抗凝治療與臨床麻醉

1、2 2病例介紹76歲男性，因右上肺癌，擬行右上肺葉切除術(shù)既往史有高血壓、冠心病史和主動(dòng)脈瓣病變，2005年行CABG手術(shù)和 主動(dòng)脈瓣替換術(shù)，術(shù)后心功能良好有COPD病史，F(xiàn)EV1 58% predicted, FEV1/FVC 65% predicted有吸煙史，2005年后戒煙目前服用藥物：科素亞、阿司匹林、華法令、普拉固和欣康術(shù)前心內(nèi)科和呼吸內(nèi)科會(huì)診：無手術(shù)禁忌我們能做什么？欣康：單硝酸異山梨酯 ，普拉固：普伐他汀鈉Anticoagulant & AntiplateletDrugs4 4圍術(shù)期使用抗凝藥物臨床上預(yù)防性使用抗凝藥物CAD，MI，PTCA+STENT, ACS頸動(dòng)脈粥樣

2、硬化腦梗史人工瓣膜置換術(shù)后人工血管植入物長期房顫史骨科手術(shù)后高凝傾向，血栓史5 5動(dòng)脈和靜脈血栓形成的危險(xiǎn)因素6 6面對(duì)使用抗凝藥的病人所需考慮的問題繼續(xù)使用抗凝藥手術(shù)中傷口出血增加椎管內(nèi)阻滯，增加椎管內(nèi)血腫的機(jī)會(huì)停用抗凝藥血栓形成的機(jī)會(huì)增加由動(dòng)靜脈血栓引發(fā)的致命性并發(fā)癥：心 梗，腦梗，肺栓塞如何權(quán)衡，如何選擇？7 7臨床常用抗凝藥的分類抗血小板藥物NSAIDSADP抑制藥物氯吡格雷Clopidogrel（波力維）GP IIb/IIIa抑制劑抗凝血藥物肝素、低分子肝素華法令、雙香豆素纖維蛋白溶解藥鏈激酶、尿激酶、t-PA8 8抗血小板藥物作用機(jī)制血小板致聚劑：ADP, TXA2TXA29 9血

3、小板釋放ADP (adenosine diphosphate)引起血小板聚集最重要的物質(zhì)血小板致聚作用與濃度相關(guān)ADP引起的血小板聚集還依賴于iCa+纖維蛋白原消耗能量1010血小板釋放Thromboxane A2 （血栓烷A2）促進(jìn)血管收縮激活新的血小板Prostacyclin I2促進(jìn)血管擴(kuò)張抑制血小板脫顆粒Thromboxane A2Prostacyclin I2血小板膜磷脂磷脂酶A2花生四烯酸COX1PGG2PGH2cAMP iCa+ ADP cAMP iCa+ 血小板聚集1111血小板釋放Fibrinogen促進(jìn)血小板聚集和止血栓形成1212血小板在止血和凝血過程中的作用血管損傷血管

4、內(nèi)皮下成分暴露血小板激活 黏附、聚集、釋放血小板止血栓（初步止血）血凝塊形成（加固止血）凝血系統(tǒng)激活纖維蛋白形成血管收縮5-HT, TXA21313NSAIDSThromboxane A2Prostacyclin I2血小板膜磷脂磷脂酶A2花生四烯酸COX1PGG2PGH2cAMP iCa+ ADP cAMP iCa+ +-血小板聚集1414Aspirin不可逆地抑制血小板膜上的環(huán)加氧酶抑制血小板中TXA2的合成與釋放抑制由于TXA2誘發(fā)的血小板聚集血漿半衰期20min 對(duì)血小板環(huán)加氧酶的抑制是不可逆的，在血小板的生存 期內(nèi)（810d），其功能始終處于抑制狀態(tài)，直至有新 產(chǎn)生的血小板，才能夠維

5、持環(huán)加氧酶功能正常1515Aspirin1. MI 減少 50%2. 不穩(wěn)定心絞痛1周內(nèi)的死亡率減少20 - 50%3. MI后1 3年內(nèi)再梗發(fā)生率減少30%4. 頸動(dòng)脈疾患者 TIA/CVA發(fā)生率減少 20 - 25%Faraday, Nauder, The Pre-op Patient Taking Aspirin or Coumadin, Johns Hopkins Perioperative Management Course, Aspen, CO, 8/20/011616Aspirin阿司匹林不增加普通CABG，再次CABG及 全髖置換術(shù)中的出血量及異體輸血機(jī)會(huì)Reich. Anes

