白細胞分化抗原及

1、Chap.7 白細胞分化抗原和黏附分子【內(nèi)容提要】免疫細胞表面功能膜分子1、白細胞分化抗原2、細胞粘附分子概念、種類和功能3、CD、CAM及其單克隆抗體的應(yīng)用（了解） 免疫細胞間相互識別的物質(zhì)基礎(chǔ)免疫細胞間相互識別的物質(zhì)基礎(chǔ)細細胞膜表面的蛋白分子胞膜表面的蛋白分子 可作為細胞表面標志可作為細胞表面標志（surface marker） 包括包括 膜抗原膜抗原( ( MHC、CD ) ) 膜受體膜受體( ( TCR、BCR、 FcR、CR、PPR CKR、絲裂原受體、病毒受體絲裂原受體、病毒受體等等) ) 和其它分子和其它分子( ( AM等等) )。 免疫細胞表面功能分子 概念 血細胞在分化成熟為

2、不同譜系、分化的不同階段及細胞活化過程中，出現(xiàn)或消失的細胞表面標記分子。 分化群（cluster of differentiation, CD） 目前，人CD的序號已從CD1命名至CD350，大致可分為 T細胞、B細胞、髓系細胞、NK細胞、血小板、黏附分子、CKR和非譜系等13組。一、白細胞分化抗原（leukocyte differentiation antigen)（一）、 參與抗原攝取和提呈的CD分子 CD1 （二）、 參與T細胞識別抗原與活化的主要CD分子 參與T細胞識別抗原與活化的主要CD分子 T細胞激活 （需雙識別 雙信號） TCR-CD3 復(fù)合體抗原肽-MHC分子復(fù)合物 CD4 M

3、HC-類分子 第一信號 CD8 MHC-類分子 LFA-2（CD2） LFA3（CD58） CD28 CD80/CD86 第二信號 LFA-1（CD11a/CD18） ICAM-1（CD54） CD4+T細胞活化的雙信號示意圖 1、TCR-CD3復(fù)合物 The T-cell receptor (TCR)(為T細胞特有的表面標志!) 結(jié)構(gòu) 由a b g d四種肽鏈組成。同Ig相似，其編碼基因也經(jīng)V-D-J和V-J重排，具有多態(tài)性。大多數(shù)為TCRab異二聚體，少數(shù)TCRgd，均屬IgSF。 作用 同CD3通過鹽橋形成TCR-CD3復(fù)合物，識別抗原肽-MHC分子復(fù)合物，產(chǎn)生第一活化信號。 CD3 結(jié)

4、構(gòu) 由g d e z h五種肽鏈組成， 其中g(shù) d e鏈為IgSF； z 和h 鏈結(jié)構(gòu)相似，胞外區(qū)很短，通 過二硫鍵組成zz 同源二聚體 或zh異二聚體；胞漿區(qū)有 ITAM（免疫受體酪氨酸活化基序）。 分布 T細胞和部分胸腺細胞。 作用 穩(wěn)定TCR結(jié)構(gòu)，轉(zhuǎn)導(dǎo)第一活化信號2、CD2（SRBCR、LFA-2）-CD58 分布 胸腺細胞、T細胞和NK細胞（E-花環(huán)試驗） 特征 屬IgSF，為單鏈多肽， 其配體為LFA-3（CD58） CD58 同CD2結(jié)構(gòu)相似，屬IgSF，存在于人和綿羊紅細胞及其他許多細胞上。 生物學(xué)功能 黏附作用 參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 3、CD4 結(jié)構(gòu) 單鏈跨膜糖蛋白，胞外區(qū)有四個Ig樣

5、結(jié)構(gòu)域，為IgSF成員 功能 與MHC-類分子的非多態(tài)區(qū)結(jié)合，介導(dǎo)細胞間的黏附作 用，是T細胞激活的輔助受體，參與細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)； 與HIV gp120結(jié)合，引起AIDS。4、CD8 結(jié)構(gòu) 屬IgSF，由abab或aaaa組成 功能 與MHC-類分子的非多態(tài)區(qū)結(jié)合， 介導(dǎo)細胞間的黏附作用，亦是T細胞 激活的輔助受體；參與細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)。 * CD4和CD8可作為鑒定T細胞亞群及判斷其成熟 成熟的標志。 5、CD28/CD152-CD80/CD86 結(jié)構(gòu)及分布 是二硫鍵連接的同源二聚體，其胞漿區(qū)可與多種信號分 子連接。幾乎所有的CD4+和50%CD8+的T細胞均有分布。 配體 B7分子，包括B7

