放射性同位素產(chǎn)品的研制及質(zhì)量控制

1、 第十一章放射性同位素產(chǎn)品研制與生產(chǎn)的質(zhì)量控制 -、概 述 產(chǎn)品質(zhì)量決定于產(chǎn)品生產(chǎn)的全過程，影響質(zhì)量的全部因素都應(yīng)處于受控狀態(tài)。 市場調(diào)研、產(chǎn)品研制開發(fā)、采購、生產(chǎn)制造、檢驗(yàn)和試驗(yàn)、包裝與貯存、銷售、運(yùn)輸、安 裝、技術(shù)維護(hù)和服務(wù)、用后處置等均應(yīng)實(shí)現(xiàn)全面控制，使之形成一個能夠穩(wěn)定生產(chǎn) 優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品的體系。 本章僅就放射性同位素產(chǎn)品研制和生產(chǎn)過程的質(zhì)量控制，以及放射性藥物、放 射免疫分析試劑盒、密封放射源和放射性標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)等主要產(chǎn)品的質(zhì)量控制作扼要 介紹。 (一)研制中的質(zhì)量控制 研制中的質(zhì)量管理就是對各階段進(jìn)行有效的質(zhì)量控制。 應(yīng)在研制的各個階段 設(shè)立質(zhì)量控制點(diǎn)（見表11.1)，控制要求簡述如下。 市

2、場調(diào)研 任何產(chǎn)品的研制均須考慮滿足顧客現(xiàn)實(shí)和潛在的要求。市場 調(diào)研的目的是全 面和準(zhǔn)確地了解與掌握顧客的需要，以開發(fā)出適應(yīng)市場需要的具有一定質(zhì)量水平 的產(chǎn)品。市場調(diào)研包括經(jīng)營政策調(diào)研（如國家產(chǎn)業(yè)政策和法令）9國內(nèi)外技術(shù)水平、 技術(shù)關(guān)鍵及發(fā)展趨勢；市場需要量及經(jīng)濟(jì)效益預(yù)測；市場競爭對象情況等。 項(xiàng)目可行性分析及其論證 研制產(chǎn)品可行性分析報告包括目的和意義、國內(nèi)外發(fā)展?fàn)顩r、研制產(chǎn)品技術(shù)方 案可行性、市場需求、社會經(jīng)濟(jì)效益和風(fēng)險估計(jì)等內(nèi)容，經(jīng)論證確認(rèn)后，可作為編制 項(xiàng)目建議書或合同的依據(jù)。 項(xiàng)目建議書（合同）及其評審 在編制項(xiàng)目建議書或合同時，要充分考慮顧客對研制產(chǎn)品的要求（包括技術(shù)和 文件等）。必

3、要時，作為合同內(nèi)容的一部分，發(fā)包方還可提出有關(guān)文件資料以及研 制產(chǎn)品驗(yàn)收大綱。上述項(xiàng)目建議書或合同經(jīng)評審確認(rèn)后作為研制（設(shè) 計(jì)）的輸人。 項(xiàng)目策劃 包括研制方案的確定，研制過程各階段實(shí)施進(jìn)度和相應(yīng)的評審、驗(yàn)證控制安 排、資源配置要求、成果形式和鑒定（驗(yàn)收）方式等內(nèi)容。項(xiàng)目策劃的結(jié)果形成研制 產(chǎn)品計(jì)劃任務(wù)書，經(jīng)評審確認(rèn)批準(zhǔn)后實(shí)施。 研制過程 在確定研制方案時，要應(yīng)用現(xiàn)代統(tǒng)計(jì)技術(shù)進(jìn)行最優(yōu)化選擇；對投人較大、又有 風(fēng)險的項(xiàng)目，還應(yīng)作風(fēng)險分析，并采取必要的預(yù)防措施；在研制過程的各階段，都要 按研制產(chǎn)品計(jì)劃任務(wù)書的安排進(jìn)行評審、驗(yàn)證和確認(rèn)等控制并形成文件，直到項(xiàng)目 任務(wù)完成為止。其間，還要重視有關(guān)產(chǎn)品、

