大容量注射劑,工藝驗(yàn)證方案

1、安徽捷眾生物化學(xué)有限公司氯化鈉注射液模擬生產(chǎn)工藝驗(yàn)證方案編號(hào)QY·TS·03·001-00頁(yè) 數(shù)共 24頁(yè)制定人制定日期 年 月 日修訂日期 年 月 日 審核人審核日期 年 月 日頒發(fā)部門(mén)質(zhì)量管理部批準(zhǔn)人批準(zhǔn)日期 年 月 日生效日期年 月 日分發(fā)部門(mén)相關(guān)部門(mén)1、概述1.1工藝驗(yàn)證是指為保證某一特定工藝能持續(xù)一致地生產(chǎn)出符合預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量特性的產(chǎn)品并有文件和記錄證據(jù)的相關(guān)活動(dòng)。應(yīng)證明一個(gè)生產(chǎn)工藝按規(guī)定的工藝參數(shù)能持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品。1.2本工藝驗(yàn)證為大容量注射劑氯化鈉注射液軟袋線生產(chǎn)工藝驗(yàn)證。質(zhì)量管理部門(mén)負(fù)責(zé)貫徹GMP的要求以確保生產(chǎn)工藝被驗(yàn)證且

2、維護(hù)在驗(yàn)證狀態(tài)。生產(chǎn)管理部門(mén)負(fù)責(zé)完成工藝驗(yàn)證并且維護(hù)生產(chǎn)工藝在驗(yàn)證狀態(tài)。氯化鈉為無(wú)色、透明的立方結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，味咸。在水中易溶，在乙醇中幾乎不溶，本品為氯化鈉的等滲滅菌水溶液，用于電解質(zhì)補(bǔ)充藥。氯化鈉注射液軟袋線生產(chǎn)過(guò)程中涉及的空調(diào)凈化系統(tǒng)、純化水和注射用水系統(tǒng)，以及主要設(shè)備已分別進(jìn)行了驗(yàn)證，即此驗(yàn)證是建立在廠房、空氣凈化、工藝用水及設(shè)備已驗(yàn)證并合格基礎(chǔ)上，對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中的各種工藝參數(shù)進(jìn)行驗(yàn)證并作出評(píng)價(jià)。作為大容量注射劑，本品對(duì)無(wú)菌、無(wú)熱原、微?？刂萍案呒兌鹊馁|(zhì)量要求使它的工藝驗(yàn)證成為一個(gè)復(fù)雜的課題。作為大容量注射劑，本品對(duì)無(wú)菌、無(wú)熱原、微?？刂萍案呒兌鹊馁|(zhì)量要求使它的工藝驗(yàn)證

3、成為一個(gè)復(fù)雜的課題。按照工藝流程和SOP，分工序?qū)β然c注射液生產(chǎn)過(guò)程的每個(gè)操作和技術(shù)參數(shù)的驗(yàn)證和分析，在驗(yàn)證分析的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步完善和確定生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、關(guān)鍵技術(shù)參數(shù), 并對(duì)崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)提出確定或修訂意見(jiàn)，確保產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定和均一。2、驗(yàn)證目的與適用范圍2.1驗(yàn)證目的：通過(guò)對(duì)氯化鈉注射液軟袋線生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證，確定氯化鈉注射液軟袋線生產(chǎn)過(guò)成各崗位SOP的合理性，分析影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素，糾正偏差，建立生產(chǎn)全過(guò)程的運(yùn)行標(biāo)準(zhǔn)和監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn)，確保產(chǎn)品質(zhì)量安全有效、穩(wěn)定均一。證明在執(zhí)行氯化鈉注射液軟袋線生產(chǎn)工藝規(guī)程的情況下，按規(guī)定的工藝參數(shù)能持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)

