繼發(fā)性甲旁亢治療的思考--溉純和勝普樂的臨床有效性2015-簡(jiǎn)約版

1、SHPT治療的思考-溉純及勝普樂的臨床有效性內(nèi)容l國(guó)內(nèi)SHPT治療挑戰(zhàn)及目標(biāo)lPTH藥物治療的選擇-溉純 vs口服骨化三醇-勝普樂l總結(jié)2022-3-263繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（SHPT）的危害）的危害達(dá)標(biāo)患者%27%51%44%62%8%26.6%39.6%38.5%0%0%0102030405060708090100PTHCaPCa x P所有4DOPPS, N=3450例患者中國(guó)人群中國(guó)ESRD患者SHPT治療達(dá)標(biāo)率低1. Kim J, et al. JASN. 2003;14:269A.2. Kong X, et al. BMC Nephrol. 2012 S

2、ep 21;13:116.孤立的單個(gè)指標(biāo)并不能反映全部情況 (EVOLVE)Kalantar-Zadeh K, et al. Kidney Int Suppl 2010;117:S1021 需要綜合評(píng)估為取得最佳效果，我們應(yīng)該專注哪些指標(biāo)？SHPT治療目標(biāo)：PTH、Ca、P階段CKD 5D期PTHKDIGO：維持在正常值上限2 9倍范圍KDOQI：150-300 pg/ml中國(guó)指南：維持在正常值上限2 9倍CaKDIGO：維持正常范圍KDOQI：8.4-9.5 mg/dL (2.10-2.37mmol/L)中國(guó)指南：2.1-2.5 mmol/LPKDIGO：盡量接近正常范圍KDOQI：3.5-

3、5.5 mg/dL (1.13- 1.78 mmol/L)中國(guó)指南：1.13-1.78mmol/LKDIGO.Kid Int.2009; 76 (Suppl 113):S1-S130 ；K/DOQI.Am J Kidney Dis. 2003(suppl 3):S1-S170慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨異常診治指導(dǎo).中華腎臟病雜志.2014(Z1):1-697Regidor DL, et al. J Am Soc Nephrol. 2008 Nov;19(11):2193-203. 1.510.90.81st 2nd 3rd 4th 5th 6th 7th 8th 9th 10thPTH和堿性磷酸酶

4、的十分位數(shù)全因死亡全因死亡相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)堿性磷酸酶全段PTHAP正常范圍正常范圍40-120 IU/L目標(biāo)骨轉(zhuǎn)化率目標(biāo)骨轉(zhuǎn)化率較低較低的骨轉(zhuǎn)化率的骨轉(zhuǎn)化率SHPT治療目標(biāo)：堿性磷酸酶為取得最佳效果，我們應(yīng)該綜合評(píng)估，兼顧治療l甲狀旁腺激素l磷l鈣l堿性磷酸酶/骨堿性磷酸酶l骨組織形態(tài)學(xué)l維生素D內(nèi)容l國(guó)內(nèi)SHPT治療挑戰(zhàn)及目標(biāo)lPTH藥物治療的選擇-溉純 vs口服骨化三醇-勝普樂l總結(jié)如何綜合評(píng)估國(guó)內(nèi)PTH治療藥物？1.口服骨化三醇2.溉純（靜脈骨化三醇）3.選擇性維生素D受體激動(dòng)劑（勝普樂）/ 即將上市擬鈣劑口服骨化三醇溉純勝普樂控制不佳控制不佳控制不佳PTH 300 or 600 pg/

5、dL甲旁切除術(shù)擬鈣劑與口服制劑比較，溉純藥代動(dòng)力學(xué)更具優(yōu)勢(shì) 與口服制劑比較,溉純血藥濃度達(dá)峰時(shí)間早，峰值濃度提高達(dá)四倍以上，更有效作用于維生素D受體，抑制PTH分泌透析治療的低血鈣患者接受2g溉純或等量1,25-(OH)2D3口服制劑后血清1,25-(OH)2D3水平Slatopolsky E, et al. J Clin Invest. 1984;74(6):2136-43; Andress DL, Am J kidney Dis.2001;38(suppl 5)S41-44尿毒癥患者尿毒癥患者口服骨化三醇靜脈骨化三醇Cmax(2g,pg/mL)90180-700tmax（小時(shí)）2-80.0

