兒童視網(wǎng)膜母細胞瘤診療規(guī)范2019年版

1、附件10兒童視網(wǎng)膜母細胞瘤診療規(guī)范（2019年版）一、概述視網(wǎng)膜母細胞瘤（retinoblastoma,Rb）是小兒眼部最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率在所有年齡段眼部惡性腫瘤中排第三位，起源于原始視網(wǎng)膜干細胞或視錐細胞前體細胞。視網(wǎng)膜母細胞瘤是一種嬰幼兒疾病，95%的病例發(fā)生在5歲之前。2/3的視網(wǎng)膜母細胞瘤患者會由現(xiàn)單側(cè)疾病，中位年齡峰值為23歲。主要包含為兩種不同臨床表型：（1）雙側(cè)或多灶遺傳型（約占所有病例的403，其特征在于存在FBI基因種系突變，多灶視網(wǎng)膜母細胞瘤的基因突變可以來源于父輩先證者,也可來源于新的種系突變；（2）單側(cè)或單灶型（約占所有病例的60%）,其中90%為非遺傳性，約1

2、5%的單側(cè)型病例攜帶種系突變。視網(wǎng)膜母細胞瘤是一種獨特的腫瘤，基因型可影響疾病的易感性，傾向于常染色體顯性遺傳，外顯率極高（85*95：%）。新生兒RB的發(fā)生率為1/200001/15000。全世界每年大約有9000例新增患者。我國每年新增患者約為1100例，且84%為眼內(nèi)期晚期高風險患者。二、本規(guī)范適用范圍本規(guī)范適用于經(jīng)眼底檢查、眼眶CT、眼眶MR頭顱MR胸部X線片、腹部超聲臨床診斷為眼內(nèi)期視網(wǎng)膜母細胞瘤患者及眼摘后存在高危病理因素的患者。除外眼外期患者及難治復發(fā)眼內(nèi)期患者。三、診斷（一）臨床表現(xiàn)由于絕大多數(shù)是嬰幼兒患者，早期不易被家長注意。1.白瞳癥：俗稱“貓眼”，即瞳孔可見黃白色反光。腫

3、瘤發(fā)展到眼底后極部，經(jīng)瞳孔可見黃白色反光，如貓眼樣的標志性白瞳癥。2 .斜視：患眼可因腫瘤位于后極部，視力低下，而發(fā)生知覺性斜視。3 .繼發(fā)青光眼：患者因高眼壓疼痛，患兒哭鬧才被發(fā)現(xiàn)就醫(yī)。4 .“三側(cè)”視網(wǎng)膜母細胞瘤：是指同時存在雙眼視網(wǎng)膜母細胞瘤和不同期顱內(nèi)腫瘤的聯(lián)合疾病，占所有雙眼視網(wǎng)膜母細胞瘤的10%以下。大多數(shù)顱內(nèi)腫瘤為松果體區(qū)PNET（松果體母細胞瘤），其中，有20%25%的腫瘤位于蝶鞍上或蝶鞍旁。三側(cè)視網(wǎng)膜母細胞瘤的診斷中位年齡為2348個月，而雙側(cè)視網(wǎng)膜母細胞瘤診斷和腦瘤診斷之間的間隔時間一般為20個月以上。5 .13q綜合征：一小部分雙側(cè)患者（5%6%）存在13q14片段缺失，

4、患者表現(xiàn)典型面部畸形特征、細微骨骼異常及不同程度的智力遲鈍和運動障礙的表現(xiàn)；還可表現(xiàn)其他畸形特征，如：耳垂前傾且較厚、前額高寬闊、人中突生和鼻子較短等。另有部分患者由現(xiàn)疊指/趾、小頭畸形和骨骼成熟延遲（二）實驗室檢查1 .眼底檢查：一旦懷疑視網(wǎng)膜母細胞瘤，要盡快進行眼底檢查（全麻或局麻）。檢查方法：檢查前半小時用擴瞳眼水充分散大瞳孔，麻醉滿意后用開瞼器將眼瞼分開，在Retcam下進行眼底檢查，并頂壓檢查周邊視網(wǎng)膜?？蛇M行130視網(wǎng)膜檢查和數(shù)字記錄，有利于對疾病進行診斷和監(jiān)測,初次眼底檢查后對視網(wǎng)膜母細胞瘤進行分期。2 .超聲：B超顯示玻璃體內(nèi)弱回聲或中強回聲光團，與眼底光帶相連，多見強回聲鈣化

