抗化學(xué)性肝損傷功能食品參考模板

1、化學(xué)性肝損傷一、肝臟的“高負荷”肝臟是人體內(nèi)最大的實質(zhì)性腺體，是體內(nèi)新陳代謝的中心站，被喻為“人體最大的化工廠”，具有十分重要和復(fù)雜的生理功能（內(nèi)）：1糖原生成、分解、異生，維持血糖濃度 2肝臟中的膽汁酸能促進脂類的消化與吸收 3肝臟除能合成本身所需蛋白質(zhì)外，還能合成大部分血漿蛋白，如清蛋白、纖維蛋白原、凝血酶原等；4儲存脂溶性維生素A、D、E、K及維生素B5能吞噬或胞飲血液中的細菌、衰老破壞的紅細胞、病毒、抗原及變性蛋白體等，使血液凈化6解除氨的毒性7在胚胎期，肝臟還能生成紅細胞，具有造血功能作為人體中重要的解毒器官，是許多藥物、外源性化學(xué)物質(zhì)、氧化性毒物的重要靶點。二、肝損傷的危害肝損傷是

2、多種嚴重肝臟疾病的發(fā)生、發(fā)展及最終走向肝功能衰竭的始動環(huán)節(jié)和共同途徑。各種有害因素所致的肝損傷可表現(xiàn)為肝壞死、脂肪肝、膽汁郁積、肝纖維化、肝硬化及肝癌等。三、機制（參考文獻 朱海波牡蠣提取物對化學(xué)性肝損傷保護作用的研究）1細胞崩解和死亡“親肝毒物”涉及肝臟解毒功能，主要通過細胞色素P450酶系和一些基團(葡萄糖醛酸、硫酸酯、甲基、巰基、甘氨酸、谷氨酸、芳香基等)的結(jié)合作用。肝臟的解毒功能與肝臟的血供、細胞內(nèi)酶系和肝臟的代謝功能有關(guān)。細胞色素 P450系有兩種黃素蛋白，分別參與內(nèi)源性和外源性化合物的代謝轉(zhuǎn)化。但當(dāng)細胞繁育機制失效時，有毒的代謝產(chǎn)物與蛋白質(zhì)共價鍵結(jié)合，引起脂質(zhì)過氧化，或引起蛋白質(zhì)的

3、硫代氧化，這些都可導(dǎo)致細胞崩解和死亡。2 肝細胞受損最基本的表現(xiàn)是質(zhì)膜損傷 (1)D-gal（D-半乳糖）與肝細胞內(nèi)尿苷二磷酸(UDP)結(jié)合，形成UDP-半乳糖胺復(fù)合物，使尿苷三磷酸(UTP)耗竭，致使RNA和蛋白質(zhì)合成受阻，質(zhì)膜結(jié)構(gòu)蛋白合成減少，膜出現(xiàn)損傷(2)CCl4可通過早期溶膜作用直接破壞膜的結(jié)構(gòu)導(dǎo)致質(zhì)膜受損，細胞膜通透性增加。(3)各種化學(xué)性肝損傷中產(chǎn)生的自由基如 CCl3、活性氧等能與細胞膜上不飽和脂肪酸起作用，發(fā)生脂質(zhì)過氧化作用從而破壞膜的完整性，自由基還能與膜蛋白質(zhì)大分子進行共價結(jié)合而引起膜結(jié)構(gòu)、功能完整性的破壞。而當(dāng)細胞質(zhì)膜受損時，膜通透性發(fā)生改變，影響細胞正常生理功能，當(dāng)質(zhì)

4、膜完全失去完整性時，有小泡形成，小泡破裂后，細胞內(nèi)容物溢出，最終導(dǎo)致細胞死亡。3 自由基引起肝細胞受損是肝細胞損傷的重要機制。自由基使構(gòu)成細胞組織的各種物質(zhì)，如脂質(zhì)、糖類、蛋白質(zhì)、脫氧核糖核酸(DNA)等所有的大分子物質(zhì)，發(fā)生各種氧化反應(yīng)，引起變性、交聯(lián)、斷裂等氧化傷害，進而導(dǎo)致細胞結(jié)構(gòu)和功能的破壞，以及機體組織的損傷和器官的病變，從而導(dǎo)致傷害和病變。（1）CCl4經(jīng)肝細胞微粒體內(nèi)細胞色素P450酶系產(chǎn)生自由基(CCl3、CClO2、Cl)，使細胞膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜等發(fā)生氯烷化和脂質(zhì)過氧化，損傷膜的結(jié)構(gòu)和功能。 CCl4在體內(nèi)代謝生成CCl3·自由基,后者可與氧發(fā)生反應(yīng)生成CCl3OO&#

