國際多中心臨床試驗指引試行

1、附件2國際多中心臨床試驗指南（試行）（征求意見稿）一、背景近年來，藥物研發(fā)日益全球化，用于注冊的國際多中心臨床試驗，已經(jīng)從人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會（ICH）區(qū)域拓展到非ICH區(qū)域。藥物全球同步研發(fā)，是一種共享全球新藥研發(fā)資源的開發(fā)模式，可以減少不必要的臨床試驗重復，縮短國家或區(qū)域間藥品上市遲緩。境內(nèi)申辦者為融入國際市場，也越來越關(guān)注全球同步研發(fā)。申辦者在制定全球同步研發(fā)策略之前，一般應(yīng)根據(jù)早期研究數(shù)據(jù)、種族敏感性分析和不同監(jiān)管當局要求，確定在全球不同區(qū)域間應(yīng)采用的臨床開發(fā)方式。如果多個區(qū)域的多個中心按照同一臨床試驗方案同時開展臨床試驗，則該試驗為多區(qū)域臨床試驗（MWti-regional

2、ClinicalTrials,縮寫為MRCT），又名跨區(qū)域臨床試驗（如亞洲和歐洲兩個區(qū)域）。如果按照同一方案開展臨床試驗時存在較大安全性風險，申辦者可以在莫區(qū)域內(nèi)不同國家開展區(qū)域性多中心臨床試驗。上述兩種形式的臨床試驗均視為國際多中心臨床試驗。按藥品注冊管理辦法，國際多中心臨床試驗數(shù)據(jù)用于在中國進行藥品注冊申請的，應(yīng)符合藥品注冊管理辦法有關(guān)臨床試驗的規(guī)定。二、目的與意義本指南用于指導國際多中心臨床試驗在我國的申請、實施及管理。國際多中心臨床試驗數(shù)據(jù)用于在我國藥品注冊申報的，至少應(yīng)涉及包括中國在內(nèi)的兩個國家，應(yīng)符合本指南的要求。豉勵申辦者在我國危重和未被滿足臨床需求的疾病領(lǐng)域開展國際多中心臨床試

3、驗；豉勵申辦者早期研究在我國開展全球關(guān)鍵性研究和區(qū)域性研究的可行性；豉勵在我國開展關(guān)鍵性臨床試驗(PivotalStudy)和針對我國患者人群的區(qū)域性臨床試驗。豉勵我國藥品研發(fā)企業(yè)開展國際多中心臨床試驗，以加速我國藥物臨床研發(fā)的國際化進程，提升我國藥物研發(fā)和藥物治療的整體水平，助推我國公共衛(wèi)生事業(yè)健康發(fā)展。三、總體要求申辦者在開展國際多中心臨床試驗前，應(yīng)綜合考慮以下因素：(一)申報國際多中心臨床試驗的基本條件申辦者在計劃與實施國際多中心臨床試驗時，應(yīng)遵循我國藥品管理法和藥品注冊管理辦法等相關(guān)要求，執(zhí)行我國藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范(GCP,并參照國際通行規(guī)則;應(yīng)該針對不同國家的法規(guī)要求，在保證與

4、各國法規(guī)不沖突的條件下滿足不同國家要求。申辦者應(yīng)事先明確我國在全球整體臨床開發(fā)計劃中的位置，在與全球開發(fā)保持協(xié)同同時，推進在我國的新藥研發(fā)。中辦者在遞交國際多中心臨床試驗申請時，應(yīng)提交包括向發(fā)達國家和地區(qū)監(jiān)管機構(gòu)提交的申報資料，包括完整的臨床試驗方案（包括試驗號）和支持性數(shù)據(jù)，并滿足我國藥品注冊管理辦法等的相關(guān)要求。國際多中心臨床試驗，應(yīng)在全球各研究中心采用同一個研究方案，并對各中心之間的研究人員進行統(tǒng)一的培訓，包括試驗方案、標準操作規(guī)程（SOP、試驗用記錄表格、計算機使用等內(nèi)容，并對各類定義進行明確解釋和翻譯，統(tǒng)一診斷、療效和安全性評價指標。確保研究人員對研究方案的理解和相關(guān)指標評價的一致性

