回顧性-前瞻性隊(duì)列研究前瞻性隊(duì)列研究5.Hepatology. 2013 Feb 6. doi: 10.1002/hep.26301.研研究究3研究研究(ynji)設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)恩替卡韋隊(duì)列（恩替卡韋隊(duì)列（n=1446)慢性乙型肝炎患者慢性乙型肝炎患者恩替卡韋治療恩替卡韋治療12個(gè)月個(gè)月歷史對(duì)照隊(duì)列歷史對(duì)照隊(duì)列(n=424）未接受抗病毒治療

15、的未接受抗病毒治療的慢性乙型肝炎患者慢性乙型肝炎患者主要終點(diǎn)：累積肝臟事件發(fā)生率主要終點(diǎn)：累積肝臟事件發(fā)生率*次要終點(diǎn)：肝細(xì)胞癌、肝臟相關(guān)死亡和全因死亡次要終點(diǎn)：肝細(xì)胞癌、肝臟相關(guān)死亡和全因死亡平均年齡平均年齡5112歲歲隨訪隨訪3613個(gè)月個(gè)月平均年齡平均年齡4113歲歲隨訪隨訪11431個(gè)月個(gè)月*肝臟事件定義肝臟事件定義為任何肝硬化并發(fā)癥、肝細(xì)胞癌和為任何肝硬化并發(fā)癥、肝細(xì)胞癌和/或肝臟相關(guān)或肝臟相關(guān)死亡死亡第十七頁，共三十七頁。失代償肝硬化僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用n 在肝硬化患者中，與未治療的歷史對(duì)照隊(duì)列相比（在肝硬化患者中，與未治療的歷史對(duì)照隊(duì)列相比（n=69），恩替卡韋治療隊(duì)列（），恩替卡韋

16、治療隊(duì)列（n=482）的）的各項(xiàng)臨床終點(diǎn)各項(xiàng)臨床終點(diǎn)(zhngdin)風(fēng)險(xiǎn)均降低。風(fēng)險(xiǎn)均降低。主要結(jié)果（主要結(jié)果（恩替卡韋恩替卡韋隊(duì)列隊(duì)列vs歷史歷史(lsh)對(duì)照隊(duì)列）對(duì)照隊(duì)列）5.Hepatology. 2013 Feb 6. doi: 10.1002/hep.26301.肝硬化患者發(fā)生肝臟事件（肝硬化患者發(fā)生肝臟事件（A）、）、肝細(xì)胞肝細(xì)胞癌（癌（B）、肝臟相關(guān)死亡）、肝臟相關(guān)死亡（C）、全因死亡概率的）、全因死亡概率的Kaplan-Meier曲線（歷史對(duì)照隊(duì)列曲線（歷史對(duì)照隊(duì)列vs恩替恩替卡韋隊(duì)列）卡韋隊(duì)列）恩替卡韋隊(duì)列恩替卡韋隊(duì)列肝臟事件概率肝臟事件概率肝細(xì)胞癌概率肝細(xì)胞癌概率肝臟相

17、關(guān)死亡概率肝臟相關(guān)死亡概率全因死亡概率全因死亡概率歷史對(duì)照隊(duì)列歷史對(duì)照隊(duì)列恩替卡韋隊(duì)列恩替卡韋隊(duì)列歷史對(duì)照隊(duì)列歷史對(duì)照隊(duì)列恩替卡韋隊(duì)列恩替卡韋隊(duì)列歷史對(duì)照隊(duì)列歷史對(duì)照隊(duì)列恩替卡韋隊(duì)列恩替卡韋隊(duì)列歷史對(duì)照隊(duì)列歷史對(duì)照隊(duì)列P=0.001P=0.036P0.001P0.001研研究究3第十八頁，共三十七頁。失代償肝硬化僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用主要結(jié)果（恩替卡韋組病毒持續(xù)抑制患者主要結(jié)果（恩替卡韋組病毒持續(xù)抑制患者(hunzh)vs歷史對(duì)照）歷史對(duì)照）病毒持續(xù)抑制病毒持續(xù)抑制(yzh)的的肝硬化肝硬化患者累積肝臟事件發(fā)生率（患者累積肝臟事件發(fā)生率（P=0.001）、肝細(xì)胞癌（）、肝細(xì)胞癌（P=0.02）、肝臟

