中國(guó)藥典2015版4部可見(jiàn)異物檢查法

1、0904可見(jiàn)異物檢查法可見(jiàn)異物系指存在于注射劑、眼用液體制劑和無(wú)菌原料藥中，在規(guī)定條件下目視可以觀(guān) 測(cè)到的不溶性物質(zhì)，其粒徑或長(zhǎng)度通常大于50 Amo注射劑、眼用液體制劑應(yīng)在符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP ）的條件下生產(chǎn)，產(chǎn)品 在出廠(chǎng)前應(yīng)采用適宜的方法逐一檢查并同時(shí)剔除不合格產(chǎn)品。臨用前，需在自然光下目視檢 查（避免陽(yáng)光直射），如有可見(jiàn)異物，不得使用?？梢?jiàn)異物檢查法有燈檢法和光散射法。一般常用燈檢法，也可采用光散射法。燈檢法不 適用的品種，如用深色透明容器包裝或液體色澤較深（一般深于各標(biāo)準(zhǔn)比色液7號(hào)）的品種 可選用光散射法；混懸型、乳狀液型注射液和滴眼液不能使用光散射法。實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)時(shí)應(yīng)避免引

2、人可見(jiàn)異物。當(dāng)制備注射用無(wú)菌粉末和無(wú)菌原料藥供試品溶液時(shí)， 或供試品的容器不適于檢查（如透明度不夠、不規(guī)則形狀容器等），需轉(zhuǎn)移至適宜容器中時(shí)， 均應(yīng)在B級(jí)的潔凈環(huán)境（如層流凈化臺(tái)）中進(jìn)行。用于本試驗(yàn)的供試品，必須按規(guī)定隨機(jī)抽樣。第一法（燈檢法）燈檢法應(yīng)在暗室中進(jìn)行。檢查裝置如下圖所示。圖燈檢法示意A.帶有遮光板的日光燈光源（光照度可在10004000lx范圍內(nèi)調(diào)節(jié)）；B.不反光的黑色背景；C.不反光的白色背景和底部（供檢查有色異物）；D.反光的白色背景（指遮光板內(nèi)側(cè)）。檢查人員條件遠(yuǎn)距離和近距離視力測(cè)驗(yàn)，均應(yīng)為4.9及以上（矯正后視力應(yīng)為5.0及以上）；應(yīng)無(wú)色盲。檢查法按以下各類(lèi)供試品的要求，

3、取規(guī)定量供試品，除去容器標(biāo)簽，擦凈容器外壁，必要時(shí)將 藥液轉(zhuǎn)移至潔凈透明的適宜容器內(nèi)，將供試品置遮光板邊緣處，在明視距離（指供試品至人 眼的清晰觀(guān)測(cè)距離，通常為25cm ）,手持容器頸部，輕輕旋轉(zhuǎn)和翻轉(zhuǎn)容器（但應(yīng)避免產(chǎn)生氣 泡），使藥液中可能存在的可見(jiàn)異物懸浮，分別在黑色和白色背景下目視檢查，重復(fù)觀(guān)察， 總檢查時(shí)限為20秒。供試品裝量每支（瓶）在10ml及10ml以下的，每次檢查可手持2支 （瓶，50ml或50ml以上大容量注射液按直、橫、倒三步法旋轉(zhuǎn)檢視。供試品溶液中有大 量氣泡產(chǎn)生影響觀(guān)察時(shí)，需靜置足夠時(shí)間至氣泡消失后檢查。用無(wú)色透明容器包裝的無(wú)色供試品溶液，檢查時(shí)被觀(guān)察供試品所在處的光照

4、度應(yīng)為 10001500lx ；用透明塑料容器包裝、棕色透明容器包裝的供試品或有色供試品溶液，光照 度應(yīng)為20003000lx ；混懸型供試品或乳狀液，光照度應(yīng)增加至約40001X注射液 除另有規(guī)定外，取供試品20支（瓶），按上述方法檢查。注射用無(wú)菌制劑 除另有規(guī)定外，取供試品5支（瓶），用適宜的溶劑和適當(dāng)?shù)姆椒ㄊ?藥粉完全溶解后，按上述方法檢查。配帶有專(zhuān)用溶劑的注射用無(wú)菌制劑，應(yīng)先將專(zhuān)用溶劑按 注射液要求檢查并符合注射液的規(guī)定后，再用其溶解注射用無(wú)菌制劑。如經(jīng)真空處理的供試 品，必要時(shí)應(yīng)用適當(dāng)?shù)姆椒ㄆ破湔婵眨员阌谒幬锶芙?。低溫冷藏的品種，應(yīng)先將其放至室 溫，再進(jìn)行溶解和檢查。無(wú)菌原料藥 除