4、技術(shù)和市場信息的收集、整理和分析。 研制產(chǎn)品鑒定（驗(yàn)收）和確認(rèn) 研制產(chǎn)品鑒定（驗(yàn)收）是對研制最終成果進(jìn)行評價。研制產(chǎn)品最終成果包括研 制產(chǎn)品樣品（或樣機(jī)）、設(shè)計(jì)和加工圖紙及資 料、制作過程工藝規(guī)范、制作過程控制和檢驗(yàn)方法、產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)、原材料、儀器設(shè)備及零部件采購清單等實(shí)物和文件資料。 在鑒定時，要對照合同規(guī)定的要求逐一進(jìn)行評定以形成鑒定結(jié)論作為發(fā)包方確認(rèn)的依據(jù)。 對放射性同位素產(chǎn)品的研制，還應(yīng)針對包括輻射防護(hù)、研制產(chǎn)品制作過程可能產(chǎn)生的三廢及其對環(huán)境影響和包裝運(yùn)輸要求等特點(diǎn)進(jìn)行有效的質(zhì)量管理。 (二)物資采購的質(zhì)量控制 物資采購是生產(chǎn)活動的一個重要組成部分，外購物資質(zhì)量直接影響產(chǎn)品的質(zhì) 量，因而

5、必須重視采購質(zhì)量控制。 采購質(zhì)量控制的主要內(nèi)容是： 編制采購文件，明確規(guī)定對采購物資的要求。例如，放射性產(chǎn)品生產(chǎn)中靶 材料與特種試劑的純度要求； 選擇合格的分承包方； 明確質(zhì)量保證要求和驗(yàn)證方法； 在合同或協(xié)議中規(guī)定解決爭端的辦法； 制定檢驗(yàn)程序，作好檢驗(yàn)記錄； 加強(qiáng)人庫物資的質(zhì)量控制。 (三)生產(chǎn)過程的質(zhì)量控制 生產(chǎn)過程的質(zhì)量控制是對從原材料進(jìn)廠到最終成品的整個生產(chǎn)過程實(shí)施的質(zhì) 量控制，其目的是對影響質(zhì)量的諸因素（人、機(jī)、材、法、測量及環(huán)境）進(jìn)行有效的控 制，以確保生產(chǎn)出符合研制（設(shè)計(jì)）和規(guī)范要求的產(chǎn)品。生產(chǎn)過程應(yīng)重點(diǎn)開展如下 控制活動。 物資的控制 主要是在產(chǎn)前、生產(chǎn)過程、流轉(zhuǎn)和貯存等各環(huán)

6、節(jié)中對物資的質(zhì)量和數(shù)量進(jìn)行控 制，確保不合格物資不投產(chǎn)。在生產(chǎn)過程中要注意標(biāo)識和記錄，以便需要時進(jìn)行質(zhì) 量追蹤。 設(shè)備的控制 生產(chǎn)中使用的所有設(shè)備必須進(jìn)行嚴(yán)格控制，做到合理使用，精心保養(yǎng)，定期檢 查，及時維修，保證設(shè)備的正常運(yùn)行，必要時尚需對計(jì)算機(jī)軟、硬件進(jìn)行質(zhì)量控制。 關(guān)鍵工序的控制 關(guān)鍵工序（含特殊工序）對產(chǎn)品質(zhì)量會產(chǎn)生重大影響，應(yīng)按照工序質(zhì)量控制設(shè) 置的原則，設(shè)立工序控制點(diǎn)進(jìn)行重點(diǎn)控制，未設(shè)控制點(diǎn)的特殊工序，必須對工序因 素進(jìn)行多次驗(yàn)證，包括對人員、設(shè)備和工藝做必要的認(rèn)可、檢驗(yàn)和記錄。 計(jì)量器具和測試設(shè)備的控制 計(jì)量器具和測試設(shè)備控制的要求是確保測試示值的準(zhǔn)確、一致和可靠。重點(diǎn) 應(yīng)控制量

7、值傳遞的準(zhǔn)確和統(tǒng)一，抓好周期檢定，保證準(zhǔn)確性和精密度符合要求。例 如，放射性活度測量裝置就必須滿足上述要求。 文件控制 生產(chǎn)過程使用的技術(shù)文件和管理文件要嚴(yán)格控制，確保齊全、正確、統(tǒng)一和清 晰，嚴(yán)防使用失效和作廢文件。 驗(yàn)證狀態(tài)的控制 原材料、外購?fù)鈪f(xié)件、半成品和最終成品，應(yīng)通過檢驗(yàn)或試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證，并用印 記、標(biāo)簽等標(biāo)記方法對待檢 驗(yàn)、已檢驗(yàn)合格、已檢驗(yàn)不合格、已檢驗(yàn)待下結(jié)論等四種 驗(yàn)證狀態(tài)作出標(biāo)識，以便實(shí)施質(zhì)量追蹤。 工藝更改控制 工藝文件更改必須按照一定程序和審批權(quán)限進(jìn)行，要說明更改的理由和內(nèi)容， 并通知有關(guān)部門和生產(chǎn)班組，更改效果應(yīng)進(jìn)行評價，作好記錄。 不合格品的控制 為了對不合格產(chǎn)品進(jìn)