18、相）、肝臟相關(guān)死亡（關(guān)死亡（P0.001）和全因死亡（）和全因死亡（P0.001）發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組。）發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組。n 恩替卡韋組病毒持續(xù)抑制的肝硬化患者預(yù)后進(jìn)一步改善恩替卡韋組病毒持續(xù)抑制的肝硬化患者預(yù)后進(jìn)一步改善肝硬化患者發(fā)生肝臟事件（肝硬化患者發(fā)生肝臟事件（A）、）、肝細(xì)胞肝細(xì)胞癌（癌（B）、肝臟相關(guān)死亡（）、肝臟相關(guān)死亡（C）、）、全因死亡概率的全因死亡概率的Kaplan-Meier曲線曲線（歷史對(duì)照（歷史對(duì)照vs病毒未持續(xù)抑制的患病毒未持續(xù)抑制的患者者vs病毒持續(xù)抑制的患者）病毒持續(xù)抑制的患者）病毒未持續(xù)抑制病毒未持續(xù)抑制肝臟事件概率肝臟事件概率肝細(xì)胞癌概率肝細(xì)胞癌概

19、率肝臟相關(guān)死亡概率肝臟相關(guān)死亡概率全因死亡概率全因死亡概率歷史對(duì)照歷史對(duì)照病毒未持續(xù)抑制病毒未持續(xù)抑制歷史對(duì)照歷史對(duì)照P=0.001*P=0.02*P0.001*P500核苷（酸）類似物初治患者病例來自2個(gè)中心，共117例每每3個(gè)月隨訪一個(gè)月隨訪一次次共共隨訪隨訪5年年有出血史者內(nèi)鏡治有出血史者內(nèi)鏡治療根除靜脈，無出療根除靜脈，無出血史內(nèi)鏡隨訪血史內(nèi)鏡隨訪除非不能除非不能耐受，均耐受，均服用心得安服用心得安病毒學(xué)病毒學(xué)指標(biāo)指標(biāo)出血率出血率無出血無出血間期間期:從從入組到出血的時(shí)間間隔（未出血者為入組到隨訪結(jié)束）入組到出血的時(shí)間間隔（未出血者為入組到隨訪結(jié)束）內(nèi)鏡下積分內(nèi)鏡下積分門靜脈直徑、脾面

20、積門靜脈直徑、脾面積 轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、白蛋白、血小板轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、白蛋白、血小板 恩替卡韋恩替卡韋0.5 mg/d，n=29 阿德福韋阿德福韋10 mg/d，n=28 拉米夫定拉米夫定100 mg/d，n=15 替比夫定替比夫定600 mg/d，n=4 拉米夫定和阿德福韋酯聯(lián)合治療拉米夫定和阿德福韋酯聯(lián)合治療n=3 未接受抗病毒治療未接受抗病毒治療觀察觀察(gunch)指標(biāo)指標(biāo)第二十一頁，共三十七頁。失代償肝硬化僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用6. World J Gastroenterol. 2013 Oct 28;19(40):6849-56.主要主要結(jié)果結(jié)果(ji gu)（抗病毒治療（抗病毒治療組組v

21、s對(duì)照組）對(duì)照組）n研究結(jié)束時(shí)，與對(duì)照組相比，抗病毒治療組出血率明顯降低（研究結(jié)束時(shí)，與對(duì)照組相比，抗病毒治療組出血率明顯降低（29.1% vs 65.8%，P0.001）nKaplan-Meier分析顯示分析顯示，接受抗，接受抗病毒病毒治療的患者無治療的患者無出血出血時(shí)間延長。時(shí)間延長。n多變量分析顯示，抗病毒治療是減少靜脈曲張破裂出血的獨(dú)立預(yù)測(cè)多變量分析顯示，抗病毒治療是減少靜脈曲張破裂出血的獨(dú)立預(yù)測(cè)(yc)因素（因素（HR，11.3；P0.001）。）?？箍共《局委熃M和對(duì)照組出血率（病毒治療組和對(duì)照組出血率（%）無出血時(shí)間的無出血時(shí)間的Kaplan-Meier分析分析抗病毒治療抗病毒治療

