右美托咪定在ICU的應(yīng)用黃青青

1、鹽酸右美托咪啶在ICU的應(yīng)用昆明醫(yī)學(xué)院附屬二院SICU 黃青青鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛是重癥治療病房尤其是機械通氣患者的基本治療措施，理想和適度的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛可縮短機械通氣時間、ICU居住時間和住院時間1,2。在ICU達到滿意的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛可以選擇多種藥物，包括阿片類、苯二氮卓類、巴比托類、丙泊酚和抗精神病類。右美托咪定(Dexmededomidine Dex)是一種新的ICU鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物，它不是阿片類，也不是苯二氮卓類，美國食品與藥品監(jiān)督管理局于1999年批準(zhǔn)用于ICU機械通氣患者最初24小時鎮(zhèn)靜。最近國內(nèi)才開展臨床期研究。1 右美托咪啶的藥理學(xué)Dex是一種新研制的高選擇性a2腎上腺素受體(a2一AR)激動藥，為咪

2、哇類衍生物。與同屬a2腎上腺素受體激動藥可樂定相比，其a2受體的選擇性(a2/ a1為1620：1)遠高于可樂定(a2/ a1為220：1)，而Dex在體內(nèi)的活性強于可樂定(3:1)3,4。藍斑核是2 受體密度最高區(qū)域之一，是大腦中最主要的去甲腎上腺素能神經(jīng)核團，負(fù)責(zé)許多重要的腦功能的調(diào)控（覺醒、睡眠、焦慮及傷害性神經(jīng)傳導(dǎo)等）。藍斑核是右美托咪啶產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、催眠和抗焦慮作用的關(guān)鍵部位。其主要作用機制為抑制中樞神經(jīng)突觸前與突觸后去甲腎上腺素(NE)釋放，降低突觸后膜的興奮性。 Dex的鎮(zhèn)痛作用理論上是通過激動2c受體亞型與阿片類藥產(chǎn)生協(xié)同作用和可能激動脊髓后角a2受體，抑制感覺神經(jīng)遞質(zhì)(如P物質(zhì))

3、的釋放，并與膽堿能、嘌吟及五羥色胺疼痛系統(tǒng)相互作用有關(guān)。Dex的起效時間大約15分鐘，持續(xù)輸注1小時達到峰濃度。具有雙相半衰期，分布半衰期約6分鐘，消除半衰期約2小時。右美托咪定具有高蛋白結(jié)合力（94%）和較大的分布容積（1.33L/kg）5。其主要代謝途徑為咪啶環(huán)上直接發(fā)生糖苷化，細胞色素P450酶系負(fù)責(zé)氧化和還原。大部分由肝臟代謝，在輕、中、重度肝損傷的患者中，其平均清除率為74%、64%和53%，因此，對肝損傷的患者需適當(dāng)減量。對腎功不全患者藥代動力學(xué)實驗顯示，無須調(diào)整劑量6。2右美托咪啶在ICU的鎮(zhèn)靜與鎮(zhèn)痛2.1 右美托咪啶在ICU的鎮(zhèn)靜ICU鎮(zhèn)靜治療的靶目標(biāo)是希望病人處于合作睡眠狀態(tài)

4、，即能喚醒和完成指令動作，便于病情觀察和神經(jīng)功能的評估。Dex的潛在優(yōu)勢在于達到靶目標(biāo)鎮(zhèn)靜的同時患者能在刺激下喚醒，減少其他鎮(zhèn)靜藥物的使用量。這一特點近期在一些臨床研究中得到證實。依照FDA推薦用于ICU機械通氣患者最初24小時鎮(zhèn)靜，首次劑量1ug/kg，推注時間>10分鐘，維持劑量0.2-0.7ug/kg/h。大規(guī)模的臨床研究主要集中在Dex與丙迫酚鎮(zhèn)靜的比較7-10。一項前瞻性、隨機對照研究10，針對401個術(shù)后病人，Dex+丙迫酚與丙迫酚比較，維持RSS（ Ramsay Sedation Scale）評分3分。評價兩組丙迫酚的用量，結(jié)果24小時Dex組丙迫酚的用量明顯減少（71.6