5、斑。也可見眼底光帶不均勻增厚，呈波浪或“V”型。少數(shù)患者可伴有視網(wǎng)膜脫離。彩色多普勒超聲成像檢查可見瘤體內(nèi)與視網(wǎng)膜血管相延續(xù)的紅藍伴行的血流信號。3 .CT:CT檢查多用于初診時，可發(fā)現(xiàn)眼內(nèi)高密度腫塊、腫塊內(nèi)鈣化灶、視神經(jīng)增粗、視神經(jīng)孔擴大等。CT檢查對于眶骨受侵更敏感。當視網(wǎng)膜脫離時，CT有助于鑒別Rb或其它非腫瘤病變?nèi)鏑oats病。4 .MRI:多于后極部見類圓形結(jié)節(jié)樣病灶，T1WI為等信號或稍低信號，T2WI為中信號或稍低及稍高混雜，增強掃描為輕度或中度強化。DWI顯示病灶為顯著高信號。頭部和眼眶的MRI可以評估是否有視神經(jīng)和眼外受累，以及“三側(cè)性RB',同時可排除異位性顱內(nèi)Rb

6、K排除顱內(nèi)腫瘤（如松果體母細胞瘤和異位性顱內(nèi)視網(wǎng)膜母細胞瘤)。5 .腦脊液及骨髓：用于判斷患者是否由現(xiàn)中樞及全身轉(zhuǎn)移。6 .病理：對于手術標本開展的規(guī)范化病理診斷工作需引起病理醫(yī)師的高度關注。首先，對于眼球摘除標本規(guī)范化取材、制片，要求取材時選取經(jīng)瞳孔和視神經(jīng)的眼球環(huán)狀組織標本，包括有視乳頭、篩板、篩板后視神經(jīng)及全部眼球組織，同時應切取視神經(jīng)斷端進行切片制作；其次，完整的病理診斷信息需包括腫瘤性質(zhì)、大小、周圍侵犯及切緣情況(視乳頭、篩板、篩板后視神經(jīng)有無腫瘤侵犯及侵犯范圍、視神經(jīng)切端及鞘間隙受累情況、脈絡膜侵犯及侵犯范圍、鞏膜導管受累情況、眼前節(jié)受累情況、虹膜表面新生血管的有無等)。(1)組織

7、學特點：根據(jù)腫瘤分化程度可分為未分化型與分化型。未分化型占絕大多數(shù)，鏡下形態(tài)由大片緊密排列的核深染、胞質(zhì)稀少的小圓細胞構成，細胞異型性明顯，核質(zhì)比高，染色質(zhì)細膩，核仁不明顯，核分裂像多見，腫瘤細胞常呈現(xiàn)由圍繞血管的生長方式以及梁狀、巢狀結(jié)構，瘤體內(nèi)血管雖豐富，仍不能滿足腫瘤生長需要，因此常由現(xiàn)大片壞死，瘤體內(nèi)有細砂樣或不規(guī)則斑塊狀鈣質(zhì)沉著；分化型視網(wǎng)膜母細胞瘤特征性形態(tài)是由現(xiàn)F-W菊形團(Flexner-Wintersteinerrosette),由核位于周邊、細胞質(zhì)向腔內(nèi)伸由的數(shù)個及十數(shù)個突起的腫瘤細胞圍成，中心有空腔，此外還可見H-W菊形團(Homer-Wrightrosette)。(2)

8、超微結(jié)構：電鏡下菊形團的中心腔內(nèi)可見刷狀突起，酷似視神經(jīng)花狀飾(日euret)的扇狀突生的超微結(jié)構，提示視網(wǎng)膜母細胞瘤與視細胞同源。(3)免疫組織化學：腫瘤細胞可表達NSE、SYNCD56等，具有視網(wǎng)膜視感細胞分化的腫瘤細胞還可表達視網(wǎng)膜結(jié)合蛋白、錐體視蛋白、視網(wǎng)膜視桿蛋白、MLGAPC?特異性標記物，止匕外，Ki-67往往呈現(xiàn)高表達。(4)分子檢測：RI基因突變，1q2p、6p和13q獲得，16q丟失，NMYCMDMIXMDM盤因擴增等。7 .基因檢測：遺傳型Rb患者中占45%,為常染色體顯性遺傳，外顯率約為90%。有條件的地方建議同時進行外周血和腫瘤中FBI基因突變檢測，目前首選二代測序(