5、，減少中心之間和各研究者之間評價的差異。大規(guī)模的國際多中心臨床試驗，通常設(shè)立對關(guān)鍵指標的終點事件評價委員會及數(shù)據(jù)與安全監(jiān)測委員會，以保證研究結(jié)果的可靠性和研究不偏離方向。（二）國際多中心臨床試驗策略選擇通常情況下，應(yīng)在制定全球研發(fā)計劃之前，針對各地區(qū)和國家的疾病流行病學、醫(yī)療實踐等情況開展相關(guān)研究，明確上述與藥物治療評價密切相關(guān)的因素在各地區(qū)或國家之間的差異，之后在研發(fā)早期針對藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、排泄、代謝情況，以及人體對藥物的反應(yīng)和耐受情況，確定后期研發(fā)策略，即開展全球同步研發(fā)或區(qū)域性同步研發(fā)，還是針對不同國家分別研發(fā)。（三）國際多中心臨床試驗數(shù)據(jù)用于藥品注冊申請的要求國際多中心臨床試

6、驗數(shù)據(jù)用于支持在我國的藥品注冊中請，第一，需要對全球的研究數(shù)據(jù)進行整體評價，之后再針對亞洲和我國患者的研究數(shù)據(jù)進一步進行趨勢性分析。在對我國患者的臨床試驗數(shù)據(jù)進行分析時，需考慮入組患者的情況是否與我國醫(yī)療實踐中患者整體情況一致，即研究人群的特征是否具有代表性；第二，需要關(guān)注我國患者占整體研究的樣本量是否足夠用于評價和推論中國患者使用該產(chǎn)品的安全性和有效性；第三，國際多中心臨床試驗在不同國家、不同臨床試驗中心實施時，應(yīng)選擇合格的研究者，遵守國際通行的GCP原則及倫理要求，并遵守所在國家或地區(qū)相關(guān)的法律法規(guī)要求。所有參與藥物臨床試驗的境內(nèi)和境外研究中心，均應(yīng)可以接受我國藥品監(jiān)管部門組織的相關(guān)現(xiàn)場檢

7、查。四、試驗規(guī)范性方面的考慮國際多中心臨床試驗應(yīng)遵守國際通行的倫理原則，包括赫爾辛基宣言、國際醫(yī)學科學組織委員會（CIOMS）”關(guān)于涉及人類受試者生物醫(yī)學研究的國際倫理準則”等，以及所在國或地區(qū)的倫理管理要求。1 .申辦者應(yīng)遵守臨床試驗所在國或地區(qū)關(guān)于臨床試驗申請的法規(guī)要求，在臨床試驗開始前獲取所在國藥品監(jiān)管機構(gòu)的批準或進行備案（如要求），并在公開的信息平臺上，進行藥物臨床試驗登記和信息公示。2 .為保證國際多中心臨床試驗的順利進行，避免由于翻譯失誤帶來的損失，申辦者應(yīng)將試驗用文件翻譯成當?shù)氐奈淖郑⑼ㄟ^回譯的方式對翻譯準確性進行驗證。對受試者使用的知情同意書、受試者日記等文件，必須使用當?shù)氐?/p>

8、文字，翻譯時應(yīng)考慮到文化差異。應(yīng)明確輸入病例報告表（CRF的文字，如果輸入的文字不是英文，應(yīng)明確負責對CRF受試者日記中的文字描述部分進行翻譯的部門和翻譯時間。3 .申辦者應(yīng)保證臨床試驗在實施前獲得倫理委員會的審查批準。國際多中心臨床試驗可建立協(xié)作審查的工作程序。中心倫理委員會和所在地倫理委員會應(yīng)明確各自的審查職責，并符合相關(guān)要求。所在地的倫理委員會應(yīng)充分考慮申請條件、試驗機構(gòu)與研究者的資質(zhì)、社會禁忌、宗教習俗等方面的因素，保證受試者的入選、排除、隱私保護等符合倫理要求，避免由現(xiàn)不同國家或地區(qū)間的雙重標準。申辦者和研究者應(yīng)及時將國際多中心試驗的全部信息，數(shù)據(jù)與安全監(jiān)測委員會的分析報告，以及本國

