線粒體疾病MitochondrialDisease

1、13 13 線粒體疾病線粒體疾病Mitochondrial DiseaseMitochondrial Disease線粒體疾病線粒體疾病n前言n疾病過程中的線粒體變化n線粒體疾病的分類nmtDNA突變引起的疾病前言前言 線粒體是一個對環(huán)境變化十分敏感的細(xì)胞器，在許多疾病狀態(tài)下，線粒體的結(jié)構(gòu)和功能都會發(fā)生相應(yīng)的改變，并成為疾病病理變化的一部分。另一方面，線粒體的異常也可能成為疾病發(fā)生的原因，這種以線粒體結(jié)構(gòu)或功能異常為主要病因的一大類疾病稱為線粒體病。疾病過程中的線粒體變化疾病過程中的線粒體變化n中毒、感染中毒、感染線粒體亦可發(fā)生腫脹甚至破裂。線粒體亦可發(fā)生腫脹甚至破裂。n原發(fā)性肝癌細(xì)胞癌變原發(fā)

2、性肝癌細(xì)胞癌變線粒體嵴的數(shù)目逐漸下降而線粒體嵴的數(shù)目逐漸下降而最終成為液泡狀線粒體；最終成為液泡狀線粒體；n缺血性損傷缺血性損傷線粒體也會出現(xiàn)結(jié)構(gòu)變異如凝集、腫線粒體也會出現(xiàn)結(jié)構(gòu)變異如凝集、腫脹等；脹等；n壞血病壞血病組織中有時也可見二到三個線粒體融合成組織中有時也可見二到三個線粒體融合成一個大的線粒體的現(xiàn)象，稱為線粒體球；一個大的線粒體的現(xiàn)象，稱為線粒體球；n氰化物、氰化物、CO等等可阻斷呼吸鏈上的電子傳遞，造可阻斷呼吸鏈上的電子傳遞，造成生物氧化中斷、細(xì)胞死亡。成生物氧化中斷、細(xì)胞死亡。一、生化分類一、生化分類（1）底物轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷）底物轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷 肉堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶（肉堿棕櫚酰基轉(zhuǎn)移酶（CPT

3、）缺陷）缺陷 肉堿缺陷（肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)體缺陷）肉堿缺陷（肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)體缺陷）（2）底物利用缺陷）底物利用缺陷 丙酮酸脫氫酶復(fù)合體（丙酮酸脫氫酶復(fù)合體（PDHC）缺陷）缺陷 -氧化缺陷氧化缺陷（3）Krebs循環(huán)缺陷循環(huán)缺陷 延胡索酸酶缺陷延胡索酸酶缺陷 烏頭酸酶缺陷烏頭酸酶缺陷 -酮戊二酸脫氫酶缺陷酮戊二酸脫氫酶缺陷線粒體疾病分類線粒體疾病分類（4）電子傳導(dǎo)缺陷）電子傳導(dǎo)缺陷 復(fù)合體復(fù)合體 復(fù)合體復(fù)合體 復(fù)合體復(fù)合體 復(fù)合體復(fù)合體 復(fù)合體復(fù)合體、和和聯(lián)合缺陷聯(lián)合缺陷（5）氧化磷酸化偶聯(lián)缺陷）氧化磷酸化偶聯(lián)缺陷 Lufts病病 復(fù)合體復(fù)合體缺陷缺陷二、遺傳分類二、遺傳分類 缺陷位置缺陷位置 遺傳方式遺傳方

4、式 遺傳特征遺傳特征 生化分析生化分析nDNA缺陷缺陷組織特異基因組織特異基因 孟德爾式孟德爾式 組織特異綜合征組織特異綜合征 組織特異單酶病變組織特異單酶病變 非組織特異基因非組織特異基因 孟德爾式孟德爾式 多系統(tǒng)疾病多系統(tǒng)疾病 廣泛性酶病變廣泛性酶病變mtDNA缺陷缺陷 點(diǎn)突變點(diǎn)突變 母性遺傳母性遺傳 多系統(tǒng)、異質(zhì)性多系統(tǒng)、異質(zhì)性 特異單酶病變特異單酶病變 廣泛性酶病變廣泛性酶病變 缺失缺失 散發(fā)散發(fā) PEO,KSS,Pearson 廣泛性酶病變廣泛性酶病變nDNA和和mtDNA聯(lián)合缺陷聯(lián)合缺陷 多發(fā)性mtDNA缺失 AD/AR PEO 廣泛性酶病變 mtDNA缺失 AR 肌病、肝病 組織