4、要求的產(chǎn)品。產(chǎn)品質(zhì)量可控，工藝穩(wěn)定。2.2適用范圍：本驗(yàn)證方案適用于氯化鈉注射液軟袋線生產(chǎn)工藝驗(yàn)證。3、驗(yàn)證方案驗(yàn)證方案規(guī)定了生產(chǎn)條件、控制、檢測(cè)及預(yù)期結(jié)果的書(shū)面方案，對(duì)于工藝驗(yàn)證是必不可少的，需在驗(yàn)證前批準(zhǔn)3.1驗(yàn)證部門(mén)及職責(zé)3.1.1驗(yàn)證領(lǐng)導(dǎo)小組3.1.1.1組成成員：組長(zhǎng)、副組長(zhǎng)、成員。3.1.1.2成員職責(zé)表1成員與職責(zé)部門(mén)職務(wù)簽名驗(yàn)證人員職責(zé)質(zhì)量副總經(jīng)理負(fù)責(zé)全面指導(dǎo)驗(yàn)證工作，驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告批準(zhǔn)。質(zhì)量保證部負(fù)責(zé)審核驗(yàn)證方案和報(bào)告，監(jiān)督驗(yàn)證實(shí)施，并負(fù)責(zé)儀器、儀表檢定校驗(yàn)。生產(chǎn)副總經(jīng)理 負(fù)責(zé)審核驗(yàn)證方案和報(bào)告。負(fù)責(zé)驗(yàn)證計(jì)劃安排，監(jiān)督驗(yàn)證方案的實(shí)施生產(chǎn)部負(fù)責(zé)起草驗(yàn)證方案和報(bào)告，組織具體驗(yàn)

5、證的實(shí)施， 工程副總經(jīng)理負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)生產(chǎn)部驗(yàn)證方案的具體實(shí)施。工程部負(fù)責(zé)公用設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備正常運(yùn)行3.1.1.3驗(yàn)證小組表2驗(yàn)證小組及職責(zé)小組名稱(chēng)人員組成工作職責(zé)文件起草組1起草驗(yàn)證方案2起草驗(yàn)證報(bào)告3進(jìn)行驗(yàn)證培訓(xùn)講解4負(fù)責(zé)驗(yàn)證文件記錄的打印分發(fā)5負(fù)責(zé)驗(yàn)證文件記錄的整理歸檔保存驗(yàn)證培訓(xùn)組1負(fù)責(zé)組織員工進(jìn)行驗(yàn)證培訓(xùn)2負(fù)責(zé)員工健康體檢驗(yàn)證實(shí)施組1負(fù)責(zé)驗(yàn)證產(chǎn)品的生產(chǎn)計(jì)劃安排2負(fù)責(zé)驗(yàn)證物料的購(gòu)進(jìn)組織3負(fù)責(zé)驗(yàn)證在車(chē)間的具體實(shí)施驗(yàn)證監(jiān)督組1監(jiān)督驗(yàn)證的正確實(shí)施。2負(fù)責(zé)驗(yàn)證取樣或?qū)悠返拇_認(rèn)。3負(fù)責(zé)各項(xiàng)驗(yàn)證、試驗(yàn)記錄，試驗(yàn)結(jié)果送驗(yàn)證起草組前的審核。驗(yàn)證檢驗(yàn)組1驗(yàn)證所用物料、中間產(chǎn)品、成品的檢驗(yàn)2驗(yàn)證取樣檢驗(yàn)方法的

6、技術(shù)確認(rèn)3生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)測(cè)驗(yàn)證審核組1驗(yàn)證方案、報(bào)告的組織審核2驗(yàn)證工藝參數(shù)、質(zhì)量監(jiān)控點(diǎn)設(shè)置審核3驗(yàn)證結(jié)果評(píng)價(jià)審核3.2工藝驗(yàn)證的流程圖1工藝驗(yàn)證流程工藝被驗(yàn)證驗(yàn)證成功驗(yàn)證報(bào)告準(zhǔn)備、批準(zhǔn)驗(yàn)證報(bào)告評(píng)估關(guān)鍵參數(shù)，分析數(shù)據(jù)和偏差報(bào)告工藝驗(yàn)證需求檢查可用的現(xiàn)行主批記錄和分析規(guī)程檢查設(shè)備的確認(rèn)和效驗(yàn)準(zhǔn)備驗(yàn)證方案在選定批中執(zhí)行工藝驗(yàn)證批準(zhǔn)驗(yàn)證方案修改驗(yàn)證方案否驗(yàn)證方案是否是3.3工藝驗(yàn)證條件3.3.1檢查確認(rèn)廠房設(shè)施、空氣凈化系統(tǒng)、制藥用水系統(tǒng)等公用系統(tǒng)及驗(yàn)證涉及的設(shè)備已驗(yàn)證并驗(yàn)證成功；儀表、儀器已效驗(yàn)在效期內(nèi)。工藝使用的儀表、儀器、設(shè)備和輔助器具、過(guò)濾器等及其編號(hào)列表3.3.1.1生產(chǎn)設(shè)備確認(rèn)表3設(shè)施、設(shè)備