9、和其他國家或地區(qū)的安全性信息提交給倫理委員會，便于其掌握試驗的整體情況，進行跟蹤審查，保護受試者權(quán)益。4 .研究者在臨床試驗開始前，應(yīng)獲取受試者的知情同意。知情同意書的內(nèi)容應(yīng)符合GCP的要求，涉及試驗藥物的重要資料應(yīng)及時更新。對不同國家或地區(qū)在執(zhí)行知情同意過程中的重要區(qū)別，應(yīng)在注冊申報資料中予以說明。對兒童、無行為能力的受試者等特殊受試群體執(zhí)行知情同意，除符合GCP原則外，還應(yīng)遵守各國的相關(guān)法規(guī)要求。5 .生物樣本的留樣和結(jié)果使用應(yīng)該與方案中規(guī)定一致。如果用于其他用途，應(yīng)另外獲取知情同意。生物樣本的保存和運輸應(yīng)符合所在國或地區(qū)相關(guān)法規(guī)要求。6 .申辦者應(yīng)統(tǒng)一不良事件（AE）的收集和評價方式，使

10、用統(tǒng)一的術(shù)語表（MedDR腐WhoDrug等）對不良事件進行編碼，并建立統(tǒng)一的嚴重不良事件（SAE收集和評價的安全性數(shù)據(jù)庫。AE或SAE的報告應(yīng)符合所在國或地區(qū)相關(guān)要求。7 .申辦者應(yīng)遵守所在國或地區(qū)對于臨床試驗保險或其他保障措施的法規(guī)要求，保證受試者得到及時治療和賠償。對由境外保險公司所提供的保險，申辦者應(yīng)保證我國境內(nèi)受試者可有效索賠，優(yōu)先保障受試者權(quán)益。8 .國際多中心臨床試驗應(yīng)采用統(tǒng)一的數(shù)據(jù)處理中心，進行數(shù)據(jù)的查詢、核對、儲存和分析。9 .申辦者或其委托的合同研究組織（CRO應(yīng)對各研究中心進行監(jiān)查，監(jiān)查報告應(yīng)存檔，申辦者應(yīng)定期審查監(jiān)查報告。中辦者或其委托的CRO應(yīng)制定稽查計劃，并有統(tǒng)一的

11、稽查報告模板和稽查結(jié)果報告系統(tǒng)。申辦者負責對擬委托的CRO進行系統(tǒng)的評估、監(jiān)查和稽查，對其工作質(zhì)量負責。10 .試驗用藥品的標簽內(nèi)容應(yīng)符合國際和所在國要求，保證藥品的可識別、可追溯和正確的使用。標簽內(nèi)容包括試驗信息和試驗用藥品信息。試驗信息包括：申辦者、CRO勺名稱、地址和電話，試驗編號，藥物編號（設(shè)盲試驗），用法用量（或另提供受試者使用說明），并注明“臨床試驗專用”等。試驗用藥品信息包括劑型、給藥方式、規(guī)格、批號、保存條件和有效期等。11 .臨床試驗用藥品（IMPs）和非臨床試驗用藥品（NIMPs）,如基礎(chǔ)用藥（backgroundtherapy）、搶救性用藥（rescue/escapeme

12、dication）等，都必須在GMP條件下生產(chǎn)，運輸和使用過程可追溯。受試者使用NIMP的依從性也需要進行評價。12 .使用電子數(shù)據(jù)采集（EDC系統(tǒng)的，應(yīng)對研究者和相關(guān)人員進行培訓，并設(shè)立技術(shù)支持部門和工作熱線電話。系統(tǒng)的安全性、用戶管理、系統(tǒng)驗證、數(shù)據(jù)報告、導由、修訂、處理、保存、質(zhì)控等要符合國際和所在國關(guān)于電子數(shù)據(jù)系統(tǒng)的要求，具有自動生成稽查蹤跡（audittrail）功能。五、科學性方面的考慮臨床試驗方案的設(shè)計從整體上必須符合科學和倫理的要求。國際多中心臨床試驗，需更多考慮在方案操作和執(zhí)行層面，由于地區(qū)、國家不同，而導致的文化、語言、教育程度、社會環(huán)境和氣候環(huán)境等諸多因素不同，可能帶來的

