ADV療效欠佳患者的優(yōu)化治療策略ppt課件

1、1主任醫(yī)師，教授，醫(yī)學博士，博士生導師主任醫(yī)師，教授，醫(yī)學博士，博士生導師 現(xiàn)任第四軍醫(yī)大學現(xiàn)任第四軍醫(yī)大學 西京消化病醫(yī)院西京消化病醫(yī)院 肝病科主任肝病科主任中華醫(yī)學會內(nèi)科學分會副主委中華醫(yī)學會內(nèi)科學分會副主委中華醫(yī)學會肝臟病學分會委員中華醫(yī)學會肝臟病學分會委員中華醫(yī)學會藥物臨床研討評價委員會委員中華醫(yī)學會藥物臨床研討評價委員會委員中華醫(yī)學會消化分會肝膽疾病協(xié)作組委員中華醫(yī)學會消化分會肝膽疾病協(xié)作組委員國家自然科學基金特邀評審專家，中華肝臟病雜志編委國家自然科學基金特邀評審專家，中華肝臟病雜志編委 。獲國家自然科學基金面上工程獲國家自然科學基金面上工程3項，參與多項國家自然科學項，參與多項國

2、家自然科學基金的協(xié)作研討，發(fā)表論文基金的協(xié)作研討，發(fā)表論文30余篇。余篇。 韓英韓英 教授教授SEB1066812在中國在中國, ,大量大量CHBCHB患者運用阿德福韋酯治療患者運用阿德福韋酯治療卻無法實現(xiàn)有效地控制病毒復制卻無法實現(xiàn)有效地控制病毒復制1.Data source: IMS National sales data 2019年5月2.P. Marcellin et.al. N Engl J Med 2019;348:808-16* *病毒學完全應對病毒學完全應對:HBV DNA:HBV DNA400copies/ml400copies/mlSEB10668123.Hadziyann

3、is SJ, et al. Gastroenterology. 2019;131:1743-1751.HBV DNA 病毒載量病毒載量 48周時周時 (log10copies/mL)6490%20%40%60%80%100% 3N = 124 , HBeAg- 192周時發(fā)生耐藥百分比ADVADV治療至治療至4848周周病毒載量病毒載量3 Log10 copies/ml3 Log10 copies/ml，192192周耐藥率顯著提高周耐藥率顯著提高SEB1066812阿德福韋酯治療欠佳的患者應及時處置阿德福韋酯治療欠佳的患者應及時處置SEB1066812無應對、部分應對、病毒學突破的定義無應對

4、、部分應對、病毒學突破的定義4.Lok AS, et al. Hepatology. 2019;45:507-539.1 log0-1.0-2.0-3.0-4.01.0Nadir抗病毒藥物6012181 log2 logHBV DNA改動(log10 IU/mL) 月病毒學突破原發(fā)無應對應對欠佳SEB1066812患者的依從性與治療勝利具有親密關系患者的依從性與治療勝利具有親密關系HBV DNA95依從性依從性% %90807060504030201005.Preterson,et al.6thCoference ROI2019 abstract #92SEB1066812n 調(diào)查189例接受

5、口服抗病毒藥物(ADV 和ETV)治療的E抗原陰性的慢性乙型肝炎患者的依從性(adherence)n 結(jié)果顯示：隨著治療時間延伸，依從性不佳患者比例也隨之添加，兩組比例相仿ADV 組組 82 74 58 44ETV 組組 107 99 78 46美國長期抗病毒治療依從性調(diào)查：美國長期抗病毒治療依從性調(diào)查：治療時間越長，依從性越差治療時間越長，依從性越差6.Nghiem B. Ha et al.Dig Dis Sci. 2019;56:2423-2431.SEB1066812 對于療效欠佳的病人，要反復了解患者對藥物的依從性，對于依從性不好的病人，首先要提高患者的依從性，對于依從性好的病人，立刻

6、改動治療方案。SEB1066812阿德福韋酯應對不佳的優(yōu)化戰(zhàn)略阿德福韋酯應對不佳的優(yōu)化戰(zhàn)略阿德福韋酯應對不佳換用替諾福韋換用替諾福韋換用恩替卡韋換用恩替卡韋加用替比夫定加用替比夫定加用拉米夫定加用拉米夫定SEB1066812阿德福韋酯應對不佳的優(yōu)化戰(zhàn)略阿德福韋酯應對不佳的優(yōu)化戰(zhàn)略阿德福韋酯應對不佳換用替諾福韋換用替諾福韋換用恩替卡韋換用恩替卡韋加用替比夫定加用替比夫定加用拉米夫定加用拉米夫定SEB1066812 7.Reijnders JG et.al Journal of Hepatology 2019 vol. 52 j 493500SEB1066812對于對于ADV治療欠佳的病人，無論能