22、病毒學(xué)突破病毒學(xué)突破未抗病毒治療未抗病毒治療隨訪時(shí)間（月）隨訪時(shí)間（月）研研究究465.8%47.6%88.2%29.1%14.3%45.9%0102030405060708090100所有病例內(nèi)鏡干預(yù)非內(nèi)鏡干預(yù)對(duì)照組抗病毒治療組第二十二頁，共三十七頁。失代償肝硬化僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用6. World J Gastroenterol. 2013 Oct 28;19(40):6849-56.主要結(jié)果（不同抗病毒藥物主要結(jié)果（不同抗病毒藥物(yow)之間的比較）之間的比較） 不同抗病毒治療藥物之間的不同抗病毒治療藥物之間的比較顯示，比較顯示，ETV組和組和ADV組出血率顯著低于對(duì)照組（組出血率顯著低于

23、對(duì)照組（P 0.001，P = 0.006），而），而LMV組組出血率與對(duì)照組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（出血率與對(duì)照組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P = 0.531） 4例患者出現(xiàn)例患者出現(xiàn)(chxin)病毒學(xué)突破（病毒學(xué)突破（LMV組組3例，例，ADV組組1例），出現(xiàn)病毒學(xué)突破的患者預(yù)后較例），出現(xiàn)病毒學(xué)突破的患者預(yù)后較差（肝功能惡化、出血、死亡）差（肝功能惡化、出血、死亡）17.20%28.60%53.30%25.00%33.30%65.80%0.00%10.00%20.00%30.00%40.00%50.00%60.00%70.00%ETV(n=29)ADV(n=28)LMV(n=15)LdT(n=4)LMV+A

24、DV(n=3)對(duì)照組(n=38)接受不同抗病毒藥物治療患者的出血率接受不同抗病毒藥物治療患者的出血率* * 與對(duì)照組相比與對(duì)照組相比*P0.001*P0.006*P=0.531ETV =恩替卡韋；恩替卡韋；LMV =拉米夫定；拉米夫定；ADV =阿德福韋酯；阿德福韋酯；LdT =替比夫定替比夫定研研究究4第二十三頁，共三十七頁。失代償肝硬化僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用6. World J Gastroenterol. 2013 Oct 28;19(40):6849-56.主要主要(zhyo)結(jié)果（不同抗病毒藥物之間的比較）結(jié)果（不同抗病毒藥物之間的比較） 不同抗病毒治療藥物之間的不同抗病毒治療藥物之間的K

25、aplan Meier分析分析顯示顯示(xinsh)，在治療的最，在治療的最初初2年，各抗病毒藥物間無出血概率相近，年，各抗病毒藥物間無出血概率相近，隨時(shí)間延長隨時(shí)間延長ETV組略組略顯顯優(yōu)勢(shì)。優(yōu)勢(shì)。ETV =恩替卡韋；恩替卡韋；LMV =拉米夫定；拉米夫定；ADV =阿德福韋酯阿德福韋酯無出血時(shí)間無出血時(shí)間Kaplan-Meier分析分析無出血概率無出血概率隨訪時(shí)間（月）隨訪時(shí)間（月）研研究究4第二十四頁，共三十七頁。失代償肝硬化僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用6. World J Gastroenterol. 2013 Oct 28;19(40):6849-56.研究研究(ynji)結(jié)論結(jié)論研研究究4抗病

26、毒治療能有效減少和延緩HBV相關(guān)肝硬化患者(hunzh)的靜脈曲張破裂出血。恩替卡韋等耐藥率較低的藥物長期治療效果更好。第二十五頁，共三十七頁。失代償肝硬化僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用恩替卡韋用于慢性乙肝失代償患者不僅可以強(qiáng)效抗病毒，患者的生化學(xué)指標(biāo)和嚴(yán)重程度也有所改善。（Hepatology. 2011 Jul;54(1):91-100）在HBV相關(guān)肝硬化失代償患者中，恩替卡韋在改善生化學(xué)指標(biāo)、病毒學(xué)指標(biāo)和嚴(yán)重程度評(píng)分等方面優(yōu)于拉米夫定（World J Gastroenterol. 2013 Oct 21;19(39):6665-78）恩替卡韋可有效降低慢性乙型肝炎肝硬化患者的肝臟事件、肝細(xì)胞癌、肝臟相