9、外顯子組或基因組測序)。隨著突變分析方法和技術的顯著改善，目前檢生率已提高至90%以上。(三)診斷標準通常，無需病理確認即可臨床診斷眼內(nèi)視網(wǎng)膜母細胞瘤。在全身麻醉，鞏膜壓迫器下的散瞳眼底檢查可以檢查全部視網(wǎng)膜，B型超聲波檢查對于臨床診斷有重要意義，CT可見腫瘤內(nèi)鈣化，MRI均可顯示腫瘤的位置、形狀、大小及眼外蔓延情況。約10%15%的患者可以發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移，其眼內(nèi)常由現(xiàn)典型組織學特征，如侵入深脈絡膜和鞏膜或虹膜受累或睫狀體受累或視神經(jīng)受累越過篩板。須對這類患者行檢查和再分級，檢查手段包括骨掃描、骨髓穿刺活檢及腰穿。（四）鑒別診斷1 .轉(zhuǎn)移性眼內(nèi)炎：患兒通常于高熱后發(fā)病，病原體經(jīng)血液循環(huán)進入眼內(nèi)。

10、患眼前房、玻璃體內(nèi)大量滲由，前房積膿或積血，可表現(xiàn)為白瞳癥。眼壓一般低于正常。2 .Coats病：患者多為健康男性青少年，單眼眼底顯示視網(wǎng)膜血管異常擴張，常見微血管瘤，視網(wǎng)膜下大量黃白色滲生，可呈白瞳癥。檢眼鏡眼底檢查無實性隆起塊。3 .早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變：患兒低體重，具有早產(chǎn)史和高濃度吸氧史。雙眼不同程度的增生性病變，嚴重者可發(fā)生牽拉性視網(wǎng)膜脫離，增生病變收縮至晶狀體后，可呈白瞳癥表現(xiàn)。4 .原始玻璃體持續(xù)增生癥：單側(cè)小眼球、白瞳癥，B超和CT無占位病變。5 .增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變、Norrie病或相關疾?。哼@類疾病有時表現(xiàn)與不典型Rb相似，但睫狀突牽引、小角膜、合并全身異常（如：小頭）等特

11、征之一應考慮鑒別診斷。B超、CT檢查以及其它疾病相關基因突變檢測也有鑒別診斷價值。四、腫瘤分期RB的分期對個體化治療及預后判斷有重要意義。常用分期：眼內(nèi)期視網(wǎng)膜母細胞瘤國際分期（InternationalIntraocularRetinoblastomaClassification,IIRC),用于預測化學治療聯(lián)合局部治療的效果和評估疾病預后。2016年美國癌癥聯(lián)合委員會(AmericanJointCommitteeonCancer,AJCC)發(fā)布了第8版TNM分期，提由了臨床分期和病理分期。最新版TNM分期結(jié)合IIRC對眼內(nèi)期腫瘤原發(fā)病灶和播散情況進行的分類，包括腫瘤的眼眶浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、

12、視神經(jīng)轉(zhuǎn)移和血液轉(zhuǎn)移等眼外期進展情況，還根據(jù)腫瘤的發(fā)病特點和基因檢測結(jié)果，引入H分期，即遺傳特性分期,用以記錄FBI基因的體細胞突變情況和Rb家族史等因素。本規(guī)范著重眼內(nèi)期患者的診治，目前國內(nèi)通用的為IIRC分期，故繼續(xù)根據(jù)IIRC分期進行方案的選擇，有條件的醫(yī)院可應用新版AJCC分期(表2)。眼內(nèi)期視網(wǎng)膜母細胞瘤國際分期(InternationalIntraocularRetinoblastomaClassification)：1. GroupA:遠離黃斑中心凹和視盤的小視網(wǎng)膜內(nèi)腫瘤所有腫瘤的最長徑小于等于3mm,限制于視網(wǎng)膜內(nèi)所有腫瘤距黃斑中心凹的距離大于等于3mm距視盤的距離大于等于1.

13、5mnrb2. GroupB:所有限制于視網(wǎng)膜內(nèi)的殘留的孤立的腫瘤。限制于視網(wǎng)膜內(nèi)的非A組的其它腫瘤；小于3mm的腫瘤伴隨的視網(wǎng)膜下積液不伴有視網(wǎng)膜下種植。3. GroupC:伴有局限的視網(wǎng)膜下液或玻璃體種植。孤立的腫瘤；有或既往曾有視網(wǎng)膜下積液，種植小于1/4視網(wǎng)膜;局部微小的晶狀體種植可接近孤立腫瘤；來自腫瘤的局部視網(wǎng)膜下種植小于3mm(2DD。4. GroupD:腫瘤位于眼內(nèi)，伴有廣泛的的玻璃體及視網(wǎng)膜下種植。巨大或彌漫的腫瘤；有或既往曾有視網(wǎng)膜下積液不伴有種植，可致全視網(wǎng)膜脫離；彌漫或巨大玻璃體內(nèi)種植，可包括細小“脂樣”玻璃體內(nèi)種植或無血管的巨大瘤塊；彌漫的視網(wǎng)膜下種植可包括結(jié)節(jié)樣瘤體