8、行有效控制，應(yīng)制訂不合格品控制程序，按程序?qū)嵤┫率?控制：對不合格產(chǎn)品的鑒別、標(biāo)識、記錄、隔離、評審和處置，并查找原因，采取糾正 措施，以防再次出現(xiàn)不合格。 生產(chǎn)環(huán)境的質(zhì)量控制 生產(chǎn)現(xiàn)場與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的環(huán)境因素主要是： 物理環(huán)境:溫度、濕度、噪聲、輻射水平等； 化學(xué)環(huán)境:粉塵、有害氣體等； 作業(yè)環(huán)境：衛(wèi)生、文明生產(chǎn)、安全生產(chǎn)、放射性污等； 心理環(huán)境:操作者的情緒、責(zé)任心、價值觀念、人際關(guān)系等。 溫度和濕度的控制應(yīng)滿足操作者舒適及產(chǎn)品的特定要求。噪聲、振動、粉塵和 有害氣體濃度必須控制在國家規(guī)定的范圍內(nèi)，例如生產(chǎn)針劑放射性藥品的車間，必 須進(jìn)行空氣凈化。生產(chǎn)場所應(yīng)當(dāng)潔凈，做到文明生產(chǎn)，要特別注意

9、輻射安全。由于 個人或社會因素導(dǎo)致的心理環(huán)境影響要采取必要措施，緩解心理壓力，增強(qiáng)抵御心 理環(huán)境影響的能力。 (四)最終產(chǎn)品的質(zhì)量檢驗(yàn) 最終檢驗(yàn)是全面考核產(chǎn)品質(zhì)量是否滿足規(guī)定要求的重要環(huán)節(jié)，檢驗(yàn)記錄是向 需方提供產(chǎn)品符合技術(shù)要求的重要證據(jù)。因此，必須依據(jù)產(chǎn)品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)對成品進(jìn) 行嚴(yán)格檢驗(yàn)或試驗(yàn)，保證每件(批）產(chǎn)品在全部質(zhì)量特性值檢驗(yàn)合格后方出廠。 最終檢驗(yàn)的控制要點(diǎn)是： (1)詳細(xì)制訂產(chǎn)品最終檢驗(yàn)或試驗(yàn)的作業(yè)指導(dǎo)書，并嚴(yán)格按規(guī)定進(jìn)行檢驗(yàn)； 按產(chǎn)品的特點(diǎn)和生產(chǎn)性質(zhì)正確選擇抽樣方法：全檢、分批抽樣或連續(xù)抽樣； 用于檢驗(yàn)或試驗(yàn)的儀器設(shè)備應(yīng)滿足測量要求，并處于正常工作狀態(tài)； 檢驗(yàn)或試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)作詳實(shí)記錄，

10、并及時將信息反饋到有關(guān)部門與單位。 (五)生產(chǎn)后活動的質(zhì)量控制 生產(chǎn)后活動是指貯存、交付、安裝和服務(wù)等活動。他們都是生產(chǎn)經(jīng)營必不可少 的環(huán)節(jié)，每一環(huán)節(jié)對產(chǎn)品質(zhì)量都有直接影響，需進(jìn)行有效控制。搬運(yùn)和包裝也會對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響。上述活動質(zhì)量控制的重點(diǎn)是制訂程序文件。 搬運(yùn)與包裝的質(zhì)量控制 搬運(yùn)控制：根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)，選用合適的搬運(yùn)設(shè)備和工具，并采取防護(hù)措施，防止 損壞、污染、丟失和溫度等環(huán)境因素的影響；保護(hù)產(chǎn)品標(biāo)識和標(biāo)志。 包裝控制：根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)確定具體包裝的形式。結(jié)構(gòu)和材料，包裝設(shè)計(jì)、加工 質(zhì)量應(yīng)能保護(hù)產(chǎn)品；放射性物質(zhì)包裝應(yīng)符合GB 11806的規(guī)定；內(nèi)、外包裝應(yīng)有明 顯標(biāo)志。 貯存控制 貯存場所與