27、關(guān)死亡和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)。（Hepatology. 2013 Feb 6. doi: 10.1002/hep.26301.）抗病毒治療能有效減少和延緩HBV相關(guān)肝硬化患者的靜脈曲張破裂出血，恩替卡韋等耐藥率較低的藥物長期治療效果更好。（World J Gastroenterol. 2013 Oct 28;19(40):6849-56.）第二十六頁，共三十七頁。失代償肝硬化僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用HBV相關(guān)相關(guān)(xinggun)肝硬化失代償?shù)淖匀皇泛椭委熢瓌t肝硬化失代償?shù)淖匀皇泛椭委熢瓌t恩替卡韋在慢性乙肝失代償患者中的療效恩替卡韋在慢性乙肝失代償患者中的療效恩替卡韋在乙肝失代償患者中的安全性和耐藥風(fēng)險(xiǎn)恩替卡

28、韋在乙肝失代償患者中的安全性和耐藥風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)總結(jié)第二十七頁，共三十七頁。失代償肝硬化僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用7.Hepatology. 2011 Jan;53(1):62-72.研究研究(ynji)設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)納入納入112例例HBV相關(guān)相關(guān)肝功能失肝功能失代償患者代償患者TDF 300 mg（ n=45）FTC 200 mg/TDF 300 mg （ n=45）隨機(jī)分組（隨機(jī)分組（2:2:1） 18 69歲歲 HBV DNA 103拷貝拷貝/mL CTP評(píng)分評(píng)分 7 12分分 既往無既往無ETV或或TDF暴露史，暴露史，ADV暴露暴露 24個(gè)月個(gè)月治療治療1年年主要終點(diǎn)主要終點(diǎn)：安全性：安全性耐受失敗（因

29、不良反應(yīng)永久停藥）耐受失敗（因不良反應(yīng)永久停藥）血肌酐較基線時(shí)升高血肌酐較基線時(shí)升高 0.5 mg/dL或血磷或血磷 2 mg/dL多中心、雙盲、隨機(jī)、多中心、雙盲、隨機(jī)、II期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn)ETV 0.5 mg或或1 mg（ n=22 ）ETV =恩替卡韋；恩替卡韋；TDF =替諾福韋酯；替諾福韋酯；FTC =恩曲他濱恩曲他濱研研究究5第二十八頁，共三十七頁。失代償肝硬化僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用5.6%（5/90）5.6%（5/90）3.3%（3/90）1.1%（1/90）9.1%（2/22）4.5%（1/22）00051015202530任何不良事件研究藥物相關(guān)不良事件3 4級(jí)不良事件TDFF

30、TC/TDF7.Hepatology. 2011 Jan;53(1):62-72.主要主要(zhyo)結(jié)果結(jié)果1ETV =恩替卡韋；恩替卡韋；TDF =替諾福韋酯；替諾福韋酯；FTC =恩曲他濱恩曲他濱治療治療48周時(shí)達(dá)到主要安全性終點(diǎn)周時(shí)達(dá)到主要安全性終點(diǎn)(zhngdin)的患者比例（的患者比例（%）耐受失敗定義為因耐受失敗定義為因不良反應(yīng)永久停不良反應(yīng)永久停藥；血肌酐升高藥；血肌酐升高定義定義為較為較基線時(shí)升高基線時(shí)升高 0.5 mg/dL；血磷降低定義為；血磷降低定義為0.05）。）。nTDF或或FTC/TDF組（組（n=90）患者中有）患者中有7例出現(xiàn)血肌酐升高或血磷降低，其中例出現(xiàn)血