6、th Analg 79, 1994 Tuman. Anesth Analg 83，1996Amrein. JAMA 245，19811717Aspirin患者如果沒有顯著的出血傾向（皮下淤斑，齒齦出 血），術(shù)前使用阿司匹林并非椎管內(nèi)阻滯的禁忌有報(bào)道：使用 Aspirin 80mg/day（防止子癇）的年輕產(chǎn)科 患者可以安全耐受硬膜外等區(qū)域麻醉Lancet 343: 616, 1994;NEJM 330: 794, 1994注意點(diǎn)：熟練穿刺技術(shù)，術(shù)后注意周圍神經(jīng)監(jiān)測(cè)1818Aspirin以下存在發(fā)生硬膜外血腫的高危因素的患者在服 用阿司匹林期間避免采用椎管阻滯合用其它類型抗凝藥椎管內(nèi)新生物血管畸

7、形阿司匹林需停藥7天以上才能恢復(fù)血小板功能眼科、神經(jīng)外科手術(shù)必須停藥 7 10天1919其它 NSAID 類藥物對(duì)絕大部分服用NSAIDS 的患者來說，一般不考慮其對(duì)硬膜外穿刺及置管的影響或 指定特別的置管和拔管時(shí)機(jī)；簡言之，即 硬膜外阻滯無禁忌2020氯吡格雷（Clopidogrel，Plavix，波立維）選擇性抑制ADP，影響血小板的GP IIb/IIIa不可逆的改變ADP受體，影響血 小板壽命抗血小板效能的檢測(cè)：ADP誘導(dǎo) 的血小板聚集抑制率引發(fā)硬膜外血腫的幾率尚不確切處理此類患者應(yīng)該謹(jǐn)慎建議術(shù)前5 7天停藥2121噻氯匹定（Ticlopidine，抵克力得）噻氯匹定藥理作用與氯吡格雷類

8、似可降低纖維蛋白原濃度和血粘度引發(fā)硬膜外血腫的幾率尚不確切處理此類患者應(yīng)該謹(jǐn)慎建議術(shù)前10 14天停藥2222依替非巴肽（Eptifibatide ）血小板膜糖蛋白 GP IIb/IIIa 抑制劑短半衰期，僅在滴注時(shí)對(duì)凝血功能產(chǎn)生干擾Am J Cardiol 80: 11B, 1997PTCA術(shù)中的出血量與安慰劑組沒有差異 和氯吡格雷，噻氯匹定一樣，Eptifibtide對(duì)椎管內(nèi)血腫發(fā) 生幾率的影響并不確切，使用Eptifibtide期間，應(yīng)慎用椎 管阻滯2323依替非巴肽（Eptifibatide ）依替非巴肽使用禁忌6個(gè)月內(nèi)曾經(jīng)有過大手術(shù)血壓：SBP 200mmHg，DBP 110mmHg

9、血小板減少性紫癜血清肌酐 4mg/dL，或血透依賴2424臨床常用抗血小板藥物抗血小板藥物的主要適應(yīng)證：CAD, PVD, PCI, ACS, AMI2525抗凝血藥物2626傳統(tǒng)凝血“瀑布學(xué)說”Warfarin, PT, INRHeparin, APTTTTISI normal patientPTPTINR 2727第一階段：起始相（外源性凝血系統(tǒng)）TF pathway inhibitor AT （150 g/mL）0.1 1 nMPlatelets Factor VIII Factor V Factor XI2828擴(kuò)增相和傳播相（血小板和內(nèi)源性凝血系統(tǒng)）Thrombin2929肝素（ U