7、一覽表序號(hào)設(shè)備名稱(chēng)材質(zhì)規(guī)格型號(hào)設(shè)備編號(hào)生產(chǎn)能力數(shù)量制造廠1凈化空調(diào)系統(tǒng)1套2純化水系統(tǒng)10m3/h10噸/小時(shí)1套寶應(yīng)東方水處理設(shè)備有限公司3多效蒸餾水器LD3000-63噸/小時(shí)1臺(tái)象山和信制藥設(shè)備有限公司4純蒸汽發(fā)生器LCZ500500L/小時(shí)1臺(tái)寧波和信制藥設(shè)備有限公司5純水儲(chǔ)罐10噸10噸1臺(tái)宜興市江南制藥環(huán)保設(shè)備廠6注射用水儲(chǔ)罐LZH50005噸1臺(tái)寧波和信制藥設(shè)備有限公司7注射用水儲(chǔ)罐WZH1000010噸1臺(tái)寧波和信制藥設(shè)備有限公司8濃配罐（316L）316L1500L1500L1臺(tái)寧波和信制藥設(shè)備有限公司9不銹鋼鈦棒過(guò)濾器316L1套寧波和信制藥設(shè)備有限公司10稀配罐（316L

8、）316L4500L4500L2臺(tái)寧波和信制藥設(shè)備有限公司11不銹鋼鈦棒過(guò)濾器316L1套寧波和信制藥設(shè)備有限公司12折疊式濾芯過(guò)濾器316LSH-5*20吋0.45m1套寧波和信制藥設(shè)備有限公司13折疊式濾芯過(guò)濾器316LSH-3*20吋0.22m1套寧波和信制藥設(shè)備有限公司14制袋灌封聯(lián)動(dòng)線不銹鋼SRD50005000袋/小時(shí)1條湖南千山制藥機(jī)械公司15滅菌柜316LPSM袋/柜（500ml）1臺(tái)山東新華醫(yī)療機(jī)械有限公司16檢漏機(jī)ZL40004000袋小時(shí)1臺(tái)湖南千山制藥機(jī)械有限公司17皮帶輸送機(jī)USPD1臺(tái)湖南千山制藥機(jī)械有限公司18燈檢機(jī)SDD40004000袋小時(shí)1臺(tái)湖南千山制藥機(jī)械

9、有限公司19軟袋自動(dòng)包裝機(jī)包/分1臺(tái)湖南千山制藥機(jī)械有限公司20需增加的設(shè)備3.3.1.2計(jì)量器具校驗(yàn)確認(rèn)表4計(jì)量器具校驗(yàn)確認(rèn)合格標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證現(xiàn)場(chǎng)相關(guān)儀表、儀器、計(jì)量器具按規(guī)定進(jìn)行效驗(yàn)、在效期內(nèi)確認(rèn)方法驗(yàn)證監(jiān)督組現(xiàn)場(chǎng)確認(rèn)儀表、儀器監(jiān)定報(bào)告、合格證，齊全有效儀器名稱(chēng)生產(chǎn)廠家規(guī)格型號(hào)器具編號(hào)校驗(yàn)時(shí)間校驗(yàn)單位效期至結(jié)論電子天平應(yīng)校驗(yàn)在效期電子秤應(yīng)校驗(yàn)在效期數(shù)顯PH計(jì)應(yīng)校驗(yàn)在效期恒溫培養(yǎng)箱應(yīng)校驗(yàn)在效期智能微粒檢測(cè)儀應(yīng)校驗(yàn)在效期熔點(diǎn)儀應(yīng)校驗(yàn)在效期智能熱原儀應(yīng)校驗(yàn)在效期總有機(jī)碳分析儀應(yīng)校驗(yàn)在效期摩爾濃度測(cè)定儀應(yīng)校驗(yàn)在效期需效驗(yàn)的計(jì)量器具結(jié)果：經(jīng)現(xiàn)場(chǎng)檢查，與藥品生產(chǎn)相關(guān)的儀器、儀表和計(jì)量器具是否均按規(guī)定進(jìn)行校驗(yàn)