31、肌酐升高或血磷降低，其中1例同例同時(shí)發(fā)生血肌酐升高和血磷降低；時(shí)發(fā)生血肌酐升高和血磷降低；ETV組（組（n=22）中僅有）中僅有1例患者發(fā)生血肌酐升例患者發(fā)生血肌酐升高。高。第二十九頁，共三十七頁。失代償肝硬化僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用82.217.831.12.224.42.24.493.315.620042.22.24.477.39.122.7022.709.10102030405060708090100任何AE研究藥物相關(guān)AE34級(jí)AE研究藥物相關(guān)34級(jí)AE任何嚴(yán)重AE研究藥物相關(guān)嚴(yán)重AE死亡TDF（n=45）FTC/TDF（n=45）ETV（n=22）7.Hepatology. 2011 Jan

32、;53(1):62-72.主要主要(zhyo)結(jié)果結(jié)果2ETV =恩替卡韋；恩替卡韋；TDF =替諾福韋酯；替諾福韋酯；FTC =恩曲他濱恩曲他濱治療治療(zhlio)期間的不良事件（期間的不良事件（AE）發(fā)生率（）發(fā)生率（%）研研究究5第三十頁，共三十七頁。失代償肝硬化僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用7.Hepatology. 2011 Jan;53(1):62-72.研究研究(ynji)結(jié)論結(jié)論恩替卡韋在慢性乙肝失代償患者恩替卡韋在慢性乙肝失代償患者(hunzh)中中普遍耐受普遍耐受，不良事件和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果與患者的基礎(chǔ)疾病一致，未不良事件和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果與患者的基礎(chǔ)疾病一致，未出現(xiàn)新的安全性事件。出現(xiàn)新的安全性

33、事件。研研究究5第三十一頁，共三十七頁。失代償肝硬化僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用隨機(jī)對(duì)照研究(ynji)Jia2012Li2010Li2012Lin2011Ma2010Qiu2011Yang201240100504531262122303010000003038282920313055.2%22.2%22.6%2.670.31,22.71無法(wf)評(píng)估3.220.14,75.75無法評(píng)估無法評(píng)估11.350.66,196.81無法評(píng)估拉米夫定拉米夫定+阿德福韋阿德福韋事件 事件總數(shù)恩替卡韋恩替卡韋事件 事件總數(shù) 權(quán)重危險(xiǎn)比（RR）M-H固定效應(yīng)模型，95% CI總計(jì)（總計(jì)（95% CI）205206 1

34、00.0%4.761.11,20.33總事件數(shù)總事件數(shù)101異質(zhì)性：卡方值異質(zhì)性：卡方值=0.70，自由度，自由度=2（P=0.71）；）；I2=0%總體效應(yīng)檢驗(yàn)：總體效應(yīng)檢驗(yàn)：Z=2.10（P=0.04）RRM-H固定效應(yīng)模型，95% CI0.0020.1110500拉米夫定+阿德福韋更優(yōu)恩替卡韋更優(yōu)恩替卡韋更優(yōu)8.J Clin Pharmacol. 2013 Sep 16. doi: 10.1002/jcph.181.腎功能不全的比較腎功能不全的比較血清肌酐升高的發(fā)生率血清肌酐升高的發(fā)生率 對(duì)對(duì)7項(xiàng)在中國開展的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（項(xiàng)在中國開展的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（n=411）進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，

35、與）進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與拉米夫定拉米夫定/阿德福韋聯(lián)合阿德福韋聯(lián)合治療治療相比，相比，恩恩替卡替卡韋單藥治療顯著改善韋單藥治療顯著改善HBV相關(guān)相關(guān)失代償肝硬化患者的失代償肝硬化患者的CTP評(píng)分（評(píng)分（P 0.00001），血清肌酐升高的發(fā)生率），血清肌酐升高的發(fā)生率明顯降低（明顯降低（P = 0.04）。）。研研究究6第三十二頁，共三十七頁。失代償肝硬化僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用HBV相關(guān)失代償相關(guān)失代償(di chn)肝硬化患者肝硬化患者中的耐藥風(fēng)險(xiǎn)中的耐藥風(fēng)險(xiǎn) 一項(xiàng)納入了一項(xiàng)納入了22項(xiàng)研究的薈萃分析顯示：項(xiàng)研究的薈萃分析顯示：在在HBV相關(guān)失代償相關(guān)失代償(di chn)肝肝硬化患者硬化患者中，恩替卡韋、阿德福韋和替諾