11、條件應(yīng)滿足產(chǎn)品特性的相應(yīng)要求（如溫度、濕度、通風(fēng)），防止在 交付前損壞或變質(zhì)。產(chǎn)品出、人庫和保管應(yīng)按有關(guān)規(guī)定進(jìn)行。貯存產(chǎn)品應(yīng)有標(biāo)識，不同品種和 狀態(tài)的產(chǎn)品分區(qū)合理存放，做到貯存記錄準(zhǔn)確、完整、帳物相符。貯存時間較長的產(chǎn)品應(yīng)進(jìn)行監(jiān)控，如定期檢查并作好記錄。短半衰期產(chǎn)品應(yīng)盡量減少貯存時間；過期失效產(chǎn)品應(yīng)及時按規(guī)定處理。 交付控制 在產(chǎn)品交付顧客使用的各個環(huán)節(jié)中，應(yīng)制定出保護(hù)產(chǎn)品質(zhì)量的規(guī)定，并貫徹實(shí) 施。例如，產(chǎn)品交付前，應(yīng)采取適當(dāng)防護(hù)與隔離措施，以防損壞和誤用；放射性產(chǎn)品 要注意輻射防護(hù)；交付前應(yīng)對產(chǎn)品包裝、輻射水平監(jiān)測證明、說明書及相應(yīng)標(biāo)志等 逐一檢查。合同規(guī)定在現(xiàn)場交付的產(chǎn)品，應(yīng)指派專人負(fù)責(zé)在

12、 指定地點(diǎn)的交付工作，并保證 交付質(zhì)量。 安裝控制 應(yīng)制定指導(dǎo)用戶正確安裝的文件，必要時應(yīng)附有安裝圖，明確產(chǎn)品安裝方法、 要求和有關(guān)注意事項(xiàng)。 5.售后服務(wù)與跟蹤 售后服務(wù)主要是及時滿足顧客在使用過程中的服務(wù)要求，例如提供產(chǎn)品使用 說明書，及時提供備品配件，舉辦顧客培訓(xùn)班，介紹使用方法，提供技術(shù)咨詢和技術(shù) 服務(wù)，定期訪問用戶，收集分析質(zhì)量信息。為了能及時掌握產(chǎn)品特別是新產(chǎn)品出現(xiàn)的缺陷、故障等質(zhì)量信息，應(yīng)建立使用 中的質(zhì)量反饋系統(tǒng)，及時通報有關(guān)職能部門，并進(jìn)行評審，以便采取糾正預(yù)防措施。 二、放射性藥物的質(zhì)量控制 放射性藥物的質(zhì)量直接影響診斷或治療效果，應(yīng)嚴(yán)格進(jìn)行控制。 放射性藥物研制和生產(chǎn)的質(zhì)

13、量管理，應(yīng)以第一節(jié)所述 原則為基礎(chǔ)，并根據(jù)藥物 的特點(diǎn)，嚴(yán)格執(zhí)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP)，以保證藥物的有效性和安 全性。 (一)放射性藥物有效性與安全性 一種較理想的放射性藥物，應(yīng)能正確地診斷疾病或者對疾病有明顯的治療作 用，同時毒、副作用很小。換言之，必須具有足夠的有效性與安全性。為此，在藥物 設(shè)計(jì)時，要充分考慮放射性藥物的核物理性能與生物學(xué)性能。 1.理想的物理和化學(xué)性能 為了保證診斷與治療的有效性與安全性，放射性藥物要具有優(yōu)良的核物理 性能。 (1)輻射類型與能量合適 診斷用放射性藥物其核素發(fā)射的射線應(yīng)是能量為100300 keV的射線。 因?yàn)椋┥渚€穿透力強(qiáng)，能在體外探測到，且致電

14、離效應(yīng)小，在體內(nèi)引起的輻射損傷 小。例如SPECT顯像和照相動態(tài)觀察均采用發(fā)射射線的放射性藥物；正電子湮沒時放出 0.511 MeV的光子適于PET顯像，所以正電子藥物亦是優(yōu)良的診斷藥物。 就治療目的來說，應(yīng)能在最短時間內(nèi)將最多的能量沉積在病變部位，同時使正 常細(xì)胞免受不必要的輻射損傷。因此，在治療核醫(yī)學(xué)中應(yīng)用的主要是那些發(fā)射 粒子的放射性藥物，發(fā)射俄歇電子的藥物正在探索研究中。它們在局部病變組織 中能產(chǎn)生較大的電離輻射生物效應(yīng)，并具有一定的射程保證其作用范圍，對病變組 織進(jìn)行集中照射時，不會對稍遠(yuǎn)的正常組織造成明顯的損傷。粒子的電離生物 效應(yīng)比粒子強(qiáng)得多，用于治療更為有利，正引起研究者的關(guān)注