6、8半衰期（小時(shí)）13-3816-26溉純溉純的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)5004003002001000153045602 4 6 8241,25-(OH)2D3, pg/mL分鐘分鐘小時(shí)小時(shí)靜脈骨化三靜脈骨化三醇醇口服骨化三口服骨化三醇醇1,25-(OH)2D32gNational Kidney Foundation. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Bone Metabolism andDisease in Chronic Kidney Disease.Am J Kidney Dis 42:S1-S202, 2003 (suppl 3)靜

7、脈間斷給予骨化三醇比每日靜脈間斷給予骨化三醇比每日口服能夠更加有效地降低血清口服能夠更加有效地降低血清PTH 的水平。的水平。(證據(jù)證據(jù))指南推薦：骨化三醇注射液療效優(yōu)于口服制劑薈萃分析對(duì)比了靜脈與口服骨化三醇治療對(duì)降低iPTH的療效，結(jié)果顯示，靜脈骨化三醇比口服制劑更能有效降低iPTH水平 -20口服口服靜脈靜脈Indridason et al.Caravaca et al.Liou et al.Fisher and Harris匯總效應(yīng)規(guī)模匯總效應(yīng)規(guī)模Page S96與口服制劑相比，溉純有效抑制甲狀旁腺增生Taniguchi M, et al. Nephrol Dial Transplan

8、t. 2008;23(11)3662-9.SHPT早期階段，長(zhǎng)期口服骨化三醇治療患者甲狀旁腺總體積顯著增大，早期階段，長(zhǎng)期口服骨化三醇治療患者甲狀旁腺總體積顯著增大，而靜脈骨化三醇治療患者則無顯著變化而靜脈骨化三醇治療患者則無顯著變化口服靜脈靜脈5000-500甲狀旁腺總體積改變值 (mm3)P = 0.015一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)研究，60例伴iPTH水平在100300pg/mL每周三次接受血透治療至少6個(gè)月患者隨機(jī)接受骨化三醇口服或靜脈治療，初始給藥方案分別為：口服組0.25g，1次/天；靜脈組0.5g，3次/周于血透結(jié)束時(shí)靜脈給予，療程12個(gè)月。口服靜脈靜脈1000500-0甲狀旁腺總體積 (m

9、m3)P = 0.006治療前治療后治療前治療后個(gè)體數(shù)據(jù)個(gè)體數(shù)據(jù)口服骨化三醇口服骨化三醇靜脈骨化三醇靜脈骨化三醇溉純對(duì)于腎性骨病的作用長(zhǎng)期靜脈注射骨化三醇治療長(zhǎng)期靜脈注射骨化三醇治療(每周三次每周三次)可降低骨形成率、成骨細(xì)胞的類骨質(zhì)比例以及纖維化程度可降低骨形成率、成骨細(xì)胞的類骨質(zhì)比例以及纖維化程度Andress DL, et al. NEJM, 1989. 321:274-9骨形成率(m2/mm2/天)成骨細(xì)胞性類骨質(zhì)表面積百分比(占總表面積的比例%)纖維化程度(占組織面積的比例%)*“對(duì)于口服骨化三醇難以見效的纖維性骨炎患者或有甲狀旁腺切除指征的患者應(yīng)該對(duì)于口服骨化三醇難以見效的纖維性骨