14、種植。5. GroupE:存在至少1個預后不良因素。腫瘤觸及角膜；腫瘤前端至晶狀體前表面可累及睫狀體或前段；彌漫浸潤的視網(wǎng)膜母細胞瘤；新生血管性青光眼；由血機化；伴有無菌性眼眶蜂窩織炎的腫瘤壞死；眼球痹。五、治療（一）治療原則目前，國際上兒童眼內(nèi)期Rb的治療原則相似，本規(guī)范提供的治療方案重點參考加拿大多倫多Rb方案和中國單側(cè)眼內(nèi)期Rb專家共識。各醫(yī)院根據(jù)各自情況選擇應用，部分病人可結(jié)合所在醫(yī)院實際情況適當改良。在應用一些特殊或有爭議的治療時，首先考慮參考中國單側(cè)眼內(nèi)期視網(wǎng)膜母細胞瘤專家共識【中華眼科雜志2019年第55卷第4期】。治療視網(wǎng)膜母細胞瘤的目的是挽救生命和保存視力，依據(jù)病人的具體情況

15、，醫(yī)院的設備，醫(yī)生的技術經(jīng)驗等，實行個體化治療方法。原則上有轉(zhuǎn)移風險的，選擇眼摘。因此需要個體化對癥治療。需考慮的因素包括單側(cè)或雙側(cè)疾病、保留視力的可能性及眼內(nèi)和眼外分期情況。眼內(nèi)期Rb的一般治療原則：AB期患者，行局部治療（激光或冷凍治療）；C期、D期患者行化學治療聯(lián)合局部治療，再用局部治療控制殘留病灶；E期無臨床高危因素患者是保眼還是摘眼，臨床仍然存在爭議，在密切觀察治療反應的前提下，可以先采用化學治療聯(lián)合局部治療保眼，一旦發(fā)現(xiàn)治療效果不佳，盡快摘除眼球；E期伴有臨床高危因素患者，行眼球摘除術。（二）治療前準備1 .詳細詢問病史：需包括過去健康狀況、家族中腫瘤性疾病史及有關接觸有害理化因素

16、的生活社會環(huán)境。2 .查體：視力、眼位、眼前后節(jié)情況。腫瘤描述：眼別、部位、大小、形狀、邊界、觀察有無玻璃體由血、腫瘤與黃斑、視乳頭等重要功能區(qū)的關系，有無玻璃體種植、視網(wǎng)膜下種植等。3 .實驗室檢查：診斷時血常規(guī)；血液生化檢查：肝功能（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、直接膽紅素）及輸血前性病篩查：乙肝、丙肝抗體、梅毒、艾滋病毒檢查；腎功能（尿素氮、肌酊、尿酸）；電解質(zhì)及血淀粉酶測定；乳酸脫氫酶；凝血功能；心臟功能檢查：ECGUCG心肌酶測定等；PPD試驗或干擾素釋放試驗。4 .影像學檢查：胸部X線正側(cè)位片；腹部B超，觀察有無腫大的淋巴結(jié)及其他病灶；頭顱與眼部MRI平掃+增強，檢查腦實質(zhì)、眼眶周圍組織及視神

17、經(jīng)有無浸潤。5 .其他：對患兒進行營養(yǎng)狀態(tài)及體能狀態(tài)評估，積極改善機體狀況。有條件化療前行PICC插管或植入輸液港。積極清除感染。病情解釋及心理疏導，簽署知情同意書。（三）治療方案1 .局部治療：局部治療包括鞏膜外冷凍，視網(wǎng)膜激光光凝和經(jīng)瞳孔溫熱療法。局部療法適用于小腫瘤（小于36mm,多用于雙側(cè)疾病患者，常需要同時配合全身化療。常使用瀛激光光凝療法治療眼赤道部及其后部腫瘤。該技術僅限于基底不大于4.5mm厚度不大于2.5mm的腫瘤。激光可直接阻斷腫瘤的血供。止匕外，還常使用冷凍療法治療赤道及其附近大小不超過3.5mm厚度不大于2mm的腫瘤。一般情況下，連續(xù)治療12個月，每月或每兩個月實施一次

18、三個循環(huán)的冷凍治療即可獲得較好的腫瘤控制率。經(jīng)瞳孔溫熱療法也是一種重要的局部療法，該方法通過二極管激光器將熱量集中在次光凝水平。局部療法與化療方法可相互協(xié)同。這種綜合治療的局部控制率可達70%80%。局部療法的并發(fā)癥包括一過性漿液性視網(wǎng)膜脫離、視網(wǎng)膜牽拉及局部纖維化等。2 .眼內(nèi)期視網(wǎng)膜母細胞瘤的化療化療用于治療眼內(nèi)及眼外Rb,其給藥可以是系統(tǒng)性的、結(jié)膜下、動脈內(nèi)或玻璃體內(nèi)。全身化療治療Rb可以避免放療并發(fā)癥及其所致的第二腫瘤的發(fā)生。（1）系統(tǒng)化療可以用于眼內(nèi)期和低轉(zhuǎn)移風險的疾病?？梢灶A防松果體母細胞瘤和第二腫瘤?；瘜W減容：化學減容也叫輔助化療，眼內(nèi)期Rb采用化學減容治療的目的是縮小腫瘤以便于