5、183;·，此種自由基在體內(nèi)可通過兩種方式損傷細胞,一種為直接途徑,與膜蛋白或脂質(zhì)結(jié)合,尤其是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)系統(tǒng),造成烷化反應(yīng)以及酶的失活;另一種為間接途徑,通過與細胞膜及不飽和脂肪酸的相互作用從而增強脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，從而影響脂質(zhì)代謝，同時，脂質(zhì)過氧化自由基及其終產(chǎn)物MDA等過氧化脂質(zhì)會使細胞膜的流動性和通透性發(fā)生障礙。（2）大劑量AP（撲熱息痛或醋氨酚 非抗炎解熱鎮(zhèn)痛藥）經(jīng)肝臟P450代謝成半醌類中間產(chǎn)物，氧分子則活化成活性氧(O2-、H2O2等)，兩者引起GSH（谷胱甘肽）耗竭，此時半醌類中間產(chǎn)物可與蛋白質(zhì)和生物大分子進行共價結(jié)合，而活性氧還引起膜脂質(zhì)過氧化。（3）氰化鉀致細胞缺氧期間，

6、能量不足，抑制了還原反應(yīng)，分子氧氧化成毒性超陰離子O2-，繼而引發(fā)自由基連鎖反應(yīng)，產(chǎn)生毒性自由基(如 H2O2、OH等)攻擊細胞膜，誘發(fā)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)毒害細胞。毒性自由基還可以與大分子物質(zhì) DNA、RNA 及蛋白質(zhì)交聯(lián)，破壞其結(jié)構(gòu)和功能。線粒體功能失調(diào)使氧化磷酸化能力降低，ATP缺失而細胞死亡。缺氧、氧應(yīng)急、低流量狀態(tài)、中毒都可引起線粒體內(nèi)膜受磷脂酶的降解而形成許多小孔，使其通透性增加，這些小孔的開放受線粒體內(nèi)酸中毒抑制，但線粒體內(nèi)堿中毒卻可導(dǎo)致細胞死亡。4 引起肝臟中離子濃度變化D-gal、TAA（硫代乙酰胺）等引起肝細胞內(nèi)Ca2+增多、Mg2+減少。Ca2+增多抑制線粒體功能，激活磷脂酶，

7、分解膜磷脂，破壞溶酶體膜，使蛋白水解酶釋放，使黃嘌呤脫氫酶轉(zhuǎn)化為黃嘌呤氧化酶，加速氧自由基產(chǎn)生，從而使肝細胞損傷加劇。CCl3通過早期溶膜作用破壞膜的結(jié)構(gòu)導(dǎo)致質(zhì)膜受損，細胞膜通透性增大，因而K+順濃度梯度漏出。5 引起代謝紊亂D-gal損傷可通過肝細胞的代謝紊亂而導(dǎo)致肝損傷。D-gal 與肝細胞內(nèi) UDP 結(jié)合形成復(fù)合物，使 UTP 耗竭、尿苷類化合物環(huán)化不能進行，致使 RNA 和蛋白質(zhì)合成受阻，質(zhì)膜結(jié)構(gòu)蛋白合成減少，使 UDPG-焦磷酸轉(zhuǎn)移酶活性和數(shù)量均下降，影響糖類(包括糖原和粘多糖)、RNA 和葡萄糖醛酸的合成，引起磷脂代謝障礙、膜損傷加重、Ca2+內(nèi)流增加，嚴重者導(dǎo)致細胞中毒死亡。有研