5、特異多酶病變mtDNAmtDNA突變引起的疾病突變引起的疾病 線粒體病是一組多系統(tǒng)疾病，因中樞神經(jīng)系統(tǒng)和骨骼肌對能量的依賴性最強(qiáng)，故臨床癥狀以中樞神經(jīng)系統(tǒng)和骨骼肌病變?yōu)樘卣鳌?mtDNAmtDNA點(diǎn)突變引起的疾病點(diǎn)突變引起的疾病 突變突變 相關(guān)基因表型相關(guān)基因表型 nt-3243 tRNALeu(UUR) MELAS PEO NIDDM/耳聾耳聾 nt-3256 tRNALeu(UUR) PEO nt-3271 tRNALeu(UUR) MELAS nt-3303 tRNALeu(UUR) 心肌病心肌病 nt-3260 tRNALeu(UUR) 心肌病心肌病/肌病肌病 nt-4269 tRNA

6、Ile 心肌病心肌病 nt-5730 tRNAAsn 肌病肌病(PEO) nt-8344 tRNALys MERRF nt-8356 tRNALys MERRF/MELAS nt-15990 tRNAPro 肌病肌病 nt-8993 A6 NARP/LEIGH nt-11778 ND4 LHON nt-4160 ND1 LHON nt-3460 ND1 LHON nt-7444 COX1 LHON nt-14484 ND6 LHON nt-15257 Cyt6 LHON mtDNAmtDNA缺失、重復(fù)導(dǎo)致的疾病缺失、重復(fù)導(dǎo)致的疾病 mtDNA缺失與重復(fù)存在于許多神經(jīng)肌肉性疾病及一些退化性疾病、

7、腎病和肝病中，甚至衰老也與之有關(guān)。1Kearns-Sayre綜合征(眼肌病)2Pearson-骨髓/胰腺綜合征3線粒體心肌病4帕金森病 5 Alzheimer病6非胰島素依賴型糖尿病 一、一、LeberLeber遺傳性視神經(jīng)病遺傳性視神經(jīng)?。↙eber hereditary optic neuropathy，LHON）n臨床癥狀臨床癥狀 主要癥狀為視神經(jīng)退行性變，故又稱Leber視神經(jīng)萎縮。患者多在1820歲發(fā)病，男性較多見，個體細(xì)胞中突變mtDNA超過96時發(fā)病，少于80時男性病人癥狀不明顯。 臨床表現(xiàn)為雙側(cè)視神經(jīng)嚴(yán)重萎縮引起的急性或亞急性雙側(cè)中央視力喪失，可伴有神經(jīng)、心血管、骨骼肌等系統(tǒng)異

8、常，如頭痛、癲癇及心律失常等。首先報(bào)道本病的首先報(bào)道本病的LeberLeber T T 醫(yī)生醫(yī)生n遺傳學(xué)遺傳學(xué) 誘發(fā)LHON的mtDNA突變均為點(diǎn)突變。如：G11778A、G14459A（ND6）、G3460A（ND1）、T14484C（ND6）、G15257A（cyt b）。一個一個LHONLHON的典型系譜的典型系譜mtDNA11778mtDNA11778位點(diǎn)位點(diǎn)GAGA的突變的突變二、線粒體腦肌病二、線粒體腦肌病 線粒體功能缺陷引起的以中樞神經(jīng)和肌系統(tǒng)病變?yōu)橹?，特征是呼吸鏈酶活性正常的肌纖維與酶活性缺失的肌纖維混合。肌陣攣性癲癇伴碎紅纖維病肌陣攣性癲癇伴碎紅纖維病 (MERRF)(MER

