純紅細(xì)胞性再生障礙性貧血

1、 鄭晨鄭晨紅細(xì)胞的生理學(xué)紅細(xì)胞的生理學(xué)純紅細(xì)胞再障（純紅細(xì)胞再障（PRCA）EPO相關(guān)性相關(guān)性PRCAPRCA的病例分享的病例分享紅細(xì)胞的生理學(xué)紅細(xì)胞的生理學(xué)純紅細(xì)胞再障（純紅細(xì)胞再障（PRCA）EPO相關(guān)性相關(guān)性PRCAPRCA的病例分享的病例分享紅細(xì)胞的數(shù)量紅細(xì)胞的數(shù)量男性男性:4.0:4.05.55.510101212/L/L；Hb:120Hb:120160g/L160g/L女性女性:3.5:3.55.05.010101212/L/L；Hb:110Hb:110150g/L150g/L 新生兒新生兒:6.0:6.010101212/L; Hb:5/L; Hb:5天內(nèi)達(dá)天內(nèi)達(dá)200g/L20

2、0g/L 貧血（貧血（anemia）：循環(huán)血液中紅細(xì)胞或血）：循環(huán)血液中紅細(xì)胞或血紅蛋白量低于正常值下限紅蛋白量低于正常值下限。（二）紅細(xì)胞的生成與調(diào)節(jié)（二）紅細(xì)胞的生成與調(diào)節(jié) 1.紅細(xì)胞的生成紅細(xì)胞的生成 生成部位：胚胎早期為卵黃囊，后為肝、脾和骨髓；出生生成部位：胚胎早期為卵黃囊，后為肝、脾和骨髓；出生后主要在骨髓。后主要在骨髓。 蛋白質(zhì)蛋白質(zhì) 基本原料基本原料 造血原料：造血原料： 鐵鐵 葉酸葉酸 成熟因子成熟因子 VitB12紅細(xì)胞生成紅細(xì)胞生成 早期紅系祖細(xì)胞：暴式集落形成單位，依賴于暴式促進(jìn)活性（BPA）的刺激作用形成集落，進(jìn)入DNA合成期 晚期紅系祖細(xì)胞：紅系集落形成單位，主要受

3、促紅細(xì)胞生成素（EPO）的調(diào)節(jié)。紅細(xì)胞生成的調(diào)節(jié)紅細(xì)胞生成的調(diào)節(jié)促紅細(xì)胞生成素促紅細(xì)胞生成素： 腎是產(chǎn)生EPO的主要部位，但腎細(xì)胞內(nèi)沒有EPO儲(chǔ)存。組織缺氧是促進(jìn)EPO分泌的生理性刺激因素。雙腎實(shí)質(zhì)嚴(yán)重破壞的晚期腎臟病患者常因缺乏EPO患腎性貧血。 性激素：性激素： 雄性激素可提高血漿中EPO的濃度，促進(jìn)紅細(xì)胞生成，也可直接刺激脊髓，促進(jìn)紅細(xì)胞生成。雌激素可降低紅系祖細(xì)胞對EPO的反應(yīng)，抑制紅細(xì)胞生成。一些激素，如甲狀腺激素和生長激素，也可促進(jìn)紅細(xì)胞生成。 紅細(xì)胞的生理（四）紅細(xì)胞的破壞（四）紅細(xì)胞的破壞 正常人紅細(xì)胞的平均壽命正常人紅細(xì)胞的平均壽命為為120天，每天有約天，每天有約0.8%的

4、的衰老紅細(xì)胞被破壞。衰老紅細(xì)胞被破壞。血管外破壞（血管外破壞（90%）：衰老紅）：衰老紅細(xì)胞變形能力減退、脆性增高細(xì)胞變形能力減退、脆性增高，難以通過微小的孔隙而易滯，難以通過微小的孔隙而易滯留在脾和骨髓中被巨噬細(xì)胞吞留在脾和骨髓中被巨噬細(xì)胞吞噬。噬。血管內(nèi)破壞（血管內(nèi)破壞（10%）：衰老紅）：衰老紅細(xì)胞在血管中受機(jī)械沖擊而破細(xì)胞在血管中受機(jī)械沖擊而破損。損。紅細(xì)胞的生理學(xué)紅細(xì)胞的生理學(xué)純紅細(xì)胞再障（純紅細(xì)胞再障（PRCA）EPO相關(guān)性相關(guān)性PRCAPRCA的病例分享的病例分享 定義：定義：單純紅細(xì)胞再生障礙性貧血單純紅細(xì)胞再生障礙性貧血 (pure red-cell anemia，PRCA)

