理想及現(xiàn)實ICS的碰撞

1、曾軍制作曾軍制作廣州醫(yī)科大學(xué)廣州醫(yī)科大學(xué)廣州第一人民醫(yī)院呼吸科廣州第一人民醫(yī)院呼吸科曾曾 軍軍Tmax（min）15.550.8MRT（h）4.4112.78Cmax（M）1.080.99Dalby C, Harrison TW et al. Respir Research 2009:104嚴重嚴重COPD患者患者ICS在血漿中的在血漿中的PK/PDMRT 平均滯留時間平均滯留時間2.42.01.61.20.80.40012345678910血漿激素濃度（血漿激素濃度（nmol/l）給藥后時間（給藥后時間（h）嚴重嚴重COPD健康對照者健康對照者信必可信必可 320/9舒利迭舒利迭 500/5

2、0ICS血漿平均濃度血漿平均濃度Dalby C, Harrison TW et al. Respir Research 2009:104Dalby C, Harrison TW et al. Respir Research 2009:104ICS在氣道中滯留時間比較在氣道中滯留時間比較痰液中布地奈德的總量對其痰液中布地奈德的總量對其AUC沒有影響沒有影響Dalby C, Harrison TW et al. Respir Research 2009:104Dalby C, Harrison TW et al. Respir Research 2009:104氣道阻塞對氟替卡松的氣道阻塞對氟替卡

3、松的AUC影響大影響大食欲亢進食欲亢進上腹痛上腹痛神經(jīng)精神疾病神經(jīng)精神疾病失眠失眠近端肌肉無力近端肌肉無力肌肉痙攣肌肉痙攣手震顫手震顫踝部腫脹踝部腫脹皮膚病變皮膚病變脂肪代謝障礙脂肪代謝障礙月經(jīng)不調(diào)月經(jīng)不調(diào)Fardet et al. British Journal of Dermatology. 2007: 142吸入糖皮質(zhì)激素的益處？吸入糖皮質(zhì)激素的益處？有效抑制炎癥過程有效抑制炎癥過程改善肺功能和減少癥狀改善肺功能和減少癥狀減少和預(yù)防慢性炎癥氣道疾病的急性發(fā)作減少和預(yù)防慢性炎癥氣道疾病的急性發(fā)作減少住院次數(shù)減少住院次數(shù)降低哮喘的死亡率降低哮喘的死亡率治療哮喘最有效的藥物，是首選治療治療哮喘

4、最有效的藥物，是首選治療快速反應(yīng)（非基因）快速反應(yīng)（非基因）RELBDDBDZZLBDDBDZZ細胞外細胞外細胞漿細胞漿細胞核細胞核Hsp90cGRDNAmRNANF-KbAP-1X延遲反應(yīng)（基因）延遲反應(yīng)（基因）蛋白合成蛋白合成mGRHorvath G et al.Eur Respir J 2006:172糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素占占10-25%占占75-90%解離常數(shù)解離常數(shù)239nM解離常數(shù)解離常數(shù)19.5nM非經(jīng)典途徑快速起效非經(jīng)典途徑快速起效占占75-90%解離常數(shù)解離常數(shù)19.5nM高濃度高濃度GS分子嵌分子嵌入細胞膜入細胞膜細胞膜理化作用細胞膜理化作用干擾陽離子循環(huán)干擾陽離子循環(huán)AT

5、P炎癥反應(yīng)炎癥反應(yīng)細胞膜離子通道細胞膜離子通道Ca2+通道通道K+通道通道ATP轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化神經(jīng)元放電神經(jīng)元放電細胞活性細胞活性非基因血管效應(yīng)非基因血管效應(yīng)氣道血流性氣道血流性神經(jīng)元外神經(jīng)元外單胺轉(zhuǎn)運蛋白單胺轉(zhuǎn)運蛋白去甲腎上腺素去甲腎上腺素控制氣道炎癥，快速起效控制氣道炎癥，快速起效GS與細胞膜特殊與細胞膜特殊位點結(jié)合位點結(jié)合GS與細胞膜受體與細胞膜受體結(jié)合結(jié)合高灌注高灌注高灌注高灌注高通透性高通透性水腫水腫白細胞募集白細胞募集血管形成血管形成1min1h數(shù)天數(shù)天數(shù)周數(shù)周數(shù)月數(shù)月非基因效應(yīng)非基因效應(yīng)基因效應(yīng)基因效應(yīng)Horvath G et al.Eur Respir J 2006:172交感神經(jīng)元