10、，都在校驗(yàn)有效期內(nèi)。確認(rèn)人：日 期：復(fù)核人：日 期：3.3.1.3系統(tǒng)驗(yàn)證確認(rèn)表5：系統(tǒng)驗(yàn)證確認(rèn)驗(yàn)證系統(tǒng)驗(yàn)證項(xiàng)目驗(yàn)證要點(diǎn)驗(yàn)證結(jié)果空氣凈化系統(tǒng)潔凈度測(cè)試壓差、換氣次數(shù)、溫度、濕度、沉降菌、懸浮粒子等符合規(guī)定應(yīng)驗(yàn)證符合規(guī)定純化水系統(tǒng)純化水質(zhì)量驗(yàn)證周期內(nèi)取樣點(diǎn)水質(zhì)監(jiān)控結(jié)果應(yīng)驗(yàn)證符合規(guī)定注射用水系統(tǒng)注射用水質(zhì)量驗(yàn)證周期內(nèi)取樣點(diǎn)水質(zhì)監(jiān)控結(jié)果應(yīng)驗(yàn)證符合規(guī)定純蒸汽系統(tǒng)冷凝水質(zhì)量冷凝水應(yīng)符合注射用水標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)驗(yàn)證符合規(guī)定空氣壓縮系統(tǒng)壓縮空氣質(zhì)量無(wú)油性、壓力、微生物應(yīng)驗(yàn)證符合規(guī)定配制過(guò)濾系統(tǒng)控溫能力及功能如升降速度、攪拌、噴淋清潔效果及稱(chēng)量準(zhǔn)確度應(yīng)驗(yàn)證符合規(guī)定在線清洗滅菌清洗效果和滅菌效果應(yīng)驗(yàn)證符合規(guī)定起泡點(diǎn)試驗(yàn)0

11、.45um0.24Mpa；應(yīng)驗(yàn)證符合規(guī)定濾液可見(jiàn)異物無(wú)可見(jiàn)異物濾液不溶性微粒10m以上，10粒/ml 25m以上，2粒/ml過(guò)濾系統(tǒng)適應(yīng)性過(guò)濾前后藥液pH值應(yīng)無(wú)明顯變化（±0.1）對(duì)藥物成分的截留：藥液除菌過(guò)濾前后含量變化應(yīng)小于3.0%過(guò)濾效果過(guò)濾前過(guò)濾后微生物挑戰(zhàn)性試驗(yàn)證濾液培養(yǎng)微生物數(shù)不得過(guò)1個(gè)/100ml試驗(yàn)合格。灌封機(jī)灌封效果灌封速度、裝量應(yīng)驗(yàn)證符合規(guī)定滅菌柜溫度情況熱分布、熱穿透、滅菌效果可靠性應(yīng)驗(yàn)證符合規(guī)定驗(yàn)證評(píng)價(jià)公用工程、生產(chǎn)設(shè)備是否經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，并在驗(yàn)證周期內(nèi)。 評(píng)價(jià)人： 日期3.3.1.4儀表、儀器效驗(yàn)確認(rèn)表6儀表、儀器效驗(yàn)一覽表序號(hào)儀器、儀表名稱(chēng)規(guī)格型號(hào)數(shù)量效驗(yàn)時(shí)間效

12、驗(yàn)部門(mén)效期至結(jié)論1增加儀表、儀器2效驗(yàn)情況3456789103.3.3文件確認(rèn)：該工藝驗(yàn)證方案充分祥細(xì)描述如何進(jìn)行驗(yàn)證，使用什么設(shè)備和物料，規(guī)定由誰(shuí)負(fù)責(zé)執(zhí)行、回顧、批準(zhǔn)和記錄?？山邮軜?biāo)準(zhǔn)：現(xiàn)場(chǎng)檢查確認(rèn)批生產(chǎn)記錄經(jīng)批準(zhǔn)現(xiàn)行有效，分析規(guī)程明確可行。3.3.3.1批生產(chǎn)記錄文件確認(rèn)表7批生產(chǎn)記錄文件合格標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證現(xiàn)場(chǎng)放有現(xiàn)行的批生產(chǎn)記錄文件應(yīng)齊全、有效確認(rèn)方法驗(yàn)證監(jiān)督組崗位現(xiàn)場(chǎng)確認(rèn)序號(hào)崗位批生產(chǎn)記錄名稱(chēng)文件編號(hào)現(xiàn)場(chǎng)確認(rèn)1批生產(chǎn)記錄審核表應(yīng)齊全、有效2批生產(chǎn)記錄匯總表（一）應(yīng)齊全、有效3批生產(chǎn)記錄匯總表（二）應(yīng)齊全、有效4批生產(chǎn)指令應(yīng)齊全、有效5配制指令應(yīng)齊全、有效6稱(chēng)量記錄應(yīng)齊全、有效7濃配生產(chǎn)記錄應(yīng)