5、另有規(guī)定外，按抽樣要求稱(chēng)取各品種制劑項(xiàng)下的最大規(guī)格量5份，分別 置潔凈透明的適宜容器內(nèi)，采用適宜的溶劑及適當(dāng)?shù)姆椒ㄊ顾幬锶咳芙夂?，按上述方法檢 查。注射用無(wú)菌制劑及無(wú)菌原料藥所選用的適宜溶劑應(yīng)無(wú)可見(jiàn)異物。如為水溶性藥物，一般 使用不溶性微粒檢查用水（通則0903）進(jìn)行溶解制備；如使用其他溶劑，則應(yīng)在各品種正 文中明確規(guī)定。溶劑量應(yīng)確保藥物珞解完全并便于觀(guān)察。注射用無(wú)菌制劑及無(wú)菌原料藥溶解所用的適當(dāng)方法應(yīng)與其制劑使用說(shuō)明書(shū)中注明的臨 床使用前處理的方式相同。除振搖外，如需其他輔助條件，則應(yīng)在各品種正文中明確規(guī)定。眼用液體制劑除另有規(guī)定外，取供試品20支（瓶，按上述方法檢查。臨用前配制的滴眼劑所

6、帶的專(zhuān)用溶劑，應(yīng)先檢查合格后，再用其溶解滴眼用制劑。結(jié)果判定供試品中不得檢出金屬屑、玻璃屑、長(zhǎng)度超過(guò)2mm的纖維、最大粒徑超 過(guò)2mm的塊狀物以及靜置一定時(shí)間后輕輕旋轉(zhuǎn)時(shí)肉眼可見(jiàn)的煙霧狀微粒沉積物、無(wú)法計(jì)數(shù) 的微粒群或搖不散的沉淀，以及在規(guī)定時(shí)間內(nèi)較難計(jì)數(shù)的蛋白質(zhì)絮狀物等明顯可見(jiàn)異物。供試品中如檢出點(diǎn)狀物、2mm以下的短纖維和塊狀物等微細(xì)可見(jiàn)異物，生化藥品或生 物制品若檢出半透明的小于約1mm的細(xì)小蛋白質(zhì)絮狀物或蛋白質(zhì)顆粒等微細(xì)可見(jiàn)異物，除 另有規(guī)定外，應(yīng)分別符合下列各表中的規(guī)定。表1生物制品注射液、滴眼劑結(jié)果判定類(lèi)別微細(xì)可見(jiàn)異物限度初試20支（瓶）初、復(fù)試40支（瓶）注射裝量50ml及以下，

7、每支（瓶）中微細(xì)可見(jiàn)異物不2支（瓶）以上超出，不劑得超過(guò)3個(gè)符合規(guī)定裝量50ml以上，每支（瓶）中微細(xì)可見(jiàn)異物不得超過(guò)5個(gè)滴眼如僅有1支（瓶）超出，符合規(guī)定3支（瓶）以上超出，不劑如檢出2支（瓶）超出，復(fù)試符合規(guī)定如檢出3支（瓶）及以上超出，不符合規(guī)定表2非生物制品注射液、滴眼劑結(jié)果判定類(lèi)別微細(xì)可見(jiàn)異物限度初試20支（瓶）初、復(fù)試40支（瓶）注射劑靜脈用如1支（瓶）檢出，復(fù)試如2支（瓶）或以上檢出，不符合規(guī)定超過(guò)1支（瓶）檢出，不符合規(guī)定非靜脈用如1支（瓶）檢出，復(fù)試如2支（瓶）或以上檢出，不符合規(guī)定超過(guò)2支（瓶）檢出，不符合規(guī)定滴眼劑如1支（瓶）檢出，符合規(guī)定如23支（瓶）檢出，復(fù)試如3支（

8、瓶）以上檢出，不符合規(guī)定超過(guò)3支（瓶）檢出，不符合規(guī)定既可靜脈用也可非靜脈用的注射液，以及腦池內(nèi)、硬膜外、椎管內(nèi)用的注射液應(yīng)執(zhí)行靜 脈用注射液的標(biāo)準(zhǔn)，混懸液與乳狀液僅對(duì)明顯可見(jiàn)異物進(jìn)行檢查。注射用無(wú)菌制劑5支（瓶）檢查的供試品中如檢出微細(xì)可見(jiàn)異物，每支（瓶）中檢出 微細(xì)可見(jiàn)異物的數(shù)量應(yīng)符合表3的規(guī)定；如有1支（瓶）超出下表中限度規(guī)定，另取10支 （瓶）同法復(fù)試，均應(yīng)不超出下表中限度規(guī)定。表3注射用無(wú)茴制劑結(jié)果判定類(lèi)別每支（瓶）中微細(xì)可見(jiàn)異物限度生物制品復(fù)溶體積50ml及以下<3個(gè)復(fù)溶體積50ml以上<5個(gè)非生物制品凍干<3個(gè)非凍干45個(gè)無(wú)菌原料藥5份檢查的供試品中如檢出微細(xì)可