6、細胞交感神經(jīng)元細胞血管平滑肌細胞血管平滑肌細胞神經(jīng)元再攝取神經(jīng)元再攝取去甲腎上腺素去甲腎上腺素1受體受體EMT神經(jīng)元外單胺轉(zhuǎn)運體神經(jīng)元外單胺轉(zhuǎn)運體吸入糖皮質(zhì)激素吸入糖皮質(zhì)激素5min內(nèi)快速抑制內(nèi)快速抑制Horvath G et al.Eur Respir J 2006:172目前應(yīng)用的吸入糖皮質(zhì)激素存在的問題？目前應(yīng)用的吸入糖皮質(zhì)激素存在的問題？不能對氣道所有炎癥均有效不能對氣道所有炎癥均有效對糖皮質(zhì)激素抵抗對糖皮質(zhì)激素抵抗95%是獲得性抵抗是獲得性抵抗最常見是最常見是GR-表達表達T細胞活性細胞活性；氣道；氣道IL-2/4表達表達；AP-1轉(zhuǎn)錄活性轉(zhuǎn)錄活性；受體；受體DNA與配體結(jié)合力與配體

7、結(jié)合力激素治療不能激素治療不能 Eos或或IL-2/4/5產(chǎn)生產(chǎn)生Zitt MJ . Allergy and Asthma Proc.2005:173理想吸入糖皮質(zhì)激素的特點理想吸入糖皮質(zhì)激素的特點對療效影響對療效影響 肺沉積率高肺沉積率高 糖皮質(zhì)激素受體親和力高糖皮質(zhì)激素受體親和力高 肺滯留高肺滯留高 在肺內(nèi)轉(zhuǎn)為活性代謝物在肺內(nèi)轉(zhuǎn)為活性代謝物 單體單體對安全性和耐受性的影響對安全性和耐受性的影響 口咽部暴露少口咽部暴露少 經(jīng)口生物利用度低經(jīng)口生物利用度低 蛋白結(jié)合高蛋白結(jié)合高 在受體其他部位代謝（肝臟）在受體其他部位代謝（肝臟） 快速和廣泛清除快速和廣泛清除生物利用度生物利用度（口服和肺）（

8、口服和肺）吸入顆粒大小吸入顆粒大小受體的親和力受體的親和力蛋白結(jié)合率蛋白結(jié)合率清除率清除率半衰期半衰期前體藥物結(jié)構(gòu)前體藥物結(jié)構(gòu)親脂性親脂性脂肪結(jié)合脂肪結(jié)合Rohatagi S et al . J Clin Pharmacol. 2004:37口和咽部口和咽部口服生物口服生物利用度利用度胃腸道胃腸道全身生物全身生物利用度利用度清除清除肺的生物肺的生物利用度利用度全身循環(huán)全身循環(huán)全身全身副作用副作用肝肝顆粒大小顆粒大小受體親和力受體親和力前體藥物結(jié)構(gòu)前體藥物結(jié)構(gòu)脂肪結(jié)合脂肪結(jié)合親脂性親脂性生物利用度生物利用度ICS的的PK/PDRohatagi S et al . J Clin Pharmacol

9、. 2004:37Hgger and Rohdewald, Rev Contemp Pharm 1998吸入激素在在氣道粘液的溶解時間吸入激素在在氣道粘液的溶解時間FDA批準可用于霧化吸入的糖皮質(zhì)激素批準可用于霧化吸入的糖皮質(zhì)激素Szefler SJ,et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2004;93:8390與脂肪酸可逆地共價結(jié)合與脂肪酸可逆地共價結(jié)合 -高親脂性和氣道選擇性高親脂性和氣道選擇性C=OOHOOCH2OH OCHC3H7=對受體的高親合力對受體的高親合力Hochhaus G 1997. Miller-Larsson A 1998. Bratts