13、齊全、有效8稀配生產(chǎn)記錄應(yīng)齊全、有效9制袋灌封生產(chǎn)記錄（一）應(yīng)齊全、有效10制袋灌封生產(chǎn)記錄（二）應(yīng)齊全、有效11大容量注射劑滅菌檢漏生產(chǎn)記錄應(yīng)齊全、有效12大容量注射劑燈檢生產(chǎn)記錄應(yīng)齊全、有效13包裝指令應(yīng)齊全、有效14外包裝崗位生產(chǎn)記錄應(yīng)齊全、有效15大容量注射劑生產(chǎn)物料平衡表應(yīng)齊全、有效16不合格品銷(xiāo)毀記錄應(yīng)齊全、有效17工藝查證記錄應(yīng)齊全、有效18質(zhì)量監(jiān)控記錄應(yīng)齊全、有效19需增加的批生產(chǎn)記錄表20結(jié)論：通過(guò)對(duì)現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)崗位批生產(chǎn)記錄的檢查，確認(rèn)批生產(chǎn)記錄文件是否齊全，且為有效版本。確認(rèn)人：日 期：復(fù)核人：日 期：3.3.3.2生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作規(guī)程的確認(rèn)表8生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作規(guī)

14、程的確認(rèn)合格標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證現(xiàn)場(chǎng)放有現(xiàn)行的崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、驗(yàn)證所需文件記錄確認(rèn)方法驗(yàn)證監(jiān)督組崗位現(xiàn)場(chǎng)確認(rèn)序號(hào)崗位操作規(guī)程名稱(chēng)文件編號(hào)現(xiàn)場(chǎng)確認(rèn)1氯化鈉注射液生產(chǎn)工藝規(guī)程 應(yīng)齊全、有效2進(jìn)出C級(jí)區(qū)更鞋更衣規(guī)程應(yīng)齊全、有效3領(lǐng)料崗位操作規(guī)程應(yīng)齊全、有效4電子臺(tái)秤標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 應(yīng)齊全、有效5大容量注射劑車(chē)間稱(chēng)量崗位操作規(guī)程應(yīng)齊全、有效6稱(chēng)量崗位清場(chǎng)程序應(yīng)齊全、有效7大容量注射劑車(chē)間濃配崗位操作規(guī)程應(yīng)齊全、有效8濃配崗位清場(chǎng)程序應(yīng)齊全、有效9大容量注射劑車(chē)間稀配崗位操作規(guī)程應(yīng)齊全、有效10稀配崗位清場(chǎng)程序應(yīng)齊全、有效11大容量注射劑車(chē)間制袋（印字）崗位操作規(guī)程應(yīng)齊全、有效12配制系統(tǒng)清洗消毒程序應(yīng)齊全、有效1

15、3大容量注射劑車(chē)間灌封崗位操作規(guī)程應(yīng)齊全、有效14SRD5000非PVC膜軟袋輸液自動(dòng)線標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程應(yīng)齊全、有效15濾芯完整性測(cè)試儀標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程應(yīng)齊全、有效16制袋（印字）崗位清場(chǎng)程序應(yīng)齊全、有效17灌封崗位清場(chǎng)程序應(yīng)齊全、有效18制袋灌封系統(tǒng)清洗消毒程序應(yīng)齊全、有效19C級(jí)容器具清洗程序應(yīng)齊全、有效20C級(jí)容器具干燥滅菌程序應(yīng)齊全、有效21大容量注射劑車(chē)間滅菌崗位操作規(guī)程應(yīng)齊全、有效22大容量注射劑車(chē)間檢漏崗位操作規(guī)程應(yīng)齊全、有效23PSM水浴滅菌柜標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程應(yīng)齊全、有效24檢漏機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程應(yīng)齊全、有效25滅菌崗位清場(chǎng)程序應(yīng)齊全、有效26檢漏崗位清場(chǎng)程序應(yīng)齊全、有效27大容量注射劑車(chē)間燈