5、簡稱簡稱純紅再障純紅再障，是由多種原因引起的以骨髓單純紅系造血，是由多種原因引起的以骨髓單純紅系造血衰竭為特征的一組疾病。衰竭為特征的一組疾病。 分類：分為分類：分為先天性先天性和和獲得性獲得性兩類，兩類， 后者按后者按病因病因可分為可分為原發(fā)性原發(fā)性和和繼發(fā)性繼發(fā)性兩種。兩種。 按病程可分為按病程可分為急性型急性型和和慢性型慢性型。 先天性純紅再障先天性純紅再障：Diamond-Blackfan綜合征綜合征 先天性紅細(xì)胞生成綜合癥（先天性紅細(xì)胞生成綜合癥（CDA）獲得性純紅再障獲得性純紅再障： 急性急性 急性造血功能停滯急性造血功能停滯 慢性慢性 自限性自限性：暫時(shí)性兒童期幼紅細(xì)胞減少（：暫

6、時(shí)性兒童期幼紅細(xì)胞減少（TEC） 溶血病過程中暫時(shí)性再障危象溶血病過程中暫時(shí)性再障危象 B19微小病毒感染微小病毒感染 永久性永久性：腫瘤（胸腺瘤、惡性淋巴瘤、慢淋）：腫瘤（胸腺瘤、惡性淋巴瘤、慢淋） 自身免疫性疾?。ㄗ陨砻庖咝约膊。⊿LE、RA、ITP） 藥物（苯妥英鈉、氯霉素、異煙肼等）藥物（苯妥英鈉、氯霉素、異煙肼等）流行病學(xué)特點(diǎn) 患者年齡多為患者年齡多為2067歲，多見于中年人。歲，多見于中年人。 有的合并胸腺瘤，而胸腺瘤合并純紅再障有的合并胸腺瘤，而胸腺瘤合并純紅再障者約占全部胸腺瘤患者的者約占全部胸腺瘤患者的7%。病 因1.胸腺瘤胸腺瘤 約約50%患者合并胸腺瘤患者合并胸腺瘤,大多

7、為良性。大多為良性。2.感染感染 如傳染性單核細(xì)胞增多癥、腮腺炎、呼吸道感染、如傳染性單核細(xì)胞增多癥、腮腺炎、呼吸道感染、病毒性肝炎、支原體肺炎等。病毒性肝炎、支原體肺炎等。3.自身免疫病自身免疫病 如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等、成如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等、成人人Stii病、甲亢。病、甲亢。4.腫瘤性疾病腫瘤性疾病 如惡性淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病、慢性如惡性淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病、慢性粒細(xì)胞白血病、血管免疫母細(xì)胞淋巴結(jié)病、膽管癌、甲狀粒細(xì)胞白血病、血管免疫母細(xì)胞淋巴結(jié)病、膽管癌、甲狀腺癌、乳腺癌、支氣管肺癌等。腺癌、乳腺癌、支氣管肺癌等。5.藥物因素藥物因素 某些藥物如氯

8、霉素、異煙肼、硫性嘌呤、苯妥某些藥物如氯霉素、異煙肼、硫性嘌呤、苯妥英鈉、對乙酰氨基酚（撲熱息痛）、可誘發(fā)英鈉、對乙酰氨基酚（撲熱息痛）、可誘發(fā)PRCA，多數(shù)，多數(shù)屬于急性過程，停藥大多病例可完全恢復(fù)。屬于急性過程，停藥大多病例可完全恢復(fù)。發(fā)發(fā) 病病 機(jī)機(jī) 制制 免疫介導(dǎo)性免疫介導(dǎo)性PRCA： 體液免疫介導(dǎo)性體液免疫介導(dǎo)性PRCA： 主要為主要為PRCA-IgG組分組分介導(dǎo)介導(dǎo) T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)性淋巴細(xì)胞介導(dǎo)性PRCA：主要為：主要為T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的 BFU-Es、CFU-Es免疫損傷免疫損傷 藥物相關(guān)性藥物相關(guān)性PRCA： 相關(guān)藥物對相關(guān)藥物對BFU-Es、CFU-Es的直接毒性