15、。 半衰期適當(dāng) 臨床診斷一般在數(shù)小時內(nèi)完成，放射性藥物其核素半衰期以幾小時為宜。短 壽命核素的優(yōu)點(diǎn)是:一次可注人較高活度的藥物，使顯像質(zhì)量和測量準(zhǔn)確度提高； 短期內(nèi)可重復(fù)檢查；污染和廢物處理較容易，但半衰期太短，使 用時間會受到限制。 如果半衰期過長，將增加受檢者不必要的輻射劑量，而且會增加污染和廢物處理的 困難。 治療用放射性藥物其核素半衰期，不能太短也不宜太長，一般為幾天至十幾天。 純度高 放射性藥物可能因制備過程和輻射分解而存在放射性核素雜質(zhì)、放射化學(xué)雜 質(zhì)及化學(xué)雜質(zhì)。放射性核素雜質(zhì)可能干擾活度測量和顯像結(jié)果，增加病人輻射劑 量;放射化學(xué)雜質(zhì)將降低靶/非靶器官的比值，影響顯像質(zhì)量或治療效

16、果，并增加輻 照劑量;化學(xué)雜質(zhì)可能降低標(biāo)記率，影響藥物的體內(nèi)分布，還可能產(chǎn)生對人體的有 害反應(yīng)以及藥物學(xué)或者毒性作用。因此，藥物純度是影響有效性與安全性的重要因素。 優(yōu)良的生物學(xué)性質(zhì) 良好的定位性能 放射性藥物應(yīng)能特異地濃集于特定的靶器官或病變部 位，使靶/非靶器官放射 性比值高，即定位性能好，這無論對診斷還是治療都是重要的。 體內(nèi)滯留時間適應(yīng)診斷或治療目的 對于診斷而言，除血池顯像劑等少數(shù)例外，在保證完成診斷的條件下，放射性 藥物在體內(nèi)滯留的時間一般越短越好，以減少受檢者的輻射吸收劑量。當(dāng)靶器官 不是肝臟和腎臟時，放射性藥物應(yīng)盡快排除體外，以使肝膽和泌尿系統(tǒng)不顯影或顯 影不明顯，減少對靶器官

17、或組織影像的干擾。 為了達(dá)到治療目的，放射性藥物應(yīng)在病變部位滯留一定的時間，使累積劑量達(dá) 到治療所需要的水平。 藥物穩(wěn)定性好 放射性藥物的穩(wěn)定性，對保證其有效性和安全性至關(guān)重要，因?yàn)榉派湫运幬锏?分解將導(dǎo)致下述后果（2） 引起藥物生物學(xué)行為（生物分布）的改變； 導(dǎo)致器官和全身劑量增加等副作用； 使膠體類藥物顆粒的均勻性改變； 造成藥物溶液顏色改變； 產(chǎn)生雜質(zhì)，如放射性核素從標(biāo)記化合物上解離； 與容器發(fā)生吸收-吸附作用。后果之一是，使放射性濃度改變； 由于微生物存在，未滅菌的放射性藥物會導(dǎo)致人體發(fā)熱。 因此，一種新的放射性藥物的穩(wěn)定性研究特別重要。在研制階段，這種研究主 要是對不同處方進(jìn)行評價，

18、以及確定貯存條件和藥物的使用期；在生產(chǎn)階段，則要 保證不同生產(chǎn)批藥物的重現(xiàn)性，即每次都能穩(wěn)定地生產(chǎn)出合格產(chǎn)品。 普通藥物與放射性藥物的相互作用 某些藥物會影響人體對放射性藥物的吸收、分布和排泄，使診斷結(jié)果失真或影 響療效3。例如，乙酰唑胺會使m Tc-DTPA對交通性腦積水的診斷結(jié)果出現(xiàn)假 陽性;含碘或 含溴藥物會使甲狀腺吸134受抑，用Na 1311治療甲狀腺疾 病時將降低 療效。鑒于此，在用放射性藥物進(jìn)行診斷或治療時，一般不能使用有相互作用的普 通藥物，以保證放射性藥物的有效性。 (二）放射性藥物質(zhì)量保證與質(zhì)量控制的一般準(zhǔn)則 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范是藥品生產(chǎn)企業(yè)管理生產(chǎn)和質(zhì)量的基本準(zhǔn)則，放射