6、-1（CD80）和B7-2（CD86），它們主要表 達于B細胞和APC細胞。 功能 CD28 B7是一組最重要的協(xié)同刺激分子，提供T細胞活化的第二信號，是T、B細胞相互協(xié)作的重要分子基礎(chǔ)。 CTLA-4（CD152） Ta表達； 與CD28具有部分同源性，其配體也是B7分子， 但作用相反，抑制活化的CD8+T細胞的擴增 6、誘導(dǎo)性共刺激分子（ICOS） CD28家族第三成員。表達于Ta (Th2) 促進T細胞表達CD40L（CD154） 并分泌CKs (除外IL-2)7、CD45 屬于蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP） 調(diào)節(jié)激酶-磷酸酶平衡CD45RA+ : 初始T細胞CD45RO+ : 記憶T細胞8

7、、CD40L（CD154） 參與B細胞的活化、增殖與分化。9、有絲分裂原受體 PHA受體、ConA受體 （T細胞增殖/轉(zhuǎn)化實驗）參與B細胞抗原識別與的主要CD分子 1、BCR-Iga a/Igb b復(fù)合物 BCR 即膜表面免疫球蛋白（mIg），屬IgSF，所有成熟B細胞、 多數(shù)B細胞瘤表達；特異性識別并結(jié)合B細胞表位；成熟B 細胞的mIg主要為mIgM和mIgD。 Iga/Igb（ CD79a/CD79b） 二者分子結(jié)構(gòu)相似， 構(gòu)成異二聚體，再通過非共價鍵與BCR連接成為BCR- Iga/Igb復(fù)合體， 其胞漿區(qū)連有ITAM，它們分布在除漿細胞外的B細胞發(fā)育的各個階段，是B細胞特征性標志。 B

8、CR- Iga/Igb復(fù)合體的功能 特異性識別并結(jié)合B細胞表位， 產(chǎn)生B細胞活化的第一信號； Iga/Igb轉(zhuǎn)導(dǎo) B細胞活化的第一信號。 2、CD19/CD21/CD81復(fù)合物 CD19 屬IgSF，分布于除漿細胞外的B細胞譜系發(fā)育的各個階段， 是B細胞的重要標志，亦表達于濾泡狀樹突細胞（FDC）。 與CD21、CD81組成CD19/CD21/CD81信號復(fù)合物，促進 B細胞激活。 CD21（CR2、EBVR） 胞外區(qū)屬補體調(diào)控蛋白（CCP）結(jié)構(gòu)域， 胞漿區(qū)具有多個PKC和PTK磷酸化位點。 表達于成熟的B細胞及FDC上，是B細胞 的重要標志。 增強B細胞對Ag的應(yīng)答，參與免疫記憶 的形成。

9、CD19/CD21/CD81復(fù)合物的功能 加強了由BCR復(fù)合體轉(zhuǎn)導(dǎo)的信號；提高了B細胞對抗原刺激的敏感性(1001000倍)。3、CD40 屬TNFRSF，表達于成熟的B、Mo、FDC等。 配體為CD40L（CD154），兩者結(jié)合提供B細胞活化所必 需的第二信號，在B細胞活化、Ig產(chǎn)生和類別轉(zhuǎn)換、記憶 B細胞分化等方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。4、其它受體 補體受體 CR1（CD35）配體為C3b、C4b,主要表達于RBC， 參與清除循環(huán)IC。 CR2(CD21) 配體為iC3b、C3d 絲裂原受體：LPS受體 機體許多細胞表面具有不同類別或亞類Ig的FcR，Ig Fc與FcR結(jié)合而發(fā)揮重要的生理功能或參

10、與病理損傷過程。某些Ig的FcR胞外區(qū)結(jié)構(gòu)相似，高度同源，能與同一種Ig Fc結(jié)合，但胞內(nèi)區(qū)顯著不同，故與Ig Fc結(jié)合后的效應(yīng)不同。 （三）、 參與免疫效應(yīng)的CD分子1. FcR 種類 亞類 CD 親和力 配體 作用 FcgRFcgRFcgRFceR FceR CD64CD32CD16CD89CD23FcgRFcaRFceR高低低中高低IgG1,3IgG3,1,2,4IgG1,3IgA1,2IgEIgE調(diào)理，ADCC介導(dǎo)吞噬傳導(dǎo)活化信號，調(diào)理，ADCC介導(dǎo)吞噬，ADCC，產(chǎn)生炎癥介質(zhì)型超敏反應(yīng)參與IgE合成的調(diào)節(jié)2. 細胞凋亡相關(guān)的CD分子 1、CD95（Fas） 體內(nèi)許多細胞表達；胞內(nèi)區(qū)含

11、DD。 2、CD178（FasL） 活化T細胞表達。 Fas- FasL 介導(dǎo)細胞凋亡。CD分子的功能二、細胞粘附分子二、細胞粘附分子（cell adhesion molecule,CAM） 概念： 是一類介導(dǎo)細胞與細胞間、細胞與細胞外基質(zhì)（ECM）間黏附作用（接觸與結(jié)合）的膜表面糖蛋白。 生物學(xué)作用：參與細胞的識別、細胞的活化和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細胞的增殖與分化、細胞的伸展與移動，在免疫應(yīng)答、炎癥、凝血、腫瘤轉(zhuǎn)移及傷口修復(fù)等多種生理、病理過程中均具有重要作用。 （一）粘附分子的種類 根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點可分為整合素家族、選凝素家族、 IgSF、鈣粘蛋白家族、黏蛋白樣家族，還有一些尚未歸類，如CD44。1、