19、應用局部治療。僅10%的患者單用化學減容治療有效，90%的患者仍需聯(lián)合局部治療。單雙眼患者均可以使用化學減容治療。兩療程后腫瘤縮小明顯，眼底徑線平均縮小35%,腫瘤厚度平均縮小50%。標準的化療方案包括長春新堿、足葉乙芭和卡粕（VEC方案）。VEC方案長春新堿：3歲0.05mg/kg;1.5mg/m2（最大2mg）,第一天靜脈注射?？ㄆ桑–BP：18.6mg/（kg次），適用于3歲者；或560mg/（m2次），適用于n3歲者，第1天，靜脈滴注。足葉乙芭（VP1：5mg/（kg次），3歲者；或150mg/，2（m次），A3歲者，第1、2天，靜脈滴汪。VEC萬案具有良好的眼內(nèi)通透性?；熼g隔212

20、8天，至少6療程。2療程后腫瘤縮小，網(wǎng)膜下積液減輕，可以聯(lián)合局部治療。輔助系統(tǒng)化療：眼摘后患者伴有病理高危因素需給予輔助化療。病理高危因素包括：腫瘤侵及前房、視神經(jīng)和脈絡膜：a.脈絡膜顯著侵犯：腫瘤侵襲病灶的最大直徑（厚度或?qū)挾龋?mmb.任何程度的脈絡膜和視神經(jīng)受累；c.篩板后視神經(jīng)受累（斷端陰性）；d.鞏膜受累（未穿透）；e.單獨前節(jié)受累（睫狀體和/或虹膜侵襲）。這部分患者仍應給予VEC方案治療。而不伴有病理高危因素的患者，不建議化療。包括：a.單獨局限性脈絡膜侵犯：腫瘤病灶直徑（厚度或?qū)挾龋┬∮?mm且未到達鞏膜；b.單獨篩板前視神經(jīng)侵犯；c.局限性脈絡膜侵犯和篩板前視神經(jīng)侵犯。（2）動

21、脈內(nèi)灌注化療治療根據(jù)腫瘤所在解剖位置，利用數(shù)字減影血管造影機（digitalsubtractionangiography,DSA）技術，經(jīng)皮穿刺股動脈，通過DSA顯像，導引導管進入頸內(nèi)動脈，使微導管頭端位于眼動脈開口處。注射美法侖（Melphalan）:46個月2.5mg；612個月3.0mg;13歲4.0mg;3歲5.0mgo有明顯的副作用時降低劑量的25h當反應不足時增加劑量的25：人最大劑量不能超過0.5mg/kg/療程；用生理鹽水50ml稀釋后緩慢灌注。采用輸液泵持續(xù)泵人，泵入時間3045min。排除眼動脈及頸內(nèi)動脈血栓形成后結(jié)束手術。術后加壓包扎穿刺部位6hO1次化療后1個月復查化療

22、效果，根據(jù)檢查結(jié)果決定是否繼續(xù)超選介入動脈內(nèi)灌注化療治療。重復進行動脈化療26次治療，間隔34周。臨床證實療效顯著的藥物主要有：馬法蘭、卡粕、拓撲替康。可根據(jù)具體情況選擇13種藥物使用。馬法蘭：0.5mg/kg,一般單眼使用5mg；卡粕：20-60mg；拓撲替康：0.5-1.0mg。(3)玻璃體內(nèi)化療為了更好地控制玻璃體腔內(nèi)種植的視網(wǎng)膜母細胞瘤患者病情，應在玻璃體腔內(nèi)注射美法侖。在麻醉下，通過從前房抽取少量液體或通過按摩來降低眼壓。將美法侖(或與拓撲替康組合)通過結(jié)膜，鞏膜和睫狀體扁平部用小針頭注射到晶狀體后面的玻璃體中。注射后拔針時，將注射部位密封并用冷凍療法滅菌，輕輕搖動眼睛以將藥物分布在