19、 性藥物生產(chǎn)廠家必須嚴(yán)格實(shí)施，以達(dá)到可靠的質(zhì)量保證。在此，不對GMP作全面 闡述，僅就放射性藥物質(zhì)量保證與質(zhì)量控制的若干重要問題作概略討論。 1.人員資格 任何滿足要求的放射性藥物質(zhì)量控制和質(zhì)量保證體系，均取決于經(jīng)過良好培 訓(xùn)、具有經(jīng)驗(yàn)的高素質(zhì)人員。 2.般規(guī)程 放射性藥物的可靠生產(chǎn)與質(zhì)量保證，必須制訂并嚴(yán)格執(zhí)行生產(chǎn)工藝規(guī)程及作 業(yè)指導(dǎo)書，這些規(guī)程應(yīng)按程序經(jīng) 過批準(zhǔn)。 一般工藝規(guī)程至少應(yīng)包括：品名，劑型，生產(chǎn)工藝操 作要求，中間產(chǎn)品、成品的 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)參數(shù)，貯存注意事項(xiàng)，包裝容器與材料要求等。 作業(yè)指導(dǎo)書是有關(guān)準(zhǔn)備、生產(chǎn)、配方、分析、貯存和文件等各工序的詳細(xì)工作 手冊。 工藝規(guī)程與作業(yè)指導(dǎo)

20、書應(yīng)形成文件。每個生產(chǎn)批產(chǎn)品均應(yīng)作詳細(xì)記錄。 3.原輔料及容器控制 原輔料、包裝容器的控制是GMP的一部分。原輔料的質(zhì)量必須符合國家藥 品標(biāo)準(zhǔn)、生物制品規(guī)程和其他藥用要求；直接接觸藥物的包裝容器不得對藥物質(zhì)量 產(chǎn)生不良影響。應(yīng)強(qiáng)調(diào)的是，生產(chǎn)放射性核素的靶材料是重要的原料，其純度必須 滿足藥物質(zhì)量的要求。 4.質(zhì)量指標(biāo) 放射性核純度 對放射性核純度的要求，如前述，主要是為了避免對研究對 象產(chǎn)生不必要的輻 射劑量，也是為了避免顯像質(zhì)量下降和限制測量的誤差。對放射性藥物核純度的 任何要求應(yīng)是充分地滿足預(yù)期的使用要求。 對放射性核素雜質(zhì)的測定，一般采用各種合適的射線譜儀，如測定）雜質(zhì)，可 采用多道）譜

21、儀。測定時根據(jù)實(shí)際情況的要求，或直接測定或通過化學(xué)分離后進(jìn) 行測定。 化學(xué)純度 化學(xué)純度方面的第一個要求是標(biāo)記化合物同一性的檢驗(yàn)，包括化合物立體異 構(gòu)體純度的檢驗(yàn)，這無論在何時都是必須考慮的。放射性藥物化學(xué)量少，有時不能 或妨礙采用標(biāo)準(zhǔn)分析流程，化學(xué)同一性往往通過與標(biāo)準(zhǔn)品比較而得到確認(rèn)。大多 數(shù)情況下是采用色譜法，比較標(biāo)記化合物與非放射性標(biāo)準(zhǔn)品的移動度。必需的參 考化合物不僅包括所要求的化合物，還包括它的立體異構(gòu)體。為使鑒定流程的誤 差減至最小，至少應(yīng)采用兩個不同且獨(dú)立的色譜分離流程。 化學(xué)純度的第二個要求是，制劑中不含有任何不希望的化合物。少量的化學(xué) 雜質(zhì)，甚至低于分析的可探測靈敏度，都可能

22、在分子水平上干擾診斷程序的效能。 雜質(zhì)可能對主動運(yùn)輸機(jī)理、酶或受體結(jié)合產(chǎn)生競爭。 放射化學(xué)純度 放射化學(xué)雜質(zhì)可能來源于放射性核素生產(chǎn)、隨后的化學(xué)過程（例如，反應(yīng)不完 全，副反應(yīng)，與雜質(zhì)或溶劑的反應(yīng)，或保護(hù)基清除不完全）、失誤或制備分離不完全， 或者貯存期間發(fā)生的化學(xué)變化(例如輻射分解）。由于時間的限制，常規(guī)質(zhì)量保證 通常是建立在可靈敏探測放射性的色譜法基礎(chǔ)上的。 放射性HPLC最有可能用于標(biāo)記化合物放射化學(xué)純度的常規(guī)質(zhì)量控制，因?yàn)?它兼有高速、高分辨率和高靈敏度之特點(diǎn)。進(jìn)行準(zhǔn)確的質(zhì)量控制必須對分離后的 成品進(jìn)行單獨(dú)分析，最好是盡可能接近用于人體前。僅從制備型HPLC分離的標(biāo) 記化合物得到的分析