10、et al. 2003吸入糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)要求吸入糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)要求D環(huán)環(huán)21位位布地奈德的分子結(jié)構(gòu)圖布地奈德的分子結(jié)構(gòu)圖FFOHOO= C=OS-CHn-FO-C-OCnHnCH3O吸入糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)要求吸入糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)要求丙酸氟替卡松分子結(jié)構(gòu)圖丙酸氟替卡松分子結(jié)構(gòu)圖糖皮質(zhì)激素受體親和力糖皮質(zhì)激素受體親和力FP17-BMP BUDBDPCICdes-CIC DEXB受體相對親和力受體相對親和力（相對（相對DEX地米）地米）Zitt MJ. Allergy Asthma Proc. 2005:173糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素相對親和力相對親和力氟輕松氟輕松1.0倍氯米松倍氯米松3.3曲安奈德

11、曲安奈德0.5氟尼縮松氟尼縮松0.45糠酸莫米松糠酸莫米松3.3布地奈德布地奈德2.5丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松5.0*以氟輕松的結(jié)合強度為以氟輕松的結(jié)合強度為1Johnson M et al. J Allergy Clin Immunol.1998:S4340.90.80.70.60.50.40.30.20.100102030405060708090曲安奈德曲安奈德甲強龍甲強龍時間時間 (分分)布地奈德布地奈德與糖皮質(zhì)激素受體特異性結(jié)合與糖皮質(zhì)激素受體特異性結(jié)合（nmol/L）氟替卡松氟替卡松Johnson M et al. J Allergy Clin Immunol.1998:S434CI

12、CMFFPBUDBDPTAWinkler J et al. Proc Am Thorac Soc 2004:356理想的理想的ICS進入全身時需要快速清除進入全身時需要快速清除快速清除可減少全身副作用快速清除可減少全身副作用快速清除可改變治療指數(shù)（局部快速清除可改變治療指數(shù)（局部/全身）全身）理想理想ICS可經(jīng)肝內(nèi)和肝外清除可經(jīng)肝內(nèi)和肝外清除Winkler J et al. Proc Am Thorac Soc 2004:356Winkler J et al. Proc Am Thorac Soc 2004:356布地奈德布地奈德84L/h氟替卡松氟替卡松66-90L/h氟尼縮松氟尼縮松57L

13、/h曲氨奈德曲氨奈德37L/h藥物藥物水溶性水溶性(mg/ml) 相對皮膚變白作用相對皮膚變白作用倍氯米松倍氯米松0.10.6布地奈德布地奈德141氟替卡松氟替卡松0.041氟尼縮松氟尼縮松1000.3曲安奈德曲安奈德400.4Pedersen S et al. Allergy.1997吸收吸收代謝代謝全身吸收全身吸收粘液纖毛轉(zhuǎn)運粘液纖毛轉(zhuǎn)運沉積沉積溶解溶解與脂肪酸結(jié)合與脂肪酸結(jié)合與受體相互作用與受體相互作用吸入后在氣道中的轉(zhuǎn)運吸入后在氣道中的轉(zhuǎn)運:Edsbcker S et al. Basic Clin Pharmacol Toxicol.2006:523-36 相對親脂性相對親脂性體內(nèi)體內(nèi)

14、分布體積分布體積潑潑尼尼松松龍龍地地塞塞米米松松氫氫化化可可的的松松氟氟尼尼縮縮松松曲曲安安西西龍龍布布地地奈奈德德氟氟替替卡卡松松2.05.01003001000302.53.03.54.54.0Barnes PG et al.Am J Respir Crit Care Med 1998: S1S53布地布地奈德奈德布地奈德布地奈德酯質(zhì)體酯質(zhì)體氟替卡松氟替卡松莫米松莫米松環(huán)索奈得環(huán)索奈得環(huán)索奈得活環(huán)索奈得活性代謝物性代謝物水溶性水溶性g/ml140.10.10.17親脂性親脂性logK(0)2.663.12.93.23.0相對親脂性相對親脂性K(0)BUD=1125003.22.04.02.