23、整個玻璃體內(nèi)。超聲生物顯微鏡用于評估虹膜后隱藏于睫狀體區(qū)域的腫瘤，以確認注射部位無腫瘤存在。但是玻璃體腔內(nèi)化療藥物注射存在眼內(nèi)毒性。臨床醫(yī)生還應該意識到反復玻璃體內(nèi)注射，會增加腫瘤細胞眼外擴散的風險。3 .放射治療外放射技術適用于整個眼球受累的患者及保留眼球或治療眼眶外、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及其他部位轉(zhuǎn)移性病變。視網(wǎng)膜母細胞瘤是高度放射敏感的腫瘤，局部放療效果好。目前常用三維適形和調(diào)強放療技術，劑量：3545Gy,依據(jù)腫瘤大小決定。分次放療，單次劑量不超過180cGyo目前常用直線加速器X線或電子線治療。應用放療能減少正常組織的照射劑量，減少遠期副作用和第二腫瘤發(fā)生風險。放射治療的應用過程中，應注意最

24、大程度減少患者的累積放射劑量，避免治療并發(fā)癥，如遲發(fā)正常組織損傷和第二腫瘤。即使不使用放射治療，該患者群體的第二腫瘤發(fā)病率也十分高。4 .眼球摘除術眼球摘除術的指征為腫瘤較大，充滿整個玻璃體；或腫瘤侵及前房或者由現(xiàn)新生血管性青光眼，視力保存的可能性極小，影像上腫瘤可疑向視神經(jīng)蔓延，但范圍尚在球后視神經(jīng)近端的患眼。此手術應由經(jīng)驗豐富的眼科醫(yī)生實施；眼球須完好無損取生，避免眼球穿孔，確保眼眶不發(fā)生惡性腫瘤種植。為了更好分期，摘除眼球時應同時剪除一段視神經(jīng)（1015mm。術后根據(jù)病理選擇是否進行預防性化療。對于存在眶內(nèi)轉(zhuǎn)移的患兒，應合理選擇化療、手術（摘除術）和放射治療以達到控制腫瘤。六、并發(fā)癥及輔

25、助治療（一）肝臟毒性每個療程前一般需要檢查肝功能以確定是否可以按時化療。1.轉(zhuǎn)氨酶升高：ALT和（或）AST達正常高限10倍或以上時可延緩化療，1周后仍有異常者可以在嚴密觀察下化療。2,膽紅素升高：每一個療程前的直接膽紅素A24pmol/L者（正常值1.5倍）可以延遲化療使用VCRo直接膽紅素小于24以mol/L時，VCR應予50,劑量，直接膽紅素恢復到<24pmol/L后應恢復全劑量。（二）神經(jīng)毒性長春新堿劑量不得超過2mgo常見的輕度毒性有下頜疼痛、便秘、深反射減弱。有時可以有發(fā)聲障礙，應和念珠球菌性喉炎相鑒別。如果有持續(xù)存在的腹絞痛、步態(tài)不穩(wěn)、嚴重的疼痛或抗利尿激素尿激素分泌異常（

26、SIADH）等明顯的中毒表現(xiàn)者應暫停使用?；謴椭?級毒性，可予50%劑量。（三）耳毒性常規(guī)劑量的卡粕對聽力影響較小，但高劑量的卡粕則同樣可以導致較高的聽力損傷率。耳毒性特點為高頻部分（4-8kHz）聽力下降。每療程前進行患者畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射檢測，大于2000Hz,聽力下降小于20dB,下療程卡粕減量50%;大于20dB,停用卡粕。（四）中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱粒細胞缺乏合并感染，來勢兇猛，進展迅速，因此及時對感染進行恰當處理至關重要。在取送各種培養(yǎng)后，須立即給予初始經(jīng)驗性治療，待病原體明確后，再進行針對性治療。（五）復方磺胺甲嗯嚏（SMZcO預防卡氏肺囊蟲感染建議長期服用SMZco預防卡氏肺囊蟲感

27、染，25mg/kg/天,分兩次，最大劑量每次0.5,每日兩次，每周3天，直至化療結(jié)束后3個月。（六）血液毒性1 .貧血：血紅蛋白<60g/L可通過輸注紅細胞緩解貧血。2 .血小板減少：血小板計數(shù)<20X109/L時，應輸注血小板，伴有明顯由血癥狀或感染表現(xiàn)時輸注指征可適當放寬。3.中性粒細胞缺乏：對預期會由現(xiàn)較長時間粒細胞缺乏者可以使用粒細胞集落刺激因子35四/（kg?次），皮下注射。以上化療藥物毒性分級標準詳見附表3。（七）化療前的血象、肝腎功能要求療程已到預定時間且符合以下所有條件WBC1.52.0X109/L、ANO0.75X109/L、PLT>75X109/L、TBI