8、究表明TAA 也可誘導(dǎo)肝的代謝紊亂而致肝壞死。另外CCl4影響糖原合成。乙醇在微粒體內(nèi)由乙醇脫氫酶氧化為乙醛，在乙醇脫氫酶作用下進一步氧化為乙酸。在對乙醇氧化的過程中引起氧化型的輔酶I向還原型輔酶I轉(zhuǎn)化，細胞處于氧化還原狀態(tài)。還原型輔酶I、高濃度的自由基和乙醛的堆積影響了肝臟對脂肪、糖類和蛋白質(zhì)的代謝，結(jié)果導(dǎo)致脂肪酸代謝紊亂，糖原合成減少(低血糖等)，蛋白質(zhì)合成受損和糖蛋白合成、分泌、排泌受阻等。脂肪酸的合成增加，L-甘油-3-磷酸和脂肪酸水平增加,導(dǎo)致TG合成增加,進而通過VLDL（低密度脂蛋白） 將這些脂質(zhì)分泌入血肝臟合成TG超過VLDL的分泌能力,便會導(dǎo)致肝細胞內(nèi)蓄積脂肪。四、原料與功效

9、成分根據(jù)主要功效成分和保健作用,大致分為以下四類。（參考文獻）1.由植物、中草藥或其提取物研制而成。 如靈芝、大豆、枸杞、茶、黃芪、蘆筍、當(dāng)歸、山楂、銀杏、香菇等。這類植物具有活血化瘀、清肝解毒、強肝益肝的作用,從有效成分來看, 這些保健食品中含有多糖、黃酮類、甙類及萜類化合物,如大豆皂甙、銀杏黃酮類、香菇多糖、黃芪多糖等, 具有提高免疫能力、抗脂質(zhì)過氧化、抗腫瘤、抗衰老等生物功能。大豆 大豆中提取出的多烯磷脂酸膽堿和二烯磷脂酸膽堿在肝損傷早期能降低P450酶活，阻斷線粒體氧化損傷，降低ALT和AST的活性；降低脂肪酸的積聚。（Navder K P,Dilinoleoyl phosphatid

10、yl-choline is responsible for the beneficial effects of polyenyl phosphatidylch oline on ethanol-induced mito-chondrial injury in rate ） 也有研究證明大豆皂苷（五環(huán)三萜類化合物）有抗脂質(zhì)過氧化的作用，防護ccl4對肝臟的損傷。2.目前公認的具有抗氧化、促進細胞增殖、提高免疫能力的營養(yǎng)物質(zhì) 如?；撬帷⑽?、維生素E、維生素C 等;（1）?；撬峥梢酝ㄟ^調(diào)節(jié)肝臟脂肪代謝，穩(wěn)定細胞膜通透性，增加機體抗脂質(zhì)過氧化能力，清除氧自由基，抑制細胞因子的異常升高，抑制膠原沉積，從

11、而多方面、多環(huán)節(jié)、多層次的抑制酒精性肝損傷的發(fā)生與發(fā)展。牛磺酸通過加速或?qū)Ω渭毎麡O低密度脂蛋白分泌的保護作用，防止高脂血清誘發(fā)的原代培養(yǎng)肝細胞脂肪病變。（2）維生素E和硒都是自由基清除劑,大劑量Vc能減輕細胞脂肪性病變,促進肝細胞再生及肝糖元的合成,增強肝臟的解毒功能。有研究表明對肝炎或肝性昏迷者,大劑量Vc確有治療作用。3.由一些特殊動物如牡蠣、甲魚、螞蟻等研制而成。 谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)有研究（牡蠣提取物對化學(xué)性肝損傷保護作用的研究）表明：牡蠣提取物對CCl4所致的小鼠急性肝損傷有明顯的保護作用，它可以抑制CCl4所致小鼠血清中 ALT、AST和LDH 的升高可以抑制

12、H2O2所引起的細胞培養(yǎng)液中ALT、AST的升高。改善急性肝損傷的肝臟的顯微結(jié)構(gòu)，肝組織灶狀壞死減少,范圍減小,濁腫、氣球樣變及間質(zhì)炎癥減輕。牡蠣中含有大量的糖原，其提取物中糖原占 2040%。糖原是組織能源物質(zhì)的儲備形式，是體力腦力活動效率及持久力的物質(zhì)保證，改善心臟及血液循環(huán)功能，并能增進肝臟的功能，具有保肝作用4.一些特殊生物因子如胎盤因子、多肽等。谷胱甘肽(GSH)能與進入體內(nèi)的有毒化合物、重金屬離子或致癌物質(zhì)等相結(jié)合,并促其排出體外,起到中和解毒的作用。GSH 還可抑制乙醇侵害肝臟產(chǎn)生脂肪肝。五、國內(nèi)保健品現(xiàn)狀國家食品藥品監(jiān)督管理總局公布的國產(chǎn)保健食品中對化學(xué)性肝損傷有輔助保護作用的