10、炎患者或有甲狀旁腺切除指征的患者應(yīng)該首選考慮骨化三醇靜脈治療。首選考慮骨化三醇靜脈治療。”成骨細(xì)胞類骨質(zhì)表面積：立方形的成骨細(xì)胞占總表面積的百分比骨內(nèi)膜纖維化程度：纖維化組織面積占組織面積的百分比骨礦化沉積率：2次四環(huán)素標(biāo)記間的距離與2次四環(huán)素服藥間隔時(shí)間之比骨形成率：骨礦化沉積率與四環(huán)素標(biāo)記的骨表面積的乘積* 治療前后數(shù)值差異p800 pg/mL帕立骨化醇可有效降低骨化三醇難治患者的PTH水平前瞻性開放標(biāo)簽研究，入組血透患者經(jīng)6個(gè)月骨化三醇治療仍為中重度SHPT。患者從骨化三醇轉(zhuǎn)換為帕立骨化醇治療 (按1:3或1:4劑量比例轉(zhuǎn)換) 并隨訪16個(gè)月帕立骨化醇在降低PTH方面具有明確療效，經(jīng)16

11、個(gè)月治療后鈣磷水平未顯著改變?cè)趇PTH 800 or 介于 600 800 pg/mL之間的患者中，每次透析時(shí)的平均劑量呈逐漸降低趨勢(shì)在兩個(gè)iPTH水平組中，第16個(gè)月時(shí)的帕立骨化醇單次透析劑量?jī)H為基線開始時(shí)的20%基線iPTH水平600 800 pg/mL12,Llach F, et al. Am J Kidney Dis. 2001;38(5 Suppl 5):S45-50-14%P = 0.02213,Lund RJ, et al. Am J Nephrol. 2010;31(2):165-70腸道鈣吸收百分比 %本研究為一項(xiàng)單中心、雙盲、雙模擬、隨機(jī)化、陽(yáng)性對(duì)照、交叉研究，旨在評(píng)估按1

12、:3劑量比例將骨化三醇轉(zhuǎn)換為帕立骨化醇后對(duì)患者腸道鈣吸收的影響。研究共入組的22例維持性血液透析患者，隨機(jī)分入AB序貫組（第1階段6g帕立骨化醇+安慰劑，第2階段2g骨化三醇+安慰劑，每階段為期14天，期間間以8天洗脫期）或BA序貫組（第1階段2g骨化三醇+安慰劑，第2階段6g帕立骨化醇+安慰劑）接受治療。在具有等效iPTH抑制作用的劑量下帕立骨化醇治療患者的腸道鈣吸收比骨化三醇治療患者少14%勝普樂對(duì)腸道鈣吸收的影響少于骨化三醇14,Mittman N, et al, Kidney Int. 2010;78(Suppl 117):S33-6骨化三醇帕立骨化醇勝普樂比骨化三醇引起的不良事件更少

13、本研究為一項(xiàng)單中心交叉研究，先接受骨化三醇治療至少一年，然后轉(zhuǎn)入帕立骨化醇治療（共2年），劑量按照1:3，進(jìn)行療效和安全性比較。鈣磷乘積 70鈣磷乘積 55高磷血癥(磷濃度 5.5 mg/mL)總事件數(shù)高鈣血癥(鈣濃度 10.5 mg/mL)050100150200250553921116422518611169P=0.046P=0.002P=0.03P=0.0005N=592461/10939/102帕立骨化醇 西那卡塞+VDRAiPTH均值（pg/mL）600400100周500300200050101520253057.732.7010203040506070類別 1帕立骨化醇西那卡塞+

14、VDRAp=0.016達(dá)到iPTH150-300pg/mL的患者（%）30/5216/49IMPACT研究:勝普樂治療iPTH達(dá)標(biāo)率更高更多帕立骨化醇治療患者達(dá)到KDOQI目標(biāo)范圍，持續(xù)穩(wěn)定控制PTH靜脈亞組靜脈亞組Ketteler M et al. Nephrol Dial Transplant 2012,27(8), 3270-3278IMPACT研究:勝普樂有效劑量逐漸降低帕立骨化醇中位劑量帕立骨化醇中位劑量(g):6.4 7.34.1西那卡塞中位劑量西那卡塞中位劑量(mg):38.8 51.555.7時(shí)間 (周)0102030405060iPTH達(dá)到KDOQI 范圍患者(%)平均劑量(