15、5Miller-Larsson et al. Am J Respir Crit Care Med. 2003:A773. AbstractICS分布容積（分布容積（L）氟替卡松氟替卡松318-859BDP20布地奈德布地奈德183-301TA103氟尼索松氟尼索松96ICS與分布容積與分布容積親脂性越好的親脂性越好的ICS，其分布容積越大，在組織中結(jié)合越多，其分布容積越大，在組織中結(jié)合越多Winkler J et al. Proc Am Thorac Soc 2004:356ICSt1/2（h）氟替卡松氟替卡松7-8BDP0.5布地奈德布地奈德2.8TA2.0氟尼索松氟尼索松1.3ICS與清除

16、半衰期與清除半衰期親脂性越好的親脂性越好的ICS，其分布容積越大，在組織中結(jié)合越多，其分布容積越大，在組織中結(jié)合越多，半衰期越長。半衰期越長。Winkler J et al. Proc Am Thorac Soc 2004:356ICSF口服口服（%）氟替卡松氟替卡松1BDP15-20布地奈德布地奈德11TA23氟尼索松氟尼索松20ICS與口服生物利用度與口服生物利用度Winkler J et al. Proc Am Thorac Soc 2004:356鼻腔黏膜活檢分析物鼻腔黏膜活檢分析物 (pmol/g)1 110101001001000100010000100002 26 62424時間

17、時間 ( (小時小時) )布地奈德布地奈德丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松P0.001Petersen H, et al.Br J Clin Pharmacol. 2001:159-163.C=OOHOOCH2OH OCHC3H7=Tunek et al. Drug Metab Dispos. 1997:1311C=OOHOOCH2OH OCHC3H7=C （CH2）nCH3O微粒體微粒體ATP輔酶輔酶A布地奈德活性體布地奈德活性體布地奈德布地奈德-C-21脂肪酸酯體脂肪酸酯體無活性體無活性體酯化酯化5min水解水解布地奈德布地奈德布地奈德布地奈德細胞核細胞核脂解作用脂解作用酯化作用酯化作用布地奈德布

18、地奈德復(fù)合物復(fù)合物無活性無活性糖皮質(zhì)激素受體糖皮質(zhì)激素受體細胞膜細胞膜長鏈脂肪酸長鏈脂肪酸半衰期延長達半衰期延長達18hBrattsand R et al. Clin Ther. 2003:C28-4110110-125.1%7.1%5.0%20min2小時小時6小時小時布地奈德布地奈德氟替卡松氟替卡松倍氯米松倍氯米松平均組織放射活性平均組織放射活性Pmol/g/nmolMiller-Larsson et al. Drug Metab Dispos.1998:623大鼠氣管以同位素標記藥物表面灌流后滯留時間比較大鼠氣管以同位素標記藥物表面灌流后滯留時間比較Miller-Larsson, A.

19、et al. Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1994:A466.0 1 2 3 4 5 6 7 8占原始水平的占原始水平的灌流后時間灌流后時間(小時小時)BUDFPBDP氫考氫考80706050403020100020406080100120140160180布地奈德布地奈德BUD+CD酯化抑制劑酯化抑制劑MFFP時間（時間（min）氣道滯留的氣道滯留的%Kristina Lexmuller et al. Drug Metabolism and Disposition .2007布地奈德的酯化延長其在氣道的停留時間布地奈德的酯化延長其在氣道的停留時間0 12

20、 24 36 48 60 72 84 96 108血漿血漿脂肪組織脂肪組織布地奈德布地奈德1mg, bid. 反復(fù)用藥后血漿與組織內(nèi)藥量變化反復(fù)用藥后血漿與組織內(nèi)藥量變化首劑后時間首劑后時間(小時小時)藥物量藥物量(ug)Klln A et al. J Pharmacokinet Pharmacodyn.2003:239-56.100806040200100806040200728496728496時間（小時）時間（小時）肺肺%全身全身%= 酯化的布地奈德酯化的布地奈德= 非酯化布地奈德非酯化布地奈德Edsbcker S et al. Respir Drug Delivery. 1998:7150040030020010003002001000NSBUDFPNSBUDFPLPS注入后注入后6h肺泡灌洗液中肺泡灌洗液中-TNF峰濃度峰濃度 *A MILLER-LARSSON,Am J Resp