9、RF)n臨床癥狀臨床癥狀MM(破碎的肌紅纖維和形態(tài)異常的線粒體)伴有失控的陣攣性癲癇(周期性抽搐)?；颊叩哪赶涤H屬常表現(xiàn)一些癥狀如腦電圖異常，感覺神經(jīng)聽力喪失，癡呆，呼吸異常，擴(kuò)張性心肌病和腎功能障礙等癥狀。MERRFMERRF患者患者n遺傳學(xué)遺傳學(xué)母系遺傳性8090%MERRF患者mtDNA的tRNA基因的第8344位存在AG突變，小部分患者在同一基因的8 356位存在TC突變。主要影響線粒體呼吸鏈的酶復(fù)合物和，該突變使tRNALys的TC Loop區(qū)發(fā)生改變，蛋白質(zhì)合成受阻。線粒體肌病腦肌病伴乳酸中毒及中風(fēng)樣發(fā)作綜合征線粒體肌病腦肌病伴乳酸中毒及中風(fēng)樣發(fā)作綜合征 (MELAS)(MELAS

10、)n臨床癥狀臨床癥狀 MELAS的常見癥狀為突發(fā)嘔吐、乳酸中毒、肌肉組織病變、有碎紅纖維（ragged-red fiber，RRF）。有時伴癡呆、耳聾、身材矮小等癥狀。中風(fēng)具可逆性。n遺傳學(xué)遺傳學(xué) 約80%的患者mtDNA編碼的tRNA基因3243位點(diǎn)有A到G的突變，另四種少見的突變均出現(xiàn)在該基因的3291、3271、3256和3252位點(diǎn)。 MELAS MELAS患者腦部病變患者腦部病變KSS CPEOKSS CPEOn臨床癥狀臨床癥狀 患者可表現(xiàn)一系列不同的癥狀，從僅有眼肌麻痹、眼瞼下垂及四肢肌病到視網(wǎng)膜色素變性、乳酸中毒、感覺神經(jīng)性聽力喪失、運(yùn)動失調(diào)、心臟傳導(dǎo)功能障礙，甚至癡呆。具前一癥

11、狀時，稱為CPEO，發(fā)展成為后一癥狀時，即稱為KSS。KSS 有以下三個共同特征：有以下三個共同特征：n20歲以前發(fā)病，三、四十歲就死亡; n進(jìn)行性的眼外肌麻痹；n色素視網(wǎng)膜炎。這種病的早期診斷是較困難的。CPEOCPEO患者眼外肌慢性進(jìn)行性癱瘓患者眼外肌慢性進(jìn)行性癱瘓神經(jīng)源性肌軟弱，共濟(jì)失調(diào)并發(fā)色素性視網(wǎng)膜炎神經(jīng)源性肌軟弱，共濟(jì)失調(diào)并發(fā)色素性視網(wǎng)膜炎（NARPNARP）和）和LeighLeigh綜合征（綜合征（Leigh syndromLeigh syndrom）n臨床癥狀臨床癥狀 NARP的主要臨床表現(xiàn)為主要表現(xiàn)色素性視網(wǎng)膜炎、共濟(jì)失調(diào)、發(fā)育落后、癡呆、驚厥、近端肢體無力和感覺神經(jīng)??； L

12、eigh綜合征是以高乳酸血癥、低肌張力為主要表現(xiàn)的進(jìn)行性腦病，主要侵犯嬰兒。LeighLeigh綜合征患者綜合征患者n遺傳學(xué)遺傳學(xué)NARP和Leigh綜合征主要與ATP復(fù)合酶的功能受損有關(guān)，目前發(fā)現(xiàn)該病的致病突變主要是mtDNA第8993位點(diǎn)（ATPase6基因）TA或TC，將ATPase 6亞基156位的亮氨酸改變?yōu)榫彼峄蚋彼?，從而影響ATP合酶的質(zhì)子通路。 三、線粒體心肌病三、線粒體心肌病n臨床癥狀臨床癥狀 主要累及心臟和骨骼肌，病人常有嚴(yán)重的心力衰竭，常見臨床表現(xiàn)為勞力性呼吸困難、心動過速、全身肌無力全身嚴(yán)重水腫、心臟和肝臟增大等癥狀。 n遺傳學(xué)遺傳學(xué) Ozawa等1990年報(bào)道原發(fā)型、 肥厚型和擴(kuò)張型心肌病病人心肌mtDNA中存在有7.5kb的缺失，缺失部位兩側(cè)為同向重復(fù)序列CATCAACAACCG，缺失位于ATP合成酶6基因和D環(huán)區(qū)之間。 四、其他與線粒體有關(guān)的病變四、其他與線粒體有關(guān)的病變 n帕金森病n腫瘤n糖尿病n冠心病n氨基糖甙抗生素誘發(fā)的耳聾n衰