10、nfractionated Heparin ）藥理（3000 57000 Da）和抗凝血酶III核心蛋白的絲氨酸殘基特異地結(jié)合， 使抗凝血酶的構(gòu)型發(fā)生改變，暴露出活性中心，活 性中心與相關(guān)活化凝血因子作用，滅活血漿中的凝 血因子IIa（凝血酶）、IXa、Xa、XIa和XIIa等絲氨 酸蛋白酶類，而產(chǎn)生抗凝作用刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞大量釋放TFPI和其它抗凝物質(zhì)和血小板結(jié)合，抑血小板的聚集和釋放3030普通肝素4000例使用肝素的大手術(shù)患者僅出現(xiàn)小血 腫，沒有出現(xiàn)大出血等并發(fā)癥Lancet 2: 45, 1975小劑量皮下使用并非椎管阻滯的禁忌證American Society of Regional

11、 Anesthesia Consensus Conference, published in Reg Anesth Pain Med 23(Suppl): 19983131普通肝素皮下注射肝素后至少4 hr可穿刺置管置管后至少60 min才能使用靜脈肝素停用肝素2 4 hr，且ACT或aPTT達(dá)到正常范圍 后拔除硬膜外導(dǎo)管至少拔管后60 min才可恢復(fù)肝素應(yīng)用避免同時(shí)使用其它抗凝藥物3232普通肝素長期使用（ 5天）標(biāo)準(zhǔn)肝素，可能誘發(fā)血小板 減少癥，（2.8%） NEJM 332: 1330, 1995100天內(nèi)再次使用肝素，在很短的時(shí)間內(nèi)（10.5 hr）會(huì)發(fā)生血小板減少癥 NEJM 344

12、: 1286, 20013333靜脈用肝素須靜脈使用肝素的血管手術(shù)，在嚴(yán)密監(jiān)控下仍 可選擇椎管內(nèi)麻醉避免聯(lián)合使用其它抗凝藥物置管1hr后才可使用肝素.在下次使用肝素前1hr，或者在上一次使用肝素后2 4hr拔除導(dǎo)管.術(shù)后使用低濃度局麻藥，便于觀察到因椎管內(nèi)血腫造 成的神經(jīng)麻痹仔細(xì)操作，術(shù)后嚴(yán)密觀察3333肝素與自體血回輸肝素的規(guī)范配制：肝素的規(guī)范配制：500毫升生理鹽水中加入毫升生理鹽水中加入12500單位肝素單位肝素3333肝素與自體血回輸首先將罐內(nèi)進(jìn)行預(yù)充肝素鈉首先將罐內(nèi)進(jìn)行預(yù)充肝素鈉25到到30毫升，骨科與腦外科回收血毫升，骨科與腦外科回收血液時(shí)有許多其他組織，而且回收時(shí)因?yàn)檠合♂?，?/p>

13、素與血液液時(shí)有許多其他組織，而且回收時(shí)因?yàn)檠合♂?，肝素與血液的比值可設(shè)置為的比值可設(shè)置為1：15。其他科室由于血液保護(hù)完整，肝素與血。其他科室由于血液保護(hù)完整，肝素與血液的比值可設(shè)置為液的比值可設(shè)置為1：12即可。即可。3434低分子肝素（4000 6000 Da）低分子肝素是普通肝素酶解或化學(xué)降解的產(chǎn)物， 也是依賴抗凝血酶（AT）的凝血酶抑制劑，通 過分子中特異的戊聚糖序列與抗凝血酶分子中賴 氨酸殘基結(jié)合，加速抗凝血酶滅活凝血因子而產(chǎn)生抗凝作用3535低分子肝素 抗Xa增強(qiáng)，抗IIa作用弱，出血合并癥減少，常 規(guī)使用無需監(jiān)測(cè) （ACT監(jiān)測(cè)無法反應(yīng)LWMH的 作用）在體內(nèi)不易被血漿蛋白等清除

14、，作用時(shí)間長使用方便，生物利用度高達(dá)90%（肝素30%） ， 生物半衰期延長，半衰期2 6 hr3636低分子肝素伊諾肝素（克塞）：40 mg那曲肝素（速必寧）：4100 u達(dá)肝素（法安明）：5000 u平均分子量 4500，分子量分布略有不同3737低分子肝素椎管內(nèi)穿刺應(yīng)在首次、再次應(yīng)用LMWH后10 12hr或大劑量（30 mg bid.）使用LMWH后24 hr術(shù)中LMWH的應(yīng)用最好在麻醉穿刺置管操作后 至少2 hr穿刺過程發(fā)現(xiàn)硬膜外穿刺針有血染，手術(shù)后LMWH應(yīng)推遲應(yīng)用3838華法令（ Warfarin ）抑制VitK環(huán)氧化物還原酶，導(dǎo)致VitK缺乏，抑制 II，VII，IX，X因子的