12、整合素(integrin family)家族 由a/b兩條鏈組成的異源二聚體， 成員眾多，分布十分廣泛 配體：細胞粘附分子和細胞外基質(zhì)（ECM） 功能：和細胞粘附分子及細胞外基質(zhì)結(jié)合，增強細胞間的粘附；調(diào)節(jié)機體發(fā)生、發(fā)育；參與傷口修復(fù)、血栓形成。 主要成員 遲現(xiàn)抗原組（b1組） 白細胞粘附受體組（b2組） 血小板糖蛋白組（b3組）2、免疫球蛋白超家族(immunoglobulin superfamily)家族具有IgV區(qū)或C區(qū)樣結(jié)構(gòu)，種類繁多，分布廣泛，參與免疫細胞間的黏附，提供活化或抑制信號。 2. 選凝素家族(selectin family) 包括三個成員：L-選擇素；P-選擇素，E-選擇

13、素 配體為寡聚糖（屬于黏蛋白樣家族） 作用：介導(dǎo)白細胞與內(nèi)皮細胞間的粘附 According their structure features, the majority of cell adhesion molecules are fallen into integrin family, selectin family, immunoglobulin superfamily, mucin-like molecule family, cadherin family.CAMReceptorExpressionLigandsIntegrin familyLFA-1LymphocytesICAM-1

14、,2,3selectin familyL-selectin Homing receptoeLeukocytesCD34GlyCAM-1immunoglobulin superfamilyCD28CD4/8T cellsTh/TcB71/2MHC-II/I T細胞激活 （需雙識別 雙信號） TCR-CD3 復(fù)合體抗原肽-MHC分子復(fù)合物 CD4 MHC-類分子 CD8 MHC-類分子 CD28 B7/BB1（CD80） LFA-2（CD2） LFA3（CD58） LFA-1（CD11a/CD18） ICAM-1（CD54） 第二信號第一信號（二）粘附分子的功能1、免疫細胞識別中的輔助受體和協(xié)同刺

15、激/抑制信號3、粘附分子與淋巴細胞歸巢2、炎癥過程中白細胞與血管內(nèi)皮細胞粘附Overview of T cell-APC interactionsSignal 1Signal 2Costimulation: “Signal 2”Multiple Costimulation Pathways Modulate T Cell ActivityAPCT CellB7-H3?ICOS-LICOS+MHCTCR+PD-1LPD-1-PD-2L?EffectB7-1/-2CD28+B7-1/-2CTLA4-CD40CD40-L+Critical for IL-2T/B interactionsEffect

16、or functionsInteraction of Leukocytes with Vascular Endothelium during the Inflammatory Response Many types of leukocyte move from one part of the body to another, which circulate continually in the blood and lymph and, in common with other types of leukocytes, migrate into the tissues at sites of i

17、nfection or tissue injury. This recirculation not only increases the chance that lymphocytes specific for a particular antigen will encounter that antigen but also is critical to development of an inflammatory response. Inflammation is a complex response to local injury or other trauma; it is charac

18、terized by redness, heat, swelling, and pain. Inflammation involves various immune-system cells and numerous mediators. Assembling and regulating inflammatory responses would be impossible without the controlled migration of leukocyte populations. The first step is usually a selectin-carbohydrate in

19、teraction similar to that seen with neutrophil adhesion. Naive lymphocytes initially bind to HEVs by L-selectin, which serves as a homing receptor that directs the lymphocytes to particular tissues expressing a corresponding mucin-like vascular addressin such as CD34 or GlyCAM-1. In the second step,

20、 an integrin-activating stimulus is mediated by chemokines that are either localized on the endothelial surface or secreted locally. Chemokine binding to G-proteincoupled receptors on the lymphocyte leads to activation of integrin molecules on the membrane, as occurs in neutrophil extravasation. Onc

21、e activated, the integrin molecules interact with Ig-superfamily adhesion molecules (e.g., ICAM-1), so the lymphocyte adheres firmly to the endothelium. The molecular mechanisms involved in the final step, transendothelial migration, are poorly understood.Steps in extravasation of a naive T cell thr

22、ough a high endothelial venule into a lymph node. Extravasation of lymphocytes includes the same basic steps as neutrophil extravasation but some of the cell-adhesion molecules differ. Activation of the integrin LFA-1, induced by chemokine binding to the lymphocyte, leads to firm adhesion followed by migration between the endothelial cells into the tissue. 參與T細胞識別抗原與活化的主要CD分子 T細胞激活 （需雙識別 雙信號） TCR-CD3 復(fù)合體抗原肽-MHC分子復(fù)合物 CD4 MHC-類分子 第一信號 CD8 MHC-類分子 LFA-2（CD2） LFA3（CD58） CD28 CD80/CD86