5、±17.5比513.2±55.6 P <0.001）。Herr等8多中心的心臟外科術(shù)后295例患者的研究顯示，Dex和丙迫酚均可使RSS評分維持在3分，拔管后2分。兩組平均拔管時間相似。Triltsch11、Eiharadie12等的隨機對照研究，用Bis監(jiān)測評價鎮(zhèn)靜深度，結(jié)果Dex和丙迫酚兩組均能在較高Bis值的同時獲得足夠的鎮(zhèn)靜。拔管時間和不良事件兩組無差別。ICU鎮(zhèn)靜治療中往往需要長時間的鎮(zhèn)靜(>24小時),針對這一特點臨床開始對Dex的長時間鎮(zhèn)靜的安全性進行了一些研究.Venn等13對內(nèi)科ICU患者使用Dex的研究顯示,平均使用時間33小時。在靜脈輸注負(fù)

6、荷量（1ug/kg/h）時，有4例患者出現(xiàn)低血壓，1例終止實驗。Riket14 等報導(dǎo)了一項5個國家68家ICU從2005年-2007年375例患者的RCT研究報告，觀察使用72小時的Dex（n=244）在機械通氣患者鎮(zhèn)靜治療中的有效性和安全性。對照組為咪唑安定（n=122），結(jié)果發(fā)現(xiàn)；兩組患者RSS鎮(zhèn)靜評分達到的時間的百分比無差異，拔管時間Dex比咪唑安定縮短1.9天（3.7比5.6）P =0.01,ICU停留時間無差異。另一項85例綜合ICU多中心的研究15,進行了Dex與咪唑安定和丙迫酚的比較,使用時間24小時不超過72小時,結(jié)果顯示在長時間鎮(zhèn)靜治療中,Dex同樣能達到維持RSS評分滿意

7、的鎮(zhèn)靜水平,沒有出現(xiàn)深度鎮(zhèn)靜的情況，Dex不增加ICU的居住時間。當(dāng)然Dex長時間鎮(zhèn)靜的安全性問題，還有待進行大規(guī)模的臨床研究。2.2右美托咪啶在ICU的鎮(zhèn)痛 雖然阿片類鎮(zhèn)痛藥能有效的控制疼痛，但其副作用組織胺釋放（引起低血壓、支氣管痙攣）、呼吸抑制、藥物依賴等使其在臨床應(yīng)用中受到了一定的限制。Dex在達到鎮(zhèn)靜水平的同時能使嗎啡的用量減少，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。研究顯示；Dex的單獨使用鎮(zhèn)痛作用不足，但它能減少機械通氣病人阿片類鎮(zhèn)痛藥的用量8,11,16,17。Venn等16與丙泊酚組對照研究表明，Dex組鎮(zhèn)痛劑使用量降低50%，而呼吸頻率、PCO2、SaO2、PH值兩組無明顯差異。Arain等17、

8、 Martin10等的研究也得到同樣的結(jié)果。3右美托咪啶在小兒的應(yīng)用雖然FDA沒有推薦Dex應(yīng)用在<18歲的病人，但也不斷有用在麻醉和ICU的報告。有部分前瞻性和回顧性的研究，主要探討了右美托咪啶在小兒（2天-17歲）的藥代動力學(xué)、藥物的有效性和安全性、使用劑量與方法等。Tobias 18,19,20，21,22、Hammer 23、 Finkel24,25等的臨床研究顯示, Dex可以在小兒ICU機械通氣治療中作為單獨和輔助鎮(zhèn)靜用藥,另外由于其對呼吸抑制作用輕而用在其他無創(chuàng)檢查的鎮(zhèn)靜。負(fù)荷劑量在0.5-1ug/kg，推注時間>10min，維持0.2-0.5ug/kg/h，在機械通

9、氣患兒與咪唑安定比較Dex0.5ug/kg/h相當(dāng)于咪唑安定0.22ug/kg/h的效價。它的副作用與成人相似，主要是血壓降低和心動過緩。Angela等26對2003年-2005年121例ICU機械通氣患兒進行了回顧性的觀察研究,平均年齡36個月(2個月-18歲)，在嗎啡鎮(zhèn)痛的基礎(chǔ)上使用咪唑安定和咪唑安定輔助Dex鎮(zhèn)靜，結(jié)果顯示；Dex的平均用量0.55ug/kg/h(0.15-0.7Ug/kg/h)，平均用藥時間25.8小時(20min-60h)，24小時內(nèi)咪唑安定和嗎啡的使用量分別降低42%和36%，在Dex使用時低血壓和心動過緩有33/121（27%），停用有12/121（10%）。該實