13、中心之間的差異，從而產(chǎn)生對研究結(jié)果準確性和可靠性的影響。同時，應(yīng)考慮中心實驗室的選擇，涉及跨地區(qū)或國家的組織樣本或血液樣本轉(zhuǎn)運的合法性和可行性等。1 .疾病流行病學情況疾病的流行病學特征是藥物研發(fā)中需首先考慮的問題，對制定藥物整體研發(fā)策略有著十分重要的指導意義。主要的考慮因素包含：發(fā)病率/患病率、病因、危險因素、預(yù)后情況等。發(fā)病率/患病率：發(fā)病率和患病率的異同主要會影響對所在國家臨床需求重要性的判斷以及進行臨床試驗入組病人難易程度的分析。另一方面，對于發(fā)病率不同的疾病，具安全有效性評價，包括終點指標的評價原則，以及利益-風險的權(quán)衡，可能有所不同。因此，對于同一臨床試驗結(jié)果，不同國家或地區(qū)的監(jiān)管

14、機構(gòu)可能做由不同審批結(jié)論。病因和危險因素：對同一疾病，流行病學研究發(fā)現(xiàn)的病因不同，危險因素不同，可能導致藥物安全有效性結(jié)果不同。藥物研究和評價中，應(yīng)針對可能導致有效性不同的因素制定研發(fā)策略。例如莫些疾病可以按疾病類型選擇不同地域的患者，而莫些疾病則需要根據(jù)病毒學、細胞學或分子生物學特點進行人群分類，避免將不同群組患者入組同一國際多中心臨床試驗，導致對結(jié)果的影響或者無法代表相應(yīng)區(qū)域人群。預(yù)后情況：若不同國家或地區(qū)同一疾病的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后情況不同，則可能影響藥物臨床試驗療效評價。因此，完整的流行病學資料非常重要，至少應(yīng)對可能影響預(yù)后的主要因素有一定程度的了解。缺乏系統(tǒng)完善的流行病學資料將為各國或地區(qū)間

15、差異比較和研究帶來困難。必要時應(yīng)首先進行相關(guān)研究（包括文獻復習和分析），獲得基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，再開展系統(tǒng)的臨床試驗。2 .醫(yī)療實踐差異情況目前，醫(yī)療領(lǐng)域的全球交流已十分廣泛，并根據(jù)循證醫(yī)學的證據(jù)制定由全球或各地區(qū)/國家的診療指南。針對一些疾病，各國診療指南推薦了比較相似的治療方案，甚至全球采納完全相同的診療指南；但由于疾病的差異、醫(yī)療實踐和資源的不同，還有相當多的疾病治療領(lǐng)域中，各個國家都制定了不同的指南，在疾病診斷方法、診斷標準、治療方案等方面都存在一定的差異。在設(shè)計國際多中心臨床試驗方案時，應(yīng)高度關(guān)注由于各國醫(yī)療實踐的差異帶來的在診斷標準、治療原則、對照藥選擇等諸多方面的不同。3 .藥物代謝方面的

16、差異現(xiàn)有研究結(jié)果顯示，部分藥物在不同地區(qū)人群的藥代動力學方面表現(xiàn)由顯著性差異，甚至在同一地區(qū)人群之間也存在一定的差異。影響藥物在體內(nèi)過程的因素，除明確的內(nèi)因外，還有諸多外因，如不同藥物之間的相互作用（各國批準藥品不同，指南推薦藥物不同，醫(yī)生用藥習慣不同等），飲食的影響（高蛋白飲食結(jié)構(gòu)），文化和生活習慣等，均可能對藥物有效性和安全性產(chǎn)生影響。作為全球研發(fā)策略的一部分，申辦者在設(shè)計國際多中心臨床試驗方案之前，應(yīng)充分考慮潛在的可能導致種族或者國家和地區(qū)之間差異的因素。4,劑量的選擇劑量選擇的合理性是開展國際多中心臨床試驗的關(guān)鍵內(nèi)容之一。上述提及的可能的內(nèi)因或外因，均可能對各地區(qū)/國家最佳劑量選擇帶來