23、數(shù)據(jù)，不能揭示峰收集誤差或雜質(zhì)分辨率很差。后一問題是 由于與分析型HPLC相比，制備型HPLC本身的選擇性較低造成的。通過分析流 程與合適標(biāo)準(zhǔn)的定期校對，可以很好地避免上述缺陷。在許多情況下，其他方法亦 能用于放射化學(xué)純度的測定，這些方法包括紙色層、放射性氣相色譜、放射性薄層 色譜和酶分析。 比活度 在對比活度要求不甚高的應(yīng)用中可以放寬對比活度的要求。如在葡萄糖衍生 物、氨基酸、脂肪酸和其他示蹤劑等制劑中，含有大量的生理對應(yīng)物質(zhì)，此時對比活 度進(jìn)行有代表性的測量就足夠了。與放射性藥物生理活性相似的化合物雜質(zhì)（如 前體、相似物和衍生物），將降低在體內(nèi)的表觀比活度或有效比活度。 藥物學(xué)質(zhì)量 注射用

24、放射性藥物，必須對藥物學(xué)質(zhì)量(無菌、無熱原、等滲性、PH值)及穩(wěn)定 性進(jìn)行控制。對于短壽命放射性藥物，上述質(zhì)量指標(biāo)的保證，主要在于嚴(yán)格按規(guī)定 的生產(chǎn)工藝流程操作。為保證產(chǎn)品符合藥典的要求，應(yīng)當(dāng)對這些指標(biāo)進(jìn)行檢驗(yàn)。 無菌滅菌是指破壞和（或）除去細(xì)菌和微生物。這里應(yīng)當(dāng)提及的是，放射 性藥物不會因本身的輻射而自行滅菌。如果溶液用于注射，可用高壓滅菌鍋滅菌。 然而，在高壓滅菌之前，放射性藥物對高壓滅菌的穩(wěn)定性必須予以證實(shí)。 許多藥物是對熱不穩(wěn)定的化合物，滅菌一般是通過無菌過濾（0.22 pm膜）實(shí) 現(xiàn)的。每一種人體用放射性藥物，其滅菌的有效性必須通過合格職業(yè)人員采用合 格流程獨(dú)立地予以證實(shí)。 無熱原熱

25、原是引起發(fā)燒的物質(zhì)。一般地說，熱原是細(xì)菌的副產(chǎn)物，且熱原 這一術(shù)語可以用細(xì)菌內(nèi)毒素替代。熱原不能通過溶液的簡單煮沸，也不能經(jīng)過微 孔膜過濾除去。工藝過程應(yīng)采用無熱原的水溶液、試劑和玻璃器皿。在要求用礦 物酸水解除去保護(hù)基的合成中，可以獲得一個附加的安全性，因?yàn)樵趐H0.1 cm3)時，利用加熱、外部減壓等方法使源內(nèi)氣體逸出，同 時攜帶出放射性?？蓪⒃搭A(yù)先放置于液體(如閃爍液）中，測量液體活度；如果源內(nèi) 無空隙，則將源放人液體 中，加熱或浸泡規(guī)定時間后，測量液體的放射性。也可長 時間置于大氣下，用擦拭法測量擦拭下的放射性。 各種方法一般均以逸出放射性小于200 Bq為判定合格的標(biāo)準(zhǔn)。 (2)非放

26、射性方法 當(dāng)源內(nèi)空隙大于0.1 cm3時，利用加熱或減壓等方法，然后觀察逸出氣體的數(shù) 量。為了精確定量，可采用充氦法，然后用氦質(zhì)譜檢測儀檢查氦漏率。 氣體泄漏量與放射性核素泄漏量之間的換算很復(fù)雜。國際上以不可浸出的放 射性物質(zhì)泄漏量不超過1 uPa*m3、s一1為合格，對可浸出的則以不超過0.01 uPa*im3s 1 為合格。 為了簡化操作，有時只觀察源在減壓或增溫后在液體中有無連續(xù)氣泡產(chǎn)生。 此方法往往受觀察條件影響，難以達(dá)到要求的精確度，因此，必須證明在實(shí)際使用 條件下能符合要求（例如用氦質(zhì)譜法核對）。 五、放射性標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的質(zhì)量控制 放射性標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)質(zhì)量控制的目的是保證其量值的準(zhǔn)確和統(tǒng)一。