16、檢崗位操作規(guī)程應(yīng)齊全、有效28燈檢崗位清場(chǎng)程序應(yīng)齊全、有效29大容量注射劑車(chē)間外包裝崗位操作規(guī)程應(yīng)齊全、有效30清潔劑消毒劑配制及使用操作規(guī)程應(yīng)齊全、有效31包裝崗位清場(chǎng)程序應(yīng)齊全、有效32一般區(qū)廠房（設(shè)施）清潔消毒程序應(yīng)齊全、有效33C級(jí)區(qū)廠房（設(shè)施）清潔消毒程序應(yīng)齊全、有效34空調(diào)凈化系統(tǒng)清潔消毒程序應(yīng)齊全、有效35地漏清潔消毒程序應(yīng)齊全、有效36需增加的操作規(guī)程結(jié)論：通過(guò)對(duì)現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)工藝規(guī)程，崗位操作規(guī)程的檢查，驗(yàn)證用文件是否齊全，且為有效版本。確認(rèn)人：日 期：復(fù)核人：日 期：3.3.3.3相關(guān)檢驗(yàn)操作規(guī)程確認(rèn)表9相關(guān)檢驗(yàn)操作規(guī)程合格標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證現(xiàn)場(chǎng)放有現(xiàn)行的檢驗(yàn)操作規(guī)程、驗(yàn)證所需文件記錄確認(rèn)

17、方法驗(yàn)證監(jiān)督組崗位現(xiàn)場(chǎng)確認(rèn)檢驗(yàn)操作規(guī)程文件編碼 檢查結(jié)果注射用水檢驗(yàn)操作規(guī)程 應(yīng)齊全、有效氯化鈉檢驗(yàn)操作規(guī)程應(yīng)齊全、有效藥用炭檢驗(yàn)操作規(guī)程應(yīng)齊全、有效三層共擠大容量注射劑膜檢驗(yàn)操作規(guī)程應(yīng)齊全、有效三層共擠大容量注射劑袋檢驗(yàn)操作規(guī)程應(yīng)齊全、有效輸液容器用聚丙烯接口檢驗(yàn)操作規(guī)程應(yīng)齊全、有效塑料輸液容器用聚丙烯組合蓋檢驗(yàn)操作規(guī)程應(yīng)齊全、有效氯化鈉注射液說(shuō)明書(shū)檢驗(yàn)操作規(guī)程應(yīng)齊全、有效氯化鈉注射液外包裝箱檢驗(yàn)操作規(guī)程應(yīng)齊全、有效氯化鈉注射液（中間體）產(chǎn)品檢驗(yàn)操作規(guī)程應(yīng)齊全、有效氯化鈉注射液（成品）檢驗(yàn)操作規(guī)程應(yīng)齊全、有效應(yīng)增加的檢驗(yàn)操作規(guī)程結(jié)論：通過(guò)對(duì)現(xiàn)場(chǎng)檢查上述檢驗(yàn)操作規(guī)程文件是否齊全，且是有效版本。

18、 確認(rèn)人：日 期：復(fù)核人：日 期：3.3.3.4驗(yàn)證所需物料、中間產(chǎn)品、成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的確認(rèn)表10所需物料、中間產(chǎn)品、成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的確認(rèn)合格標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證所需物料均有經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)的現(xiàn)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并能保證各物料按規(guī)定檢驗(yàn)確認(rèn)方法現(xiàn)場(chǎng)確認(rèn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)齊全、有效質(zhì) 量 標(biāo) 準(zhǔn)文件編碼檢查結(jié)果注射用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)齊全、有效氯化鈉質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)齊全、有效藥用炭質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)齊全、有效三層共擠大容量注射劑膜質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)齊全、有效三層共擠大容量注射劑袋質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)齊全、有效輸液容器用聚丙烯接口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)齊全、有效塑料輸液容器用聚丙烯組合蓋質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)齊全、有效氯化鈉注射液說(shuō)明書(shū)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)齊全、有效氯化鈉注射液外包裝箱質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)齊全、有效