13、功能性食品共有146種（數(shù)據(jù)庫中可查到）。產(chǎn)品名稱金娜牌青清含片申請人中文名稱文山縣金達利三七生物科技有限責(zé)任公司申請人地址云南省文山縣城開化北路保健功能清咽、對化學(xué)性肝損傷有輔助保護作用功效成分/標志性成分含量每100g含：總皂甙 2.0g、總黃酮 0.18g主要原料葛根、三七提取物、靈芝適宜人群咽部不適者、有化學(xué)性肝損傷危險者不適宜人群少年兒童食用方法及食用量每日2次，每次2片，含食產(chǎn)品規(guī)格0.8g/片保質(zhì)期18個月貯藏方法置陰涼干燥處注意事項本品不能代替藥物批準日期2005-03-07批準變更日期2006-02-13變更內(nèi)容產(chǎn)品名稱由金達利牌青清含片變更為金娜牌青清含片產(chǎn)品編號18942

14、批準文號國食健字G20050150產(chǎn)品名稱同仁堂牌警醒片受讓方地址北京市海淀區(qū)上地信息路2號上地國際科技創(chuàng)業(yè)園C棟3層申請人中文名稱北京同仁堂健康藥業(yè)股份有限公司申請人地址北京市北京經(jīng)濟技術(shù)開發(fā)區(qū)景園北街2號58幢5層-13層保健功能對化學(xué)性肝損傷有輔助保護作用功效成分/標志性成分含量每100g含：?；撬?20.1g、維生素C 6.86g、L-肉堿 4.58g主要原料L-谷氨酰胺、牛磺酸、維生素C、L-肉堿酒石酸鹽、葡萄糖酸鋅、 碳酸鎂、 維生素B1、葡萄糖、硬脂酸鎂適宜人群有化學(xué)性肝損傷危險者不適宜人群無食用方法及食用量每日2次，每次2片產(chǎn)品規(guī)格450mg/片保質(zhì)期24個月貯藏方法避光、通風(fēng)

15、、置陰涼干燥處注意事項本品不能代替藥物批準日期2005-05-13備案日期2010-10-21備案內(nèi)容備案日期：2008-03-25 申報單位名稱變更:該申報單位已由北京同仁堂健康藥業(yè)有限公司變?yōu)楸本┩侍媒】邓帢I(yè)股份有限公司 備案日期：2010-10-21 申報單位地址變更:該申報地址已由北京市海淀區(qū)上地信息路2號上地國際科技創(chuàng)業(yè)園C棟3層變?yōu)楸本┦斜本┙?jīng)濟技術(shù)開發(fā)區(qū)景園北街2號58幢5層-13層轉(zhuǎn)讓方中文名稱北京健陽保健品制造有限公司轉(zhuǎn)讓方地址北京市平谷區(qū)東發(fā)工業(yè)科技園區(qū)1區(qū)8號受讓方北京同仁堂健康藥業(yè)有限公司批準轉(zhuǎn)讓日期2008-01-29產(chǎn)品編號19668批準文號國食健字G200503

16、25L-肉堿又稱左旋肉堿，是一種促使脂肪轉(zhuǎn)化為能量的類氨基酸產(chǎn)品名稱干元牌干元膠囊申請人中文名稱日加滿飲品（上海）有限公司申請人地址上海市嘉定區(qū)曹安路12號橋金園五路108號保健功能對化學(xué)性肝損傷有輔助保護作用、延緩衰老功效成分/標志性成分含量每100g含：谷胱甘肽 8390mg、?；撬?1600mg主要原料酵母提取物、?；撬帷⒕S生素E、維生素B1、維生素B2、維生素B6、食用香精適宜人群有化學(xué)性肝損傷危險者、中老年人不適宜人群少年兒童、孕婦食用方法及食用量每日1次，每次4粒，開封后請立即食用產(chǎn)品規(guī)格300mg/粒保質(zhì)期18個月貯藏方法密封、置陰涼干燥處注意事項本品不能代替藥物批準日期2005