17、影響。除種族差異引起的對藥物代謝的影響外，醫(yī)療實踐的差異，包括各國治療指南的差異帶來的影響也應(yīng)加以關(guān)注。由于各國或地區(qū)治療策略不同，可能導致研究設(shè)計中劑量選擇的差異化。另外，擬定劑量也應(yīng)關(guān)注不同種族患者的耐受性等因素。5 .對照藥的選擇國際多中心臨床試驗應(yīng)對擬用的對照藥物進行充分論證，關(guān)注其在相應(yīng)國家已獲得批準的適應(yīng)癥、可及性及其使用情況等。此外，在診療指南不同的情況下，作為金標準的治療藥物如果不同，對照藥確定的依據(jù)需要進行論證。使用安慰劑時，應(yīng)充分考慮不同國家和地區(qū)倫理委員會等審批程序和標準的差異。6 .有效性評價指標對關(guān)鍵性國際多中心臨床試驗，建議根據(jù)需要設(shè)立統(tǒng)一的主要研究指標的終點事件評

18、價委員會，統(tǒng)一進行主要療效指標的獨立評價；建立中心實驗室，對重要實驗室指標進行統(tǒng)一檢測，保證研究結(jié)果的客觀一致性。與語言、文化相關(guān)的量表應(yīng)用，應(yīng)謹慎考慮，應(yīng)在不同中心涉及的地區(qū)和國家進行量表效度和信度的驗證，確保評價工具的科學性和可靠性。7 .樣本量的考慮由于法規(guī)體系不同，各國或地區(qū)對注冊申報的臨床試驗病例數(shù)可能有不同要求。應(yīng)在與各國或地區(qū)法規(guī)不沖突的條件下，滿足不同國家和中心合理的樣本量分配，并提供相應(yīng)的科學和法規(guī)層面的確定依據(jù)。進行臨床試驗設(shè)計時，除總體必須符合統(tǒng)計學要求的科學原則之外，還應(yīng)考慮充分考慮疾病的流行病學特征、樣本選取的代表性等多個相關(guān)因素，確定各地區(qū)和國家之間的病例數(shù)分配。8

19、 .統(tǒng)計學方面的其他考慮國際多中心臨床試驗，應(yīng)事先建立評價亞組結(jié)果與整體結(jié)果是否具有趨勢一致性的統(tǒng)計方法，尤其對于重要的指標（主要療效指標和重要的次要療效指標）應(yīng)進行亞組間比較，分析差異趨勢。對于總體試驗人群中生現(xiàn)的安全性信息，應(yīng)對相關(guān)因素進行分析，并在各亞組中尋找相關(guān)因素。應(yīng)進行亞組（國家/地區(qū)）間一致性檢驗，發(fā)現(xiàn)差異時應(yīng)進行分析和處理，明確差異來源、重要程度以及可接受性。9 .不良事件/反應(yīng)的收集和評價按方案規(guī)定的統(tǒng)一要求和原則，進行不良事件/反應(yīng)的收集和評價。建議設(shè)計獨立的數(shù)據(jù)與安全監(jiān)測委員會，保證研究質(zhì)量和研究的規(guī)范性。申辦者應(yīng)按ICH指南以及各有關(guān)國家/地區(qū)的要求，建立良好的溝通機制

20、，定期向各研究中心及其所屬的監(jiān)管當局報送安全性相關(guān)信息，并保留通信記錄。涉及重要的安全性事件或有效性問題，包括數(shù)據(jù)與安全監(jiān)測委員會、倫理委員會、監(jiān)管部門等作曲的決定，申辦者應(yīng)在3天內(nèi)告知中國監(jiān)管部門及相關(guān)機構(gòu)和人員。10 .其他考慮(1)獨立的數(shù)據(jù)與安全監(jiān)測委員會針對樣本量相對較大的、研究時間相對較長，特別是由臨床事件驅(qū)動的關(guān)鍵性研究，應(yīng)設(shè)立獨立的數(shù)據(jù)與安全監(jiān)測委員會，建立明確的工作機制和程序。對中國患者所占比例超過20%的研究，應(yīng)將中國專家納入全球核心的獨立數(shù)據(jù)與安全監(jiān)測委員會。(2)獨立的終點評價委員會對于人為因素可能對研究結(jié)果的判定產(chǎn)生影響的情形，如影像學評價結(jié)果作為主要評價終點的關(guān)鍵性

