整理B細(xì)胞惡性腫瘤新的治療靶點和治療策略

1、B細(xì)胞惡性腫瘤新的治療靶點和治療策略主要進展：慢性淋巴細(xì)胞白血病患者基因組分析發(fā)現(xiàn)如Notchl和SF3B1等基因突變影響預(yù)后；在以利妥昔單抗為基石的一線化學(xué)免疫治療之后接著進行利妥昔單抗維持治療可顯著提高應(yīng)答質(zhì)量并延長濾泡性淋巴瘤患者無進展生存期；對于晚期、高風(fēng)險霍奇金淋巴瘤，降低治療強度不能提高治療效果，需進一步研究分析確定最佳治療強度；彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者，特別是非生發(fā)中心B細(xì)胞樣亞型，可從一線化學(xué)免疫治療中加用硼替佐米獲益。2011年我們對B細(xì)胞惡性腫瘤的認(rèn)識進展：對慢性淋巴細(xì)胞白血病的基因組學(xué)基礎(chǔ)有了深入的了解；對于早期霍奇金淋巴瘤患者降低治療強度可使毒副作用更少；一線的利妥昔單

2、抗維持療法可改善濾泡性淋巴瘤預(yù)后；加用硼替佐米可使某些選定的彌漫性大細(xì)胞淋巴瘤患者獲益。慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LD是一種B細(xì)胞基因變異而對凋亡耐受引發(fā)的B細(xì)胞克隆失常疾病。CLL細(xì)胞的存活與周圍的細(xì)胞（巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞），生化線索（趨化因子）和CLL細(xì)胞表達的特異性受體的相互作用密切相關(guān)。2011年已發(fā)表的三篇重要文獻為CLL的發(fā)病機制提供了新的見解。Kikushige等報告CLL產(chǎn)生克隆B細(xì)胞的能力在造血干細(xì)胞（HSC階段就已獲得，提示多能、自我更新造血干細(xì)胞參與CLL的發(fā)病。這些發(fā)現(xiàn)可能導(dǎo)致針對這些CLL細(xì)胞前體的新療法的產(chǎn)生。Puente等首次報導(dǎo)了CLL的全基因組測序數(shù)據(jù)。分析了4

3、個病例，發(fā)現(xiàn)了46個體細(xì)胞突變。并進一步在363名CLL患者中確認(rèn)有四個基因頻發(fā)突變：NOTCH1XPO1MyD8矯口KLHL里因。MyD8部口KLHL6基因突變主要發(fā)現(xiàn)于在IGHV可變區(qū)域的有大量體細(xì)胞超突變的患者，而大部分Notch1和XPO1S因突變發(fā)生在那些沒有IGHV突變的患者。這些結(jié)果表明Notch1、MyD88和XPO1基因突變可能參與在CLL的臨床演變。在一項含91例CLL患者的類似研究中，王等人同日t對所有88個外顯子和基因組進行大規(guī)模的測序。他們發(fā)現(xiàn)9個基因是顯著頻繁突變，包括四個已有確定百分比的基因（在患者中，TP53基因有15%,ATM基因有9%,MyD88fi因有10

4、%,NOTCH基因有4%）和5個尚未確定百分比的基因（SF3B1ZMYM,3MAPK,1FBXW7DDX3X。SF3B1基因，在剪接體的催化中心起作用，是第二個最常見的突變基因（在患者中占15%）。SF3B1突變主要發(fā)生在染色體11q缺失的腫瘤，與預(yù)后不良相關(guān)。作者還指出SF3B1突變可導(dǎo)致前體mRNA?接的改變。這三項研究都對CLL有重要的臨床意義。首先，CLL的干細(xì)胞起源為傳統(tǒng)化學(xué)免疫療法未能治愈CLL的事實提供了一個合理的解釋，因為此類治療可能無法有效地消滅可再生CLL細(xì)胞的造血干細(xì)胞池。其次，我們對CLL的遺傳基礎(chǔ)的了解有所進步，這些進展將有助于發(fā)現(xiàn)對這種疾病更有針對性的治療方法。過去

5、10年里，某些類型的B細(xì)胞淋巴瘤總體生存期已有了顯著改善。這種改善主要是獲利于使用利妥昔單抗（一種針對CD20的單克隆抗體）。幾個隨機試驗表明，對于濾泡性淋巴瘤不同的化療方案加用利妥昔單抗可以延長患者生存期；因此，以利妥昔單抗為基石的化學(xué)免疫療法是目前標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案。病情惡化通常發(fā)生在初始治療后3-5年，曾有研究表明利妥昔單抗維持治療可使疾病復(fù)發(fā)患者臨床受益。PRIM頌究評估了利妥昔單抗維持療法對濾泡性淋巴瘤經(jīng)一線治療后的療效。這項研究，共納入1019例患者，都為對不同化學(xué)免疫療法（利妥昔單抗加環(huán)磷酰胺，長春新堿，阿霉素和強的松R-CHO方案;利妥昔單抗加環(huán)磷酰胺，長春新堿和強的松或利妥昔