28、L<34以mol/L、DBIL<24以mol/L、ALT<E常高限10倍。療程已到預定時間血象中WBC或ANC不符合條件，但血小板恢復正常超過1周者可以開始化療，否則需觀察1周，期間符合條件者可開始化療；連續(xù)2療程化療延遲1周以上者，下療程卡粕及足葉乙茶減量25%。七、隨訪（一）全麻下眼底檢查雙眼每34周復查至少3次無活性腫瘤，每68周復查至3歲，46月復查至10歲，單眼患者每68周復查一次，46月復查一次，至10歲。如患者配合可采用局麻檢查。（二）影像學檢查對于任何年齡雙眼側(cè)Rb患者，小于1歲的單眼Rb患者和有家族史的患者每6個月行一次眼眶及頭顱MRI檢查直至5歲。(三)免

29、疫功能化療后每3個月行Ig系列、CD系列檢查至免疫功能正常。(四)聽力檢測停藥后5年內(nèi)每6月進行聽力檢測，之后每年進行聽力檢測。八、轉(zhuǎn)診條件(一)適用對象1 .具有以下可疑視網(wǎng)膜母細胞瘤癥狀的初診患兒：白瞳、斜視、眼球震顫和眼部發(fā)炎發(fā)紅、眼痛、眼球凸生等癥狀；2 .經(jīng)麻醉下眼底檢查及影像學檢查確診的視網(wǎng)膜母細胞瘤；3 .病理確診的視網(wǎng)膜母細胞瘤。(二)轉(zhuǎn)診標準1. I級轉(zhuǎn)診：癥狀及影像學懷疑視網(wǎng)膜母細胞瘤，如具有以下條件之一，則建議由縣級醫(yī)院轉(zhuǎn)至上級醫(yī)院。(1)無眼科專科醫(yī)師無法進行眼科相關檢查者；(2)不具備進行麻醉下眼底檢查者；(3)不具備進行核磁、CT等影像檢查條件者；(4)醫(yī)院無兒童腫

30、瘤或眼腫瘤治療經(jīng)驗者。2. n級轉(zhuǎn)診：符合以下條件之一者建議轉(zhuǎn)診至具有兒童腫瘤專科或眼科的省、市級醫(yī)院。(1)當?shù)蒯t(yī)院無具有診治視網(wǎng)膜母細胞瘤經(jīng)驗的眼科醫(yī)生，無法確診及分期；(2)已明確診斷及分期分組，但當?shù)蒯t(yī)院眼科醫(yī)師不具有麻醉下眼底檢查療效評估能力；(3)需行眼球摘除手術，但當?shù)蒯t(yī)院無法進行眼球摘除手術者。(三)不納入轉(zhuǎn)診標準經(jīng)擬轉(zhuǎn)診雙方醫(yī)院評估，無法接受轉(zhuǎn)診患兒進一步診療。附：表1.視網(wǎng)膜母細胞瘤診療流程圖表2.視網(wǎng)膜母細胞瘤AJCC第8版TNM也期表3.化療藥物(血液、胃腸肝、腎肺心、腦、神經(jīng)、聽力)毒性反應分級標準4.兒童視網(wǎng)膜母細胞瘤診療規(guī)范(2019年版)編寫審定專家組視網(wǎng)膜母細

31、胞瘤診療流程圖白瞳癥/可疑視網(wǎng)膜母細胞瘤有無陽性家族史、是否雙側(cè)是檢測圖保因*1 .眼球突出,2.假性前房積膿是檢測FB1S因*外眼、裂隙燈前節(jié)檢查、眼壓3.虹膜表面灰白結(jié)節(jié)確診Rb/分期正常4.眼壓增高5.瞳孔散大散瞳眼底檢查：1 .眼底特征性單個/多發(fā)灰白或黃色結(jié)節(jié)是檢測用供因*2 .玻璃體腔白色團塊混濁確診RB/分期3 .合并或不合并視網(wǎng)膜脫離CT:1.眼內(nèi)高密度月中塊2.月中塊內(nèi)鈣化灶MRI:1.結(jié)節(jié)樣病灶，T1WI為等信號或稍低信號是檢測圖值因*2 .T2WI為中信號或稍低及稍高混雜確診Rb/分期3 .增強掃描為輕度或中度強化4 .DWI病灶為顯著高信號什月中瘤大小、位置、范圍及分期