27、為此，必須對 影響放射性標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)質(zhì)量的主要因素實(shí)施控制。這里著重敘述常用放射性標(biāo)準(zhǔn)溶 液和固體標(biāo)準(zhǔn)源的質(zhì)量控制。 (一)放射性標(biāo)準(zhǔn)溶液的質(zhì)量控制 影響放射性標(biāo)準(zhǔn)溶液質(zhì)量的主要因素是放射性濃度及其不確定度、核純度、化 學(xué)組成、溶液均勻性和穩(wěn)定性等。應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格控制這些因素，使它們引起的不確定度 分量控制在總不確定度要求的范圍內(nèi)。下面介紹應(yīng)控制的主要技術(shù)指標(biāo)及其檢驗(yàn) 方法。 放射性標(biāo)準(zhǔn)溶液大體分為兩級。一級標(biāo)準(zhǔn)溶液是精確度最高且應(yīng)用最廣的一 種，其放射性濃度不確定度一般4%;二級標(biāo)準(zhǔn)溶液（如醫(yī)用標(biāo)準(zhǔn)溶液等），其測量 不確定度為4%8%。 放射性濃度 放射性標(biāo)準(zhǔn)溶液必須給出放射性濃度及其不確定度。放射性

28、濃度的測量方法 視核素的不同衰變類型而異（見第十章）。 表10.2給出了常用放射性標(biāo)準(zhǔn)溶液放 射性濃度值的不確定度。 放射性核純度 在有效使用期內(nèi)，放射性核純度應(yīng)滿足放射性濃度量值總不確定度的要求。 對于一級標(biāo)準(zhǔn)溶液，放射性核素雜質(zhì)含量通常應(yīng)小于主放射性核素的0.1%，二級 標(biāo)準(zhǔn)溶液一般不大于0.2%。核純度檢驗(yàn)方法見第十章。 3.溶液化學(xué)組成 化學(xué)組成包括核素的化學(xué)形式、介質(zhì)酸度和載體濃度等。適宜的化學(xué)組成是 保持標(biāo)準(zhǔn)溶液化學(xué)物理性質(zhì)穩(wěn)定的必要條件，能夠使放射性核素處于均勻、無吸附 和穩(wěn)定的真溶液狀態(tài)。溶液的適宜化學(xué)組成見表10. 2。 均勻性 均勻的放射性核素溶液應(yīng)透明、無沉淀、無膠體、無

29、霉變和無懸浮顆粒。其檢 驗(yàn)方法包括:簡單目視；基于丁塔爾效應(yīng)的觀察；微生物培養(yǎng)和對同一放射性溶液 在不 同部位多次行取樣測量。對于均勻性好的放射性核素溶液，其放射性濃度 應(yīng)在測量不確定度范圍內(nèi)保持一致。 吸附損失 放射性核素不應(yīng)吸附在瓶壁或吸附量可以忽略。吸附損失量可以通過文獻(xiàn) 10中給出的方法進(jìn)行測定。 穩(wěn)定性 在有效使用期內(nèi)，不同時間的放射性濃度（經(jīng)衰變校正后）應(yīng)在不確定度范圍 內(nèi)保持不變。檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)溶液穩(wěn)定性的方法是，定期測量其放射性濃度，并通過測量 值與給定值之間的差異來判斷是否穩(wěn)定。 此外，含有標(biāo)準(zhǔn)溶液的安瓿經(jīng)火焰熔封后，不應(yīng)有任何泄漏。檢驗(yàn)其是否泄漏 的方法見國家有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，也可在常壓條件下將之放置一段時間，如果前后兩次測量 結(jié)果在測量不確定度范圍內(nèi)一致，則認(rèn)為密封良好。 此外，標(biāo)準(zhǔn)溶液容器外表面不應(yīng)有放射性沾污。通常用擦拭法檢驗(yàn)，放射性應(yīng) 低于200 Bq。 (二)固體標(biāo)準(zhǔn)源的質(zhì)量控制 一般將固體標(biāo)準(zhǔn)源分為一級和二級。一級標(biāo)準(zhǔn)源必須給出源的放射性活度， 總不確定度為1 %4 % ; 二級標(biāo)準(zhǔn)源一般只給出表面粒子發(fā)射率，僅當(dāng)需要時注 明其放射性活度，總不確定度通常為4%6%。 1.放射性活度或表面粒子發(fā)射率 對于一級固體標(biāo)準(zhǔn)源，放射性活度或表面粒子發(fā)射率由國家基準(zhǔn)裝置或經(jīng)國 家標(biāo)準(zhǔn)機(jī)構(gòu)認(rèn)可的