6、單抗加氟達拉濱，環(huán)磷酰胺和米托意釀）有應(yīng)答者，被隨機分配到兩個組，一組接受利妥昔單抗維持治療2年（375mg/吊，每8個星期一次），另一組無進一步治療（觀察組）。維持治療的耐受性良好。感染事件維持治療組較觀察組更常見，但多為輕度或中度，只有少數(shù)患者因藥物毒副作用退出。免疫球蛋白水平并未顯著下降，反復(fù)輸注利妥昔單抗并未影響患者生活質(zhì)量。維持治療提高應(yīng)答質(zhì)量，延長無進展生存期和無事件生存期。利妥昔單抗維持治療對總體生存期未顯示效果，可能的解釋是隨訪時間過短和受補救治療的影響。盡管如此，濾泡性淋巴瘤一線化學(xué)免疫療法后仍應(yīng)考慮使用利妥昔單抗維持治療，因為一線治療的緩解期具有預(yù)后評估價值?；羝娼鹆馨土龌?/p>

7、者中觀察到的顯著療效，使研究人員考慮是否可降低治療強度以減少急性和長期不良事件，如不孕和繼發(fā)性瘤。德國霍奇金淋巴瘤研究組（GHSGHD10式驗表明，兩個周期ABV時案（阿霉素，博萊霉素，長春新堿和達卡巴嗪）聯(lián)合其后的20Gy的受累野照射，與四個周期的ABVDT案聯(lián)合30Gy受累野照射在I期或II期病人和伴有利因素的患者療效相當(dāng)。降低治療強度可視為治療早期、低風(fēng)險霍奇金淋巴瘤新的標(biāo)準(zhǔn)方案。然而，降低治療強度在晚期霍奇金淋巴瘤（II-IV期或I舊期伴結(jié)外病變或縱隔腫塊）是否適用，尚存爭議。Borchmann等的HD12式驗的結(jié)果有些令人失望，因為降低化療強度，從八個周期的高劑量BEACOPPW萊霉

8、素，依托泊甘，阿霉素，環(huán)磷酰胺，長春新堿，甲基節(jié)月井和強的松）減為四個周期的高劑量BEACOPP加四個周期的基礎(chǔ)劑量BEACOP并沒有減少毒副作用和治療相關(guān)的死亡率，卻可能降低療效。因此，GHS（U為八個周期的高劑量BEACOPP方案為晚期何杰金氏淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，并且他們在目前進行中的試驗里進一步評估其他個體化、PET由制劑量減少策略。Viviani等人比較了晚期霍奇金淋巴瘤BEACOP和ABV防案。在這項試驗中，331例患者接受高劑量BEACOP0個周期，加上四個周期基礎(chǔ)劑量BEACOPP案，或接受六至八個周期ABVDT案，兩個組均接受受累野照射。BEACOP方案治療組，7年無首次進展

9、率估算為85%而ABVD方案治療組為73%。然而，所有初始治療后復(fù)發(fā)或未達完全緩解的患者給予了多個周期的含異環(huán)磷酰胺化療與卡氮芥，依托泊甘，阿糖胞甘，馬法蘭化療及自體造血干細(xì)胞移植。完成全部治療后，包括補救治療，最初使用BEACOP方案治療組7年總體生存率為89%,而ABV防案治療組為84%。因為總體生存率差異不顯著，作者得出結(jié)論，與ABV»案相比，BEACO由案病情控制方面更有效，但在長期療效上并不勝出。他們認(rèn)為，雖然初始的BEACOP方案可使大部分患者治愈，但此臨床效益可能被一些長期的不良事件所抵消，特別是骨髓毒性，感染和繼發(fā)腫瘤。Viviani等提出BEACOP方案對于大部分患

10、者為一過度治療策略，建議針對晚期或難治性霍奇金淋巴瘤使用ABC時案。本研究已引發(fā)?烈的討論，密集BEACOPP案在晚期霍奇金淋巴瘤治療是否必要，因為少有復(fù)發(fā)患者可用高劑量的補救治療得以拯救。然而，這項試驗證明兩種治療方案的生存率的差異力度并不強并且5%的7年生存率差異使得更傾向于BEACOPP案。止匕外，中位數(shù)觀察時間（61個月）偏短和患者人數(shù)偏少。因此，晚期或難治性霍奇金淋巴瘤的適宜治療強度仍有爭議。在非霍奇金淋巴瘤的分子發(fā)病機制認(rèn)識上的進展已導(dǎo)致干擾淋巴瘤發(fā)生信號途徑的新型治療藥物的出現(xiàn)。例如，加用蛋白酶抑制劑硼替佐米加強了作為彌漫性B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL和套細(xì)胞淋巴瘤一線治療方案R-CHO方案的療效。Ruan等證明，特別是非生發(fā)中心B細(xì)胞樣（GCB亞型患者（一般為預(yù)后較差），加用硼替佐米可獲益。非GCEffi型的特點是一個抑癌基因的缺失激活了NF-kB,而硼替佐