17、-04-25備案日期2011-06-20備案內(nèi)容備案日期：2011-06-20 申報單位名稱變更:該申報單位已由上海東錦飲品有限公司變?yōu)槿占訚M飲品（上海）有限公司 申報單位地址變更:該申報地址已由上海曹安路十二號金寶工業(yè)園區(qū)變?yōu)樯虾Ｊ屑味▍^(qū)曹安路12號橋金園五路108號產(chǎn)品編號3326批準文號國食健字G20050309產(chǎn)品名稱普比歐牌金利膠囊申請人中文名稱山東普比歐生物技術(shù)有限公司申請人地址濟南市歷下區(qū)中創(chuàng)開元山莊23號樓保健功能抗疲勞、對化學(xué)性肝損傷有輔助保護作用功效成分/標志性成分含量每100g含：總皂甙0.4g、總黃酮0.43g主要原料黃芪、西洋參、淫羊藿、油菜花粉、金銀花、沙棘、木瓜、

18、梔子、海狗鞭適宜人群易疲勞者、有化學(xué)性肝損傷危險者不適宜人群少年兒童食用方法及食用量每次2次，每次3粒產(chǎn)品規(guī)格0.25g/粒保質(zhì)期24個月貯藏方法陰涼、干燥、通風(fēng)處注意事項本品不能代替藥物批準日期2005-04-22產(chǎn)品編號10210批準文號國食健字G20050287產(chǎn)品名稱三奇堂牌京茶申請人中文名稱北京三奇醫(yī)藥技術(shù)研究所申請人地址北京市昌平區(qū)城區(qū)鎮(zhèn)超前路9號保健功能對化學(xué)性肝損傷有輔助保護作用、調(diào)節(jié)血脂功效成分/標志性成分含量每100g含：總皂甙 1.1g、粗多糖 620mg、總黃酮 1.46g主要原料絞股藍、山楂、制首烏、橘皮、五味子、蒲公英、澤瀉、枸杞子適宜人群有化學(xué)性肝損傷危險者、血脂

19、偏高者不適宜人群少年兒童、孕婦食用方法及食用量每日3次，每次2袋，沸水沖泡飲用產(chǎn)品規(guī)格2.3g/袋保質(zhì)期24個月貯藏方法置陰涼干燥處注意事項本品不能代替藥物批準日期2005-03-29產(chǎn)品編號11379批準文號國食健字G20050215多糖具有抗病毒活性，改善血液循環(huán)；改善肝臟的血液循環(huán)就能提升其代謝能力，挽救由于炎癥造成的肝臟的缺氧狀況，回復(fù)肝功能。產(chǎn)品名稱新動力牌甘保通膠囊申請人中文名稱貴陽新動力綠色食品有限公司申請人地址貴州省貴陽市中華北路169號金輝大廈九樓保健功能對化學(xué)性肝損傷有輔助保護作用、改善胃腸道功能（潤腸通便）功效成分/標志性成分含量每100g含：葛根素 14.4g、蘆薈苷

20、0.07g主要原料葛根提取物、蘆薈提取物適宜人群有化學(xué)性肝損傷危險者、便秘者不適宜人群少年兒童、孕產(chǎn)婦、哺乳期婦女及慢性腹瀉者食用方法及食用量每日2次，每次2粒產(chǎn)品規(guī)格0.4g/粒保質(zhì)期24個月貯藏方法置陰涼干燥處注意事項本品不能代替藥物；食用本品后如出現(xiàn)明顯腹瀉者，請立即停止食用批準日期2005-06-24產(chǎn)品編號15301批準文號國食健字G20050492六、檢測指標1 血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)細胞膜損傷后，其結(jié)構(gòu)和功能完整性和穩(wěn)定性破壞，通透性改變，主要存在肝細胞質(zhì)中的酶就會進入血液循環(huán)系統(tǒng)，因此通過評估血清ALT和血清AST水平的改變可以反映四氯化碳在小鼠中引起的