15、g or mg)081628隨著治療進(jìn)行：帕立骨化醇平均劑量逐漸降低而西那卡塞的平均劑量逐漸增加靜脈亞組帕立骨化醇:KDOQI 范圍(%)中位劑量(g)西那卡塞+ VDRA:KDOQI范圍 (%)中位劑量(mg)Ketteler M et al. Nephrol Dial Transplant 2012,27(8), 3270-3278Cozzolino M et al. Nephrol Dial Transplant 2014,29(4), 899-905 IMPACT研究:勝普樂有效降低骨轉(zhuǎn)運(yùn)生化指標(biāo)AP: 堿性磷酸酶BSAP:骨特異堿性磷酸酶* p0.05靜脈亞組n=5319.16.6*

16、-20-100102030n=51n=50n=50n=5030.56.59.33.6*21.23.6APBSAPAP和BSAP自基線至末次檢測(cè)值變化(均值IU SD)帕立骨化醇帕立骨化醇西那卡塞西那卡塞+ VDRAKetteler M et al. Nephrol Dial Transplant 2012,27(8), 3270-3278 Cozzolino M et al. Nephrol Dial Transplant 2014,29(4), 899-905 帕立骨化醇組AP和BSAP顯著下降而西那卡塞+VDRA組則升高IMPACT研究:勝普樂對(duì)鈣磷影響更小血Ca均值 10.5 mg/dL

17、（第21-28周）靜脈亞組靜脈亞組Ca或Pi均值 (mg/dl)帕立骨化醇西那卡塞+ VDRA時(shí)間（周）鈣 (Ca)iPTH磷 (Pi)1020304050607000/5223/494/520/49p0.001p=0.11846.9%7.7%患者比例低鈣血癥高鈣血癥帕立骨化醇西那卡塞+ VDRAKetteler M et al. Nephrol Dial Transplant 2012,27(8), 3270-3278Cozzolino M et al. Nephrol Dial Transplant 29(4), 899-905 (2014)Teng M, et al. N Engl J

18、Med. 2003;349(5):446-56生存率%時(shí)間 (月)勝普樂治療給患者帶來更多生存獲益1008060400510152025303540P0.001骨化三醇骨化三醇(n=38378)Kaplan-Meier生存曲線：在隨訪期內(nèi)維持帕立骨化醇或骨化三醇治療的患者的生存率。本研究為美國(guó)36個(gè)月長(zhǎng)期血液透析患者的回顧性隊(duì)列研究。帕立骨化醇組3年生存優(yōu)勢(shì)比骨化三醇組高16%。生存率優(yōu)勢(shì)在12個(gè)月個(gè)月時(shí)即表現(xiàn)出顯著性差異帕立骨化醇帕立骨化醇(n=29021)生存率差異在12個(gè)月后持續(xù)增加相比骨化三醇骨化三醇治療患者帕立骨化醇帕立骨化醇治療患者的3年生存優(yōu)勢(shì)增加年生存優(yōu)勢(shì)增加16%Schumock GT et al. Nephron Clin Pract ,2011,117(2), c151-9 帕立骨化醇組PTx發(fā)生率相比西那卡塞組降低74% 帕立骨化醇組從開始藥物治療到PTx的時(shí)間數(shù)值上比西那卡塞組更長(zhǎng)(535天 VS 443天, p=0.377) 根據(jù)Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型校正年齡、性別、肥胖、明顯不同的合并癥和血透時(shí)間后，帕立骨化醇組校正后的PTX風(fēng)險(xiǎn)比西那卡塞降低79%帕立骨化醇帕立骨化醇 (n=1,387)西那卡塞西那卡塞(n=1,317