9、作用，的直接毒性作用，主要藥物為氯霉素、異煙肼、硫唑嘌呤、甲基多巴主要藥物為氯霉素、異煙肼、硫唑嘌呤、甲基多巴等。等。 病毒誘導(dǎo)性病毒誘導(dǎo)性PRCA： B19微小病毒感染微小病毒感染 有有貧血貧血癥狀癥狀 （如蒼白、心悸、氣短等）（如蒼白、心悸、氣短等） 無出血無出血、無發(fā)熱無發(fā)熱 無肝脾腫大無肝脾腫大 并發(fā)癥：貧血嚴(yán)重時(shí)可并發(fā)貧血性心臟病。 血象血象 骨髓象骨髓象 實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查 免疫學(xué)檢查免疫學(xué)檢查 骨髓祖細(xì)胞培養(yǎng)骨髓祖細(xì)胞培養(yǎng) 呈呈正細(xì)胞性貧血正細(xì)胞性貧血， HCT減少減少，MCV、MCH和和MCHC均正常均正常 網(wǎng)織紅細(xì)胞網(wǎng)織紅細(xì)胞數(shù)量和絕對值均數(shù)量和絕對值均減少減少， 白細(xì)胞和

10、血小板正?；蜉p度減少，少數(shù)急白細(xì)胞和血小板正?；蜉p度減少，少數(shù)急性型可降低，性型可降低， 白細(xì)胞分類正常，白細(xì)胞分類正常， 紅細(xì)胞和血小板形態(tài)正常。紅細(xì)胞和血小板形態(tài)正常。 紅系紅系各階段各階段比例均比例均降低降低， 幼紅細(xì)胞幼紅細(xì)胞 3%5%。 粒細(xì)胞系和巨核細(xì)胞系各階段均正常。粒細(xì)胞系和巨核細(xì)胞系各階段均正常。 當(dāng)紅系嚴(yán)重減少時(shí)，則粒系相對增加，但當(dāng)紅系嚴(yán)重減少時(shí)，則粒系相對增加，但原始粒和早幼粒增加不多，有時(shí)晚幼粒細(xì)原始粒和早幼粒增加不多，有時(shí)晚幼粒細(xì)胞稍增加胞稍增加。 個(gè)別患者的巨核細(xì)胞可增多，三系細(xì)胞無個(gè)別患者的巨核細(xì)胞可增多，三系細(xì)胞無病態(tài)造血的形態(tài)異常，病態(tài)造血的形態(tài)異常， 無髓

11、外造血的表現(xiàn)。無髓外造血的表現(xiàn)。 Ham試驗(yàn)試驗(yàn)及及Coombs試驗(yàn)試驗(yàn)陰性陰性， 血清鐵血清鐵、總鐵結(jié)合力總鐵結(jié)合力及及鐵蛋白鐵蛋白可可增加增加。 尿尿Rous試驗(yàn)試驗(yàn)陰性陰性（頻繁輸血者（頻繁輸血者Rous試驗(yàn)可陽性）。試驗(yàn)可陽性）。 檢測血漿游離血紅蛋白、結(jié)合珠蛋白及間檢測血漿游離血紅蛋白、結(jié)合珠蛋白及間接膽紅素，以除接膽紅素，以除外某些溶血表現(xiàn)外某些溶血表現(xiàn)。 抗幼紅細(xì)胞抗體抗幼紅細(xì)胞抗體、抗抗EPO抗體抗體可可陽性陽性。 部分病例（主要是繼發(fā)性慢性型）血清中部分病例（主要是繼發(fā)性慢性型）血清中可出現(xiàn)多種抗體，如可出現(xiàn)多種抗體，如抗核抗體抗核抗體、冷凝集素冷凝集素、抗線粒體抗體抗線粒體