21、肝損傷程度。2 肝組織中丙二醛（MDA過氧化脂質(zhì)降解產(chǎn)物）、還原性谷胱甘肽（GSH）和甘油三酯（TG）MDA、氧化型谷胱甘肽(GSSG) 反映了體內(nèi)脂質(zhì)過氧化的氧化程度及細胞受自由基攻擊的程度。體內(nèi)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)是指活性氧(氧自由基)與多不飽和脂肪酸的反應(yīng)，反應(yīng)代謝產(chǎn)物脂質(zhì)過氧化物( lipid peroxide，LPO) 的性質(zhì)很不穩(wěn)定，如MDA、氧化型谷胱甘肽(GSSG)等，在連鎖反應(yīng)中很快被分解，并衍生出多種不同的含氧功能基團。這些基團可引起細胞成分的損傷，造成細胞功能和結(jié)構(gòu)損害，使組織發(fā)生繼發(fā)性破壞。乙醛與半膚氨酸和谷膚甘膚(GSH)的酞基結(jié)合，使肝中GSH的濃度和活性降低，削弱谷朧甘

22、膚清除有毒自由基的能力，從而導(dǎo)致細胞膜的過氧化損傷。酒精影響肝內(nèi)脂類代謝，使甘油三酷增加，促進脂肪肝形成。七 機制肝損傷的化學(xué)機制主要通過細胞色素P450及其結(jié)合反應(yīng)產(chǎn)生的中間代謝產(chǎn)物引起的損傷?；瘜W(xué)性肝損傷主要與自由基損傷、抗氧化體系不足或耗竭、磷脂的崩解、鈣超載有關(guān)。（1）自由基（Oxygenrfeeardieals，OFR）自由基是人體進行生命活動時所產(chǎn)生的一種活性分子。正常生理情況下，自由基在機體內(nèi)能夠持續(xù)不斷的產(chǎn)生，并具有調(diào)節(jié)細胞間的信號傳遞、細胞生長、抑制病毒和細菌等生物學(xué)作用。然而，當(dāng)人體處于病理狀態(tài)，或在吸煙，過度飲酒和不健康飲食等因素影響下，或在放射線照射、環(huán)境污染等因素作用

23、下，均會引起自由基過量產(chǎn)生。當(dāng)自由基產(chǎn)生過多超過了機體的抗氧化防御能力或機體的抗氧化防御系統(tǒng)削弱時，自由基不能被及時清除，就會攻擊細胞組織，造成蛋白質(zhì)、核酸等生物大分子變性，導(dǎo)致細胞和組織器官發(fā)生氧化損傷，誘發(fā)各種疾病，并加速機體衰老。自由基介導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化作用在肝損傷啟動和各種環(huán)節(jié)發(fā)揮著關(guān)鍵作用。肝臟因其獨特的血管和代謝功能，是藥物和外來物質(zhì)代謝的主要器官。在肝臟正常代謝過程中就存在有自由基反應(yīng)，當(dāng)機體攝入大量外源性藥物或毒物，或肝臟處于病理狀態(tài)如病毒感染、局部微循環(huán)障礙及炎癥反應(yīng)等均會產(chǎn)生大量自由基，若自由基產(chǎn)生超過了機體抗氧化系統(tǒng)的清除能力或抗氧化系統(tǒng)活性不足時，肝組織內(nèi)自由基會急劇增多

24、。OFR引起肝損傷的機制如下：首先，由于肝細胞膜存在多不飽和脂肪酸，OFR直接攻擊肝細胞膜，引發(fā)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，生成過氧化脂質(zhì)（Lipid peroxide，LPO），LPO可直接損傷肝細胞，還可進一步攻擊細胞器生物膜，引發(fā)二次脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，導(dǎo)致細胞器功能失調(diào)如線粒體呼吸功能受損，加重肝細胞損傷；OFR抑制細胞膜Na+/K+ATP酶活性，導(dǎo)致細胞能量代謝障礙；其次，OFR可破壞細胞膜的完整性和穩(wěn)定性，增加細胞膜通透性，導(dǎo)致鈣離子、亞鐵離子等離子內(nèi)流增加，肝細胞亞鐵離子增加會加速非酶促反應(yīng)，生成自由基，加重肝損傷導(dǎo)致?lián)p傷肝細胞壞死；另外，OFR還可抑制多種酶的活性或改變其活性，干擾細胞內(nèi)正常的