7、否治療欠佳的病人，無論能否運用過拉米夫定，轉(zhuǎn)換成恩替卡韋后血清學應對較低運用過拉米夫定，轉(zhuǎn)換成恩替卡韋后血清學應對較低這項隊列研討，納入7個大型歐洲轉(zhuǎn)診中心2019年至2019年5月接受恩替卡韋單藥治療的一切慢性HBV感染成人患者。進一步的納入規(guī)范為：啟動恩替卡韋單藥治療時HBV DNA病毒載量2000 IU/mL，接受恩替卡韋單藥治療至少3個月接受恩替卡韋治療的核苷初治患者（n=104）曾接受ADV治療者（n=36）曾接受LAM（n=24）未接受LAM（n=12）基線HBV DNA6.31.76.11.85.72.0中位隨訪（月）11（3-23）12（3-31）14（6-25）病毒學應答82

8、/104（79%）10/24（42%）9/12（75%）基因型耐藥0/104（0%）4/24（17%）0/12（0%）HBeAg轉(zhuǎn)陰6/32（19%）1/19（5%）1/7（14%）HBsAg轉(zhuǎn)陰0/104（0%）0/24（0%）0/12（0%） 7.Reijnders JG et.al Journal of Hepatology 2019 vol. 52 j 493500SEB10668128.Reijnders JG, et al. J Hepatol 2021;50 (4): 674-683.SEB1066812實驗設計實驗設計至少6個月先前接受拉米夫定治療中位先前接受拉米夫定治療中位2

9、0個月范圍個月范圍12-70n=8未接受拉米夫定治療未接受拉米夫定治療n=6阿德福韋酯恩替卡韋 1 mg1次/天2名病人恩替卡韋2mg/天至少12個月該研討納入14例患者，6例患者未接受拉米夫定治療，8例患者先前接受拉米夫定治療中位20個月范圍12-70，其中6例患者出現(xiàn)耐藥。一切患者接受阿德福韋酯治療至少12個月后，病毒載量均5 log10 copies/mL，隨后改為恩替卡韋治療至少6個月。為了獲得更好的抗病毒應對，將2例患者的恩替卡韋劑量添加為2 mg。中位隨訪15個月范圍8-238.Reijnders JG, et al. J Hepatol 2021;50 (4): 674-683.

10、n=14 患者人群 HBeAg陽性慢乙肝患者 接受阿德福韋酯治療12個月，病毒載量5 log10 copies/mLSEB1066812BL 3 6 9 12ADV108642BL 3 6 9 12 150治療時間月0246810ETVHBV DNAALT中位中位HBV DNAlog10 c/mL) 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 4 察看到的患者數(shù)量* 1例患者接受LAM/ADV結(jié)合治療8.Reijnders JG, et al. J Hepatol 2021;50 (4): 674-683.結(jié)果結(jié)果-1：阿德福韋酯及序貫：阿德福韋酯及序貫恩替卡韋治療期間的中位恩替卡韋治療期間的中位

11、HBV DNA和和ALT程度程度接受過拉米夫定治療的接受過拉米夫定治療的8例患者情況例患者情況SEB1066812結(jié)果結(jié)果-2：阿德福韋酯及序貫：阿德福韋酯及序貫恩替卡韋治療期間的中位恩替卡韋治療期間的中位HBV DNA和和ALT程度程度BL 3 6 9 12ADV108642BL 3 6 9 12 150治療時間月治療時間月0246810ETVHBV DNAALT中位中位HBV DNAlog10 c/mL) 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 4 察看到的患者數(shù)量沒有接受過拉米夫定治療的沒有接受過拉米夫定治療的6例患者情況例患者情況8.Reijnders JG, et al. J Hep

12、atol 2021 ;50 (4): 674-683.SEB10668128.Reijnders JG, et al. J Hepatol 2021;50 (4): 674-683.結(jié)果結(jié)果-3-3：換用恩替卡韋后：換用恩替卡韋后沒有患者實現(xiàn)沒有患者實現(xiàn)HBeAgHBeAg血清學轉(zhuǎn)換血清學轉(zhuǎn)換SEB1066812阿德福韋酯應對不佳的優(yōu)化戰(zhàn)略阿德福韋酯應對不佳的優(yōu)化戰(zhàn)略阿德福韋酯應對不佳換用替諾福韋換用替諾福韋換用恩替卡韋換用恩替卡韋加用替比夫定加用替比夫定加用拉米夫定加用拉米夫定SEB1066812替諾福韋對阿德福韋酯治療欠佳患者的療效替諾福韋對阿德福韋酯治療欠佳患者的療效研討設計：研討設計：

13、患者：患者：160例例ADV治療治療24-96周時周時HBV DNA400copies/mL101例例HBeAg+; 23%拉米夫定經(jīng)治拉米夫定經(jīng)治; 7例拉米夫定耐藥患者例拉米夫定耐藥患者替諾福韋治療至替諾福韋治療至96周周 基線 最長時間96周N=160TDF治療組治療組ADV治療24-96周時HBV DNA400copies/mL9.Manns, M et al, J. of hepatology 2019 vol.52 S393SEB1066812結(jié)論：結(jié)論：TDF治療治療ADV療效欠佳患者療效欠佳患者96周時，約周時，約3/4患者獲患者獲得完全病毒抑制得完全病毒抑制, 但但HBeAg