32、病理檢查及基因檢測*眼球摘除保眼治療*RB-1基因（可選）視網(wǎng)膜母細胞瘤AJCC第8版TNMK期臨床分期（cTNMH）原發(fā)腫瘤的分期（cT）cTX不確定眼內(nèi)是否存在月中瘤cT0眼內(nèi)沒有發(fā)現(xiàn)月中瘤存在cT1視網(wǎng)膜內(nèi)月中瘤，瘤體基底部網(wǎng)膜下液范圍05mmcT1a月中瘤直徑03mm且距離黃斑視盤距離1.5mmcT1b月中瘤直徑3mm或距離黃斑視盤距離1.5mmcT2眼內(nèi)月中瘤合并視網(wǎng)膜脫離，玻璃體種植或網(wǎng)膜下種植cT2a月中瘤基底部網(wǎng)膜下液范圍5mmcT2b月中瘤合并玻璃體種植或網(wǎng)膜下種植cT3眼內(nèi)晚期月中瘤cT3a眼球萎縮cT3b月中瘤侵及睫狀體平坦部，睫狀體，晶狀體，懸韌帶，虹膜或前房cT3c眼

33、壓升高合并新生血管或牛眼cT3d前房出血或合并大范圍玻璃體出血cT3e無菌性眼眶蜂窩織炎cT4眼外月中瘤侵及眼眶和視神經(jīng)cT4a影像學證據(jù)顯示球后視神經(jīng)受累，或視神經(jīng)增粗，或眶內(nèi)組織受累cT4b從臨床檢查發(fā)現(xiàn)明顯的突眼或眶內(nèi)月中瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的定義（cN）cNX局部淋巴結(jié)沒有進行檢查cN0局部淋巴結(jié)沒有受累cN1臨床證實耳前、下頜下及頸部淋巴結(jié)受累遠處轉(zhuǎn)移的定義（McM0沒有任何顱內(nèi)及遠處轉(zhuǎn)移的癥狀和體征cM1存在遠處轉(zhuǎn)移但是沒有顯微鏡檢測證實cM1a臨床及影像學檢查顯示月中瘤侵犯了很多組織器官（如骨髓、肝臟等）cM1b影像學顯示月中瘤侵犯了中樞神經(jīng)系統(tǒng)（不包括三側(cè)視網(wǎng)膜母細胞瘤）pM1存在遠處

34、轉(zhuǎn)移通過顯微鏡檢測證實pM1a病理檢測證實月中瘤侵犯了很多組織器官（如骨髓、肝臟等）pM1b病理檢測證實月中瘤侵犯腦脊液或腦實質(zhì)遺傳特征的定義（HH分類H標準HX未知或沒有充分證據(jù)證明R基因突變H0為正常的R1等位基因H1為雙側(cè)性RB、RB伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)中線的胚胎性月中瘤（如三側(cè)性RB有RB家族史或分子診斷F0基因突變病理分期（pTNM原發(fā)腫瘤的分期（pT）pT分類pT標準pTX未知的眼內(nèi)月中瘤的證據(jù)pT0沒有眼內(nèi)月中瘤的證據(jù)pT1眼內(nèi)腫瘤沒有任何局部侵犯：局灶性脈絡膜侵犯，或視神經(jīng)乳頭的前或內(nèi)層受累pT2眼內(nèi)腫瘤伴局部浸潤pT2a伴隨的局灶性脈絡膜侵犯，或視神經(jīng)乳頭的前或篩板間受累pT2b月

35、中瘤侵犯虹膜、小梁網(wǎng)和schlemm's管pT3眼內(nèi)月中瘤伴有明顯的局部侵襲pT3a脈絡膜侵犯（3mm直徑，或多發(fā)脈絡膜浸潤總直徑3mm或全層脈絡膜浸潤）pT3b視乳頭浸潤，未累及視神經(jīng)橫切端pT3c任何累及鞏膜的部位超過其內(nèi)層2/3pT3d侵犯鞏膜外層1/3pT4有球外月中瘤的證據(jù)：位于視神經(jīng)斷端，視神經(jīng)周圍腦腹腔內(nèi)，侵犯全層鞏膜，侵犯相鄰的脂肪組織，眼外肌，骨骼，結(jié)膜或眼瞼淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的定義（pN）pN分類pN標準pNX區(qū)域性淋巴結(jié)無法評估pN0無淋巴結(jié)浸潤pN1區(qū)域淋巴結(jié)浸潤遠處轉(zhuǎn)移白定義（M）M分類M標準cM0沒有征象顯示顱內(nèi)或遠處轉(zhuǎn)移cM1遠處轉(zhuǎn)移無顯微鏡確認cM1a臨床發(fā)現(xiàn)或影像檢查提示的遠處月中瘤（骨骼，肝臟等）cM1b影像檢查提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)累積（不包括三側(cè)性視網(wǎng)膜母細胞瘤）pM1顯微鏡下證實的遠處轉(zhuǎn)移pM1a病理證實的腫瘤遠處轉(zhuǎn)移（如骨骼，肝臟等）pM1b病理證實的腦脊液或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的月中瘤轉(zhuǎn)移化療藥物（血液、胃腸肝、腎肺心、腦、神經(jīng)、聽力）毒性反應分級標