9、見(jiàn)異物，每份供試品中檢出微細(xì)可見(jiàn)異 物的數(shù)量應(yīng)符合相應(yīng)注射用無(wú)菌制劑的規(guī)定如有1份超出限度規(guī)定另取10份同法復(fù)試， 均應(yīng)不超出限度規(guī)定。第二法(光散射法)檢測(cè)原理 當(dāng)一束單色激光照射溶液時(shí)溶液中存在的不溶性物質(zhì)使人射光發(fā)生散射， 散射的能量與不溶性物質(zhì)的大小有關(guān)。本方法通過(guò)對(duì)溶液中不溶性物質(zhì)引起的光散射能量的 測(cè)量，并與規(guī)定的閾值比較，以檢查可見(jiàn)異物。不溶性物質(zhì)的光散射能量可通過(guò)被采集的圖像進(jìn)行分析。設(shè)不溶性物質(zhì)的光散射能量為 E，經(jīng)過(guò)光電信號(hào)轉(zhuǎn)換，即可用攝像機(jī)采集到一個(gè)錐體高度為H，直徑為D的相應(yīng)立體圖像。 散射能量E為D和H的一個(gè)單調(diào)函數(shù)，即E= (D , H )。同時(shí)，假設(shè)不溶性物質(zhì)的光

10、散射 強(qiáng)度為q，攝像曝光時(shí)間為T(mén),則又有E=g(q ,T )。由此可以得出圖像中的D與q、T之間 的關(guān)系為D=w ( q ,T )，也為一個(gè)單調(diào)函數(shù)關(guān)系。在測(cè)定圖像中的D值后，即可根據(jù)函數(shù) 曲線(xiàn)計(jì)算出不溶性物質(zhì)的光散射能量。儀器裝置儀器主要由旋瓶裝置、激光光源、圖像采集器、數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)和終端顯示系統(tǒng)組成。供試品被放置至檢測(cè)裝置后旋瓶裝置使供試品沿垂直中軸線(xiàn)高速旋轉(zhuǎn)一定時(shí)間后迅速 停止，同時(shí)激光光源發(fā)出的均勻激光束照射在供試品上；當(dāng)藥液渦流基本消失，瓶?jī)?nèi)藥液因 慣性繼續(xù)旋轉(zhuǎn)圖像采集器在特定角度對(duì)旋轉(zhuǎn)藥液中懸浮的不溶性物質(zhì)引起的散射光能量進(jìn) 行連續(xù)攝像，采集圖像不少于75幅；數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)對(duì)采集的序

11、列圖像進(jìn)行處理，然后根據(jù) 預(yù)先設(shè)定的閾值自動(dòng)判定超過(guò)一定大小的不溶性物質(zhì)的有無(wú)，或在終端顯示器上顯示圖像 供人工判定，同時(shí)記錄檢測(cè)結(jié)果。儀器校準(zhǔn)儀器應(yīng)具備自動(dòng)校準(zhǔn)功能，在檢測(cè)供試品前可采用標(biāo)準(zhǔn)粒子進(jìn)行校準(zhǔn)。除另有規(guī)定外，分別用粒徑為4011m和6011m的標(biāo)準(zhǔn)粒子溶液對(duì)儀器進(jìn)行標(biāo)定。根據(jù)標(biāo)定結(jié) 果得到曲線(xiàn)方程并計(jì)算出與粒徑501m相對(duì)應(yīng)的檢測(cè)象素值。當(dāng)把檢測(cè)象素參數(shù)設(shè)定為與粒 徑51m相對(duì)應(yīng)的數(shù)值時(shí)，對(duì)601m的標(biāo)準(zhǔn)粒子溶液測(cè)定3次，應(yīng)均能檢出。檢查法溶液型供試品除另有規(guī)定外，取供試品20支（瓶），除去不透明標(biāo)簽，擦凈容器外壁，置儀器檢測(cè)裝置上，從儀器提供的菜單中選擇與供試品規(guī)格相應(yīng)的測(cè)定參黎，并根據(jù)供 試品瓶體大小對(duì)參數(shù)進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整后，啟動(dòng)儀器，將供試品檢測(cè)3次并記錄檢測(cè)結(jié)果。凡儀 器判定有1次不合格者，可用燈檢法確認(rèn)。用深色透明容器包裝 或液體色澤較深等燈檢法檢查困難的品種不用燈檢法確認(rèn)。注射用無(wú)菌粉末 除另有規(guī)定外，取供試品5支（瓶），用適宜的溶劑及適當(dāng)?shù)姆椒ㄊ?藥物全部溶解后，按上述方法檢查。無(wú)菌原料粉末除另有規(guī)定外，取各品種制劑項(xiàng)下的最大規(guī)格量5份，分別置潔