15、活化和C蛋白，S蛋白的 羧化華法令的抗凝效應(yīng)主要通過PT和INR 判定FFP 、rFVIIa和凝血酶原復(fù)合物可迅速拮抗華 法令的作用，靜注VitK1 2.5 25mg 可在6 hr后拮 抗華法令3939華法令（ Warfarin ）PT INR 降至1.5時(shí)手術(shù)安全，通常須停藥4天術(shù)前一天必須復(fù)查凝血功能，如果INR 1.8， 皮下注射VitK1 10mg致畸，孕婦禁用，適當(dāng)?shù)奶娲煼?040華法令（ Warfarin ）起效： 8 12 hrs給藥后 36 72 hr 作用達(dá)高峰半衰期：48 hours拮抗劑Vitamin K4141纖維蛋白溶解藥尿激酶使纖溶酶原中精氨酸560纈氨酸561鍵

16、斷裂，產(chǎn)生 纖溶酶，降解纖維蛋白凝塊、I、V、VIII因子半衰期20min，作用時(shí)間6hr鏈激酶鏈激酶纖溶酶原復(fù)合物纖溶酶半衰期15min，作用時(shí)間24hr4242肝素、低分子肝素、溶栓藥和口服抗凝藥yes/no2-4 daysVit k r F PlasmaHepatic2-4 daysOralVit K口服抗凝藥口服抗凝藥yes/yes1 hourAntifibrino-lyticsHepatic 5 minIVPigt-PAyes/yes3 hoursAntifibrino-lyticsHepatic23 minIVPig鏈激酶no/no12-24hoursProtamineRenal4

17、.5 hoursSCaLMWHsno/yes6 hoursProtamineHepatic1.5 hoursIV/SCa/aHeprinProlong PT/APTTStop before procedureAntidoteexcretionHalf lifeRouteSite of actionDrug4343鑒于抗凝藥物對(duì)椎管內(nèi)麻醉發(fā)生血腫的及增加手術(shù)出血量的潛在危險(xiǎn)，臨床上并沒有設(shè)計(jì)嚴(yán)格的 對(duì)照試驗(yàn)來證實(shí)所有目前所用抗凝藥物圍術(shù)期使 用的安全性，很多建議來自既往的病例報(bào)道和藥 物的藥理特性4545使用抗凝藥物病人實(shí)施椎管內(nèi)阻滯4646臨床須預(yù)防性抗凝的常見情況DVTMI，不穩(wěn)定心絞痛腦梗

18、史房顫心臟機(jī)械瓣膜置換4747病例分析（1）肺癌，外科手術(shù)指征明確CABG和換瓣術(shù)后，同時(shí)服用Aspirin和華法令，術(shù)中出 血風(fēng)險(xiǎn)明顯增加?？梢钥紤]術(shù)前停用華法令，并監(jiān)測(cè)PT 和INR。另手術(shù)當(dāng)天停用科素亞，而繼續(xù)服用阿司匹林、 普拉固和欣康COPD不構(gòu)成手術(shù)禁忌。但圍手術(shù)期應(yīng)采取措施預(yù)防 PPCs術(shù)后硬膜外鎮(zhèn)痛對(duì)預(yù)防心肌缺血和PPCs有重要的意義4848病例分析（2）術(shù)前一日（華法令停藥2天），INR 1.3麻醉方式和術(shù)后鎮(zhèn)痛硬膜外阻滯復(fù)合全身麻醉術(shù)后PCEA，0.125% bupi + Fentanyl 2 g/ml，負(fù)荷 劑量 5 ml，背景劑量 5 ml/hour手術(shù)順利，術(shù)后進(jìn)入SICU無心、肺并發(fā)癥術(shù)后7天出院4949小結(jié)術(shù)前服用阿司