25、酶促反應(yīng)，細胞正常功能被破壞，如導(dǎo)致體內(nèi)抗氧化酶活性下降，抗氧化防御能力降低，自由基不能及時清除，引發(fā)氧化應(yīng)激；此外，OFR可與DNA分子反應(yīng)，破壞分子構(gòu)型和完整性造成DNA分子損傷，OFR主要通過破壞其氫鍵或改變其特殊密碼、改變DNA多聚酶結(jié)合位點使DNA多聚酶發(fā)生錯誤旋轉(zhuǎn)折疊、改變合成DNA模板結(jié)構(gòu)等途徑損傷DNA分子。由此可見，體內(nèi)自由基的過度激活是肝細胞損傷重要機制之一。（2）抗氧化體系不足或耗竭正常情況下，自由基在機體內(nèi)不斷地產(chǎn)生和消除，不會對機體造成損傷，因為機體內(nèi)存在兩類抗氧化損傷的防護系統(tǒng)，一類是酶抗氧化系統(tǒng)包括過氧化氫酶、超氧化物歧化酶（super oxide dismuta

26、se，SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶等；另一類是非酶抗氧化系統(tǒng)，包括存在于細胞脂質(zhì)部分的維生素A（-胡蘿卜素）、維生素E（-生育酚）、存在于細胞內(nèi)外的抗壞血酸（維生素C）、還原型谷胱甘肽、褪黑素、-硫辛酸、微量元素銅、鋅、硒（Se）等。它們可清除自由基、抑制自由基反應(yīng)，保護細胞和組織不受自由基的損傷。當(dāng)細胞，組織或機體產(chǎn)生過多氧化物，在機體抗氧化防御系統(tǒng)與自由基產(chǎn)生失衡時導(dǎo)致氧化應(yīng)激（oxifative stress），最終造成DNA、蛋白質(zhì)，脂類等生物大分子氧化損傷，引起細胞損傷。（3）磷脂的崩解（phospholipid breakdown）磷脂是甘油三酯中的一個或兩個脂肪酸被含磷酸的其他基

27、團所取代的一類脂類物質(zhì)，是細胞膜的構(gòu)成成分，具有親水性和親脂性重屬性，對細胞的物質(zhì)轉(zhuǎn)運、吸收和代謝有重要作用。細胞膜磷脂被自由基攻擊而崩解，磷脂酶A2、磷脂酶C等酶被激活催化細胞膜上的磷脂釋放花生四烯酸、前列腺素、TXA2及PAF等介質(zhì)，加重肝細胞損傷。（4）肝細胞鈣超載鈣對維持體內(nèi)細胞正常生理狀態(tài)，調(diào)節(jié)神經(jīng)肌肉興奮等有重要作用。鈣穩(wěn)態(tài)對維持細胞正常功能極為重要。四氯化碳（Carbon etrachloride，CCl4）、疏水性膽鹽等細胞毒性物質(zhì)，經(jīng)肝臟細胞色素P450代謝產(chǎn)生自由基可直接攻肝細胞膜，發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，破壞細胞膜完整性和穩(wěn)定性，增加其通透性；破壞鈣穩(wěn)態(tài)，使鈣離子跨膜內(nèi)流增加

28、。大量鈣離子涌入細胞并主要聚集在線粒體內(nèi)，會激活鈣依賴蛋白酶，誘發(fā)黃嘌呤氧化反應(yīng)生成更多的OFR，從而加重肝細胞損傷甚至導(dǎo)致肝細胞壞死。八CCl4肝損傷機制CCl4是氯化烷烴類化合物，造成的肝損傷是典型的自由基損傷，進入體內(nèi)后，在肝細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中經(jīng)亞鐵細胞色素 P450依賴性混合功能氧化酶的代謝，生成活潑的三氯甲基自由基和鋁自由基，并且可啟動毒性更強的超氧陰離子(O2 )和羥自由基( OH)，這些自由基對肝細胞存在多種攻擊方式：(1) 直接與細胞膜上的蛋白質(zhì)及脂質(zhì)結(jié)合，產(chǎn)生烷基化作用而使酶失活；(2) 抑制細胞膜和微粒體膜上鈣泵的活性，使鈣離子內(nèi)流增加，引起細胞中毒壞死；(3)與細胞膜上的多不飽和脂肪酸起作用啟動脂質(zhì)過氧化作用，破壞細胞膜完整性致肝細胞脂質(zhì)過氧