21、國際多中心臨床試驗，應(yīng)設(shè)立統(tǒng)一的主要研究指標的終點事件評價委員會，統(tǒng)一進行主要療效指標的獨立評價。對中國患者所占比例超過20%的研究，應(yīng)將中國專家納入獨立的終點評價委員會。(3)中心實驗室，血液和組織樣本的運送和檢驗主要療效和重要的安全性評價指標為實驗室評價指標時，建議建立中心實驗室進行統(tǒng)一檢測。設(shè)立區(qū)域性中心實驗室的,應(yīng)進行實驗室間質(zhì)控一致性驗證，保證實驗結(jié)果的一致性和可靠性。血液或組織標本運送境外檢測的，應(yīng)符合相關(guān)法律法規(guī)的要求。六、注冊申報的報告要求申辦者將國際多中心臨床試驗數(shù)據(jù)用于支持在我國注冊中請的，應(yīng)報送完成的國際多中心臨床試驗的全球研究報告、統(tǒng)計分析報告和數(shù)據(jù)庫，以及相關(guān)的支持數(shù)

22、據(jù)，同時還應(yīng)進行亞組的研究結(jié)果總結(jié)和比較性分析。研究報告首先應(yīng)對全球的整體研究數(shù)據(jù)進行總結(jié)和分析；其次應(yīng)針對亞洲人群的有效性和安全性與非亞洲人群進行比較和趨勢性分析；還針對我國人群的有效性和安全性數(shù)據(jù)與其他國家人群的相應(yīng)數(shù)據(jù)進行比較和趨勢性分析。針對終止和失敗的國際多中心臨床試驗，申辦者應(yīng)將研究結(jié)果的摘要和原因等情況報送監(jiān)管部門。七、方案變更的要求研究過程中方案變更，原則上不涉及增加受試者風險的變更，可予以備案，并經(jīng)過倫理審查，例如僅為方案中錯別字的修改；對于涉及增加受試者風險的變更，需提由申請，例如劑量的增加、研究時間延長等。（一）需要申報的變更申辦者在獲得臨床試驗批件后，如發(fā)生嚴重影響受試

23、者安全，試驗?zāi)康幕蛟囼炠|(zhì)量變化的情況，應(yīng)及時向藥品監(jiān)管部門及倫理委員會報告變更的內(nèi)容和理由。主要包括下列情形：1 .給藥劑量或給藥時間的增加，或受試者數(shù)量明顯增加；2 .增加或減少安全性監(jiān)測或診斷指標，對試驗的安全性和科學性可能有重要影響的；3 .主要研究者的變更；4 .增加或減少試驗組；5 .試驗主要目的的變化；6 .主要終點指標的變化，對試驗的安全性和科學性可能有重要影響的；7 .主要終點指標的測量方式的變化；8 .新的毒理學或藥理學試驗數(shù)據(jù)，改變了試驗的風險收益比；9 .試驗終點的變化；10 .入排標準的變化，對試驗的安全性和科學性可能有重要影響的；11 .監(jiān)查次數(shù)的減少；12 .撤銷數(shù)

24、據(jù)與安全監(jiān)查委員會；13 .試驗用藥品的變更，給藥方式的變更；14 .其他。（二）不需要申報的變更下列變更不屬于重要變更，不需要向監(jiān)管部門申報，但應(yīng)向倫理委員會備案（包括但不限于）1 .試驗時間延長，小于10%勺總時間；2 .試驗時間延長超過10%但給藥時間未延長，試驗終點不變，監(jiān)查計劃不變；3 .單個試驗中心（國家）受試者數(shù)量較小調(diào)整，但總?cè)藬?shù)不變或總?cè)藬?shù)的增加/減少數(shù)量較??；4 .試驗文件如CRF原始數(shù)據(jù)記錄表的變更；5 .增加安全性監(jiān)測，僅作為預(yù)防措施，而不是緊急安全性措施；6 .方案的輕微說明和勘誤，等。申辦者應(yīng)在方案變更前向藥品監(jiān)督管理部門及倫理委員會申報或備案。為避免受試者的立即傷害而更改方案的，應(yīng)在變更后及時申報或備案，并說明理由。增加或改變適應(yīng)癥的申請，應(yīng)按照新方案重新申請。為加快對方案變更的評價，變更文件應(yīng)突生顯示變更部分，或使用變更前后對照表。如變更內(nèi)容較為復雜并涉及到多處，可以提交帶有修訂格式的文件，以及原文件和變更后的文件