12、抗體、類、類風(fēng)濕因子風(fēng)濕因子和和紅斑狼瘡紅斑狼瘡細(xì)胞因子細(xì)胞因子等。等。 部分病人部分病人BFU-E和和CFU-E減少，減少， 有些患者血清或淋巴細(xì)胞能移植正常人有些患者血清或淋巴細(xì)胞能移植正常人 BFU-E生長，對生長，對CFU-E無影響無影響。 根據(jù)根據(jù)臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)和典型的和典型的骨髓象骨髓象表現(xiàn)，一般表現(xiàn)，一般診斷不難。診斷不難。 骨髓骨髓增生良好增生良好，而，而紅細(xì)胞系顯著減少紅細(xì)胞系顯著減少或或缺缺乏乏為主要診斷依據(jù)。為主要診斷依據(jù)。 （一）若粒細(xì)胞系和巨核細(xì)胞系同時(shí)受累（一）若粒細(xì)胞系和巨核細(xì)胞系同時(shí)受累引起全血細(xì)胞減少，應(yīng)與引起全血細(xì)胞減少，應(yīng)與再生障礙性貧血再生障礙性貧血相

13、鑒別。相鑒別。 （二）有無原發(fā)病或誘因：拍（二）有無原發(fā)病或誘因：拍X線平片或線平片或CT以確定有無胸腺瘤。以確定有無胸腺瘤。 （三）發(fā)病前用藥及毒物接觸史（繼發(fā)性（三）發(fā)病前用藥及毒物接觸史（繼發(fā)性可因用氯霉素或毒物苯等所致）?？梢蛴寐让顾鼗蚨疚锉降人拢?。 （四）有無惡性腫瘤或自身免疫性疾病（四）有無惡性腫瘤或自身免疫性疾?。ㄈ缛鏢LE）或其他血液病（如慢性淋巴細(xì)胞）或其他血液?。ㄈ缏粤馨图?xì)胞性白血病），以確定是否為繼發(fā)性。性白血?。源_定是否為繼發(fā)性。 （五）發(fā)病年齡，有無先天畸形，父母是（五）發(fā)病年齡，有無先天畸形，父母是否為近親結(jié)婚，以除外先天性患者。否為近親結(jié)婚，以除外先天性患

14、者。 （六）除外（六）除外MDS，極個(gè)別，極個(gè)別MDS以幼紅細(xì)以幼紅細(xì)胞再障形式出現(xiàn)。胞再障形式出現(xiàn)。治治 療療 病因治療病因治療 免疫抑制治療（腎上腺皮質(zhì)激素免疫抑制治療（腎上腺皮質(zhì)激素，CsA，CTX等）。等）。 單克隆抗體（利妥昔單抗、達(dá)利單克隆抗體（利妥昔單抗、達(dá)利珠單抗、阿倫珠單抗）。珠單抗、阿倫珠單抗）。 大劑量大劑量IVIG 其他治療（血漿置換、其他治療（血漿置換、HSCT造造血干細(xì)胞移植）血干細(xì)胞移植）紅細(xì)胞的生理學(xué)紅細(xì)胞的生理學(xué)純紅細(xì)胞再障（純紅細(xì)胞再障（PRCA）EPO相關(guān)性相關(guān)性PRCAPRCA的病例分享的病例分享治治 療療 病因治療病因治療 免疫抑制治療（腎上腺皮質(zhì)激素

15、免疫抑制治療（腎上腺皮質(zhì)激素，CsA，CTX等）。等）。 單克隆抗體（利妥昔單抗、達(dá)利單克隆抗體（利妥昔單抗、達(dá)利珠單抗、阿倫珠單抗）。珠單抗、阿倫珠單抗）。 大劑量大劑量IVIG 其他治療（血漿置換、其他治療（血漿置換、HSCT造造血干細(xì)胞移植）血干細(xì)胞移植）第三節(jié) EPO相關(guān)性PRCA 1.概念：長期使用重組人紅細(xì)胞生成素（概念：長期使用重組人紅細(xì)胞生成素（rHuEPO），可導(dǎo)致患者體內(nèi)產(chǎn)生抗），可導(dǎo)致患者體內(nèi)產(chǎn)生抗EPO抗體，導(dǎo)致紅細(xì)胞生成缺陷，成為應(yīng)用抗體，導(dǎo)致紅細(xì)胞生成缺陷，成為應(yīng)用rHuEPO治療的嚴(yán)重不良反應(yīng)。治療的嚴(yán)重不良反應(yīng)。 1998年首次報(bào)道以來，大宗病例研究顯示，rHu