10、驗提示，右美托咪啶可以減少鎮(zhèn)痛藥和其他鎮(zhèn)靜藥的用量。4譫妄譫妄可以發(fā)生在I的許多危重病人27,28，包括（激動型、安靜型和混合型）譫妄。急性譫妄臨床上很難區(qū)別類型，而所推薦的治療藥物，如苯二氮卓類和阿片類均有增加譫妄的風(fēng)險29,30,31。最近陸續(xù)發(fā)表了一些有關(guān)對Dex治療后譫妄發(fā)生率的研究， Maldonado32的隨機對照研究，Dex或者異丙酚/苯二氮卓類對心臟術(shù)后患者藥物鎮(zhèn)靜時，譫妄的發(fā)生率為8%和50%。Riket14 等在ICU的研究中發(fā)現(xiàn)，ex與咪唑安定比較譫妄的發(fā)生率為54%和76.6%。Dex的抗譫妄的作用機制不是很清楚，有研究者認(rèn)為，鎮(zhèn)靜藥物與GABA受體的相互作用在譫妄的發(fā)

11、生中有一定的作用33。Dex能減少GABA類藥物（包括苯二氮卓類和異丙酚）的用量，可能是該藥降低譫妄發(fā)生率的機制。5副作用 Dex的優(yōu)勢是避免了其他鎮(zhèn)靜藥物的副作用，但它有其他方面的副作用。右旋美托咪啶對心臟是雙相作用34，早期血管收縮，引起心動過緩和高血壓，主要機制是激活血管平滑肌細胞突觸后a2B受體的效應(yīng)36。這一升壓作用是短暫的，當(dāng)藥物通過血腦屏障可產(chǎn)生降壓，持久的降壓是由于作用于心血管調(diào)節(jié)中樞，降低交感神經(jīng)緊張度，增強迷走神經(jīng)沖動的效應(yīng)超過了對外周血管平滑肌效應(yīng)34,35。Dex在401例病人的使用中發(fā)現(xiàn);低血壓(30%).高血壓(12%)，嘔吐（11%），心動過緩（9%），低氧（4%

12、），10。Riket14 等多中心的RCT研究報告，觀察72小時Dex（n=244）在機械通氣患者鎮(zhèn)靜治療中的有效性和安全性。對照組為咪唑安定（n=122），心動過緩發(fā)生率為42.2%（103/244）比18.9%(23/122)P =0.0，心動過速25.4%(62/244)比44.3%，(54/122)P =0.001，高血壓18.9%(46/244)比29.3%(36/122)。嚴(yán)重的心動過緩和心律不齊與Dex注入的速度有關(guān)37。研究證實Dex有輕微的呼吸抑制（<1%）作用，可輕微降低靜息每分通氣量以及增加呼氣末二氧化碳，對呼吸的影響作用比阿片類藥輕得多，對阿片類鎮(zhèn)痛藥的呼吸抑制作

13、用無協(xié)同作用。Dex禁用于射血分?jǐn)?shù)（<30%）、房室傳導(dǎo)阻滯和竇性停搏病人。6.結(jié)語 對于ICU機械通氣的患者，DEX和苯二氮卓類和異丙酚治療在達到鎮(zhèn)靜深度方面無明顯差異，與苯二氮卓類比，DEX機械通氣時間更短，譫妄的發(fā)生率減少。DEX最顯著的副作用是心動過緩。由于重癥患者的睡眠結(jié)構(gòu)受到干擾，或多或少都有睡眠剝奪的情況存在。有假說認(rèn)為，睡眠剝奪是導(dǎo)致60%80%氣管插管患者出現(xiàn)譫妄的原因，而DEX的可喚醒鎮(zhèn)靜，具有“擬自然睡眠”狀態(tài)。當(dāng)然，DEX的有效性和安全性還需要更多更完善的研究來進一步證實。參考文獻1.Jacobi J, Fraser GL, Coursin DB et al. C

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