14、血清學轉(zhuǎn)換率只需血清學轉(zhuǎn)換率只需10%患者比例HBeAg+患者96周療效患者比例9.Manns, M et al, J. of hepatology 2019 vol.52 S393HBeAg + 患者患者SEB1066812整體患者人群整體患者人群阿德福韋酯應對不佳的優(yōu)化戰(zhàn)略阿德福韋酯應對不佳的優(yōu)化戰(zhàn)略阿德福韋酯應對不佳換用替諾福韋換用替諾福韋換用恩替卡韋換用恩替卡韋加用替比夫定加用替比夫定加用拉米夫定加用拉米夫定SEB106681210.Chen EQ, et al. Antiviral Therapy in press SEB1066812研討設計和入組規(guī)范研討設計和入組規(guī)范lHBV D

15、NA程度3log10 copies/mll不思索HBeAg形狀和ALT程度.入組規(guī)范入組規(guī)范: 排除規(guī)范排除規(guī)范: l已證明ADV耐藥 (rtA181V or rtN236T); lHCV或HIV抗體呈陽性l哺乳期,妊娠期或預備懷孕的患者l合并其他肝臟疾病或其他嚴重疾病l進展性的肝臟疾病(包括,失代償性肝硬化,重癥肝炎,肝癌)ADV治療超越12個月HBV DNA 3 log10 copies/mL (n=109)其他治療方法治療n=29分析1年的臨床結(jié)果LAM+ADVn=40繼續(xù)治療繼續(xù)治療完成1年的治療療程n=37隨訪喪失或轉(zhuǎn)向其他方法治療n=3LdT+ADVn=40隨訪喪失或轉(zhuǎn)向其他方法治

16、療n=5完成1年的治療療程n=35患者流程圖 10.Chen EQ, et al. Antiviral Therapy in press SEB1066812兩組患者的基線情況具有可比性兩組患者的基線情況具有可比性10.Chen EQ, et al. Antiviral Therapy in press SEB1066812ADV+LdT組的組的HBeAg轉(zhuǎn)陰率高于轉(zhuǎn)陰率高于ADV+LAM組組HBeAg轉(zhuǎn)陰率2/2810/26P=0.006結(jié)果結(jié)果:12個月時，個月時，ADV+LdT組組的累計血清學應對率顯著高于的累計血清學應對率顯著高于ADV+LAM組組10. Chen EQ, et al.

17、 Antiviral Therapy in press HBeAg /抗-HBe血清學轉(zhuǎn)換率ADV+LdT組的組的HBeAg/抗抗-HBe血清學血清學轉(zhuǎn)換率高于轉(zhuǎn)換率高于ADV+LAM組組1/287/26P=0.022SEB1066812生化學應對率生化學應對率生化學應對率類似生化學應對率類似病毒學應對率病毒學應對率類似病毒學應對率類似結(jié)果結(jié)果:12月時月時兩治療組的生化學和病毒學應對類似兩治療組的生化學和病毒學應對類似19/2518/2030/3731/35P=0.269P=0.37710. Chen EQ, et al. Antiviral Therapy in press SEB1066

18、812 ADV+LAM組有2例患者分別發(fā)生rtM204V/I變異和rtL180M變異，1例患者發(fā)生rtN236T變異。 ADV+LdT組有2例患者發(fā)生rtM204V/I+rtL180M變異。病毒學突破率耐藥耐藥10. Chen EQ, et al. Antiviral Therapy in press SEB1066812阿德福韋酯療效欠佳患者阿德福韋酯療效欠佳患者改動治療方案時改動治療方案時除了思索改善療效外除了思索改善療效外還應同時降低腎臟損害風險還應同時降低腎臟損害風險SEB1066812方法:運用eGFR評價腎功能.在排除急性腎損傷的情況下,延續(xù)兩次檢測eGFR低于正常值,定義為腎功能

19、損害.結(jié)果:阿德福韋酯治療患者,5年GFR下降發(fā)生率累計達34.7%,輕度 中度 重度腎損害的嚴重程度輕度，較基線下降20%30%；中度，30%50%；重度， 50%020406080(%) 24 36 48 60 42 60 68 662.6% 7.9% 14.8% 22.9% 34.7%數(shù)量累計發(fā)生率(%)治療時間月腎損害累計發(fā)生率00.20.40.6累計發(fā)生率11. Kim YJ. Et,al J Gastroenterol Hepatol. 2019 Feb;27(2):306-1234.7%阿德福韋酯治療阿德福韋酯治療可引起部分患者腎小球濾過率可引起部分患者腎小球濾過率GFRGFR降低降低SEB1066812在在ADV治療的病人中治療的病人中ADV是腎功能惡化獨立預測要素是腎功能惡化獨立預測要素GRF估計值從基線下降20的預測因素患者特征風險比 (95% CI)P-值年齡 503.02 (1.426.44)