16、EPO相關(guān)的PRCA與多種因素有關(guān)。 EPO相關(guān)性PRCA 臨床上使用的重組人類促紅細(xì)胞生成素有臨床上使用的重組人類促紅細(xì)胞生成素有許多種類，如許多種類，如rhEPO-、rhEPO-等，等，它們不僅與內(nèi)源性它們不僅與內(nèi)源性EPO在糖基側(cè)鏈和涎酸在糖基側(cè)鏈和涎酸側(cè)鏈上不同，之間也存在較大差異。側(cè)鏈上不同，之間也存在較大差異。 目前報(bào)告的抗目前報(bào)告的抗EP0抗體介導(dǎo)的抗體介導(dǎo)的PRCA可見可見于于rhEPO-和和rhEPO-的各種類型，但的各種類型，但主要發(fā)生于主要發(fā)生于rhEPO-(Eprex、Erypo)。臨床上常用的幾種試劑epoetin-有Eprex, Epogen，Procrit，中文名

17、阿法依泊汀，【別名】促血紅細(xì)胞生長素 ,紅細(xì)胞生成素，促紅細(xì)胞生成素，重組人紅細(xì)胞生成素，怡帕津，利血寶，依帕丁，寧紅欣，益比奧EPO相關(guān)性PRCA的臨床表現(xiàn) EPO相關(guān)性PRCA的一般發(fā)生在rHuEPO治療4周以后，平均發(fā)生在711個(gè)月時(shí)，多見于皮下注射。 表現(xiàn)為rHuEPO劑量不變或劑量增加時(shí)，血紅蛋白出現(xiàn)突然、快速下降510g/（L W），或每周需要輸入12單位的紅細(xì)胞才能維持血紅蛋白水平，網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)10 x109L，而白細(xì)胞及血小板計(jì)數(shù)在正常范圍。EPO相關(guān)性PRCA的原因1.穩(wěn)定劑成分：不同的生產(chǎn)廠商使用了不同的聚山梨醇酯，如Eprex 使用聚山梨醇酯80(polysorbate

18、 80)，而羅可曼使用的是聚山梨醇酯20(polysorbate 20)。在rHuEPO的藥物成分中，聚山梨酯80使rHuEPO的微粒結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，并與預(yù)裝注射器的無涂層橡皮塞浸出的有機(jī)化合物發(fā)生相互作用，從而增加了rHuEPO的免疫原性，通過抗體介導(dǎo)而發(fā)生PRCA。2.藥品包裝：rhEPO相關(guān)的PRCA主要發(fā)生在使用帶有無涂層橡皮塞的 預(yù)充型Eprex，而使用帶有涂層橡皮塞的預(yù)充型Eprex、或安瓿裝Eprex或使用白蛋白做為穩(wěn)定劑時(shí)， PRCA的發(fā)生率大大降低。3.應(yīng)用途徑：rhEPO相關(guān)的PRCA幾乎均發(fā)生于皮下給藥途徑。靜脈注射rHuEPO較皮下注射發(fā)生PRCA的機(jī)率較少見。4.在抗體介導(dǎo)的rHuEPO所致的PRCA患者中，HLA-DRB1*09等位基因的發(fā)生頻率明顯增高，兩者之間具有相關(guān)性。EPO相關(guān)性PRCA的診斷標(biāo)準(zhǔn)1.在rHuEPO治療4周以后，rHuEPO劑量不變或劑量增加時(shí)，血紅蛋白出現(xiàn)突然、快速下降510g/（L W），或每周需要輸入12單位的紅細(xì)胞才能