19、氯化鈉注射液（中間體）產(chǎn)品量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)齊全、有效氯化鈉注射液（成品）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)齊全、有效結(jié)論：通過(guò)對(duì)現(xiàn)場(chǎng)檢查上述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)文件是否齊全，且是有效版本。 確認(rèn)人：日 期：復(fù)核人：日 期：3.3.3.5.物料確認(rèn)驗(yàn)證驗(yàn)證所需物料批號(hào)，生產(chǎn)企業(yè)、物料編號(hào)、報(bào)告書(shū)編號(hào)等，所有物料在期規(guī)定的有效期內(nèi)投放使用。表11驗(yàn)證所需物料一覽表合格標(biāo)準(zhǔn)1驗(yàn)證所需物料均經(jīng)檢驗(yàn)合格并經(jīng)質(zhì)保部認(rèn)可放行2驗(yàn)證所需物料均從合格供應(yīng)商處購(gòu)進(jìn)確認(rèn)方法崗位現(xiàn)場(chǎng)確認(rèn)物料名稱(chēng)供應(yīng)商物料編碼報(bào)告書(shū)編號(hào)批號(hào)：批號(hào)：批號(hào)：氯化鈉藥用炭注射用水三層共擠大容量注射劑膜輸液容器用聚丙烯接口塑料輸液容器用聚丙烯組合蓋氯化鈉注射液說(shuō)明書(shū)氯化鈉注射液外包裝箱

20、結(jié)論： 通過(guò)檢查表明所有物料是否從合格供應(yīng)商購(gòu)進(jìn)，檢查合格、審核放行。確認(rèn)人：日 期：復(fù)核人：日 期： 3.3.3.6.檢驗(yàn)試劑準(zhǔn)備確認(rèn)根據(jù)檢驗(yàn)操作規(guī)程和工藝驗(yàn)證進(jìn)程，準(zhǔn)備檢驗(yàn)用試劑、試液，確認(rèn)是否已對(duì)所用檢驗(yàn)試劑進(jìn)行核對(duì)，確保檢驗(yàn)工作按時(shí)完成。3.3.3.7.質(zhì)量控制點(diǎn)確認(rèn)表12質(zhì)量控制點(diǎn)、監(jiān)控項(xiàng)目、監(jiān)控頻次工序質(zhì)量監(jiān)控點(diǎn)項(xiàng) 目頻次配 制稱(chēng)量核對(duì)原輔料品名、批號(hào)、數(shù)量、計(jì)量器具有效、用前校正、雙人復(fù)核 每批濾芯起泡點(diǎn)： 0.45um0.24Mpa每批生產(chǎn)前、后配制中間產(chǎn)品主藥含量、pH值、性狀、每批灌封印字、制袋、焊帽印字內(nèi)容準(zhǔn)確清晰，制袋、焊帽結(jié)實(shí)美觀1次/1h藥液裝量、可見(jiàn)異物1次/1h

21、微生物限度、不溶性微粒每批滅菌滅菌柜蒸汽壓力0.30.5MPa、壓縮空氣壓力0.40.6Mpa、純化水壓力0.150.3 Mpa、冷卻水壓力：0.20.4Mpa、滅菌前檢查滅菌溫度121、時(shí)間15分鐘每批檢漏真空壓力-0.08 Mpa-0.1Mpa檢漏時(shí)/班燈檢燈檢品外觀、可見(jiàn)異物、印字、每袋標(biāo)記隨時(shí)/班包裝裝箱數(shù)量、說(shuō)明書(shū)、裝箱單隨時(shí)/班說(shuō)明書(shū)、大箱印字內(nèi)容、數(shù)量、使用記錄每批 3.3.3.8.驗(yàn)證人員培訓(xùn)確認(rèn)（1）驗(yàn)證人員培訓(xùn)合格標(biāo)準(zhǔn)：參加驗(yàn)證的人員都經(jīng)過(guò)了嚴(yán)格的驗(yàn)證培訓(xùn)，能準(zhǔn)確無(wú)誤的按照驗(yàn)證方案實(shí)施驗(yàn)證并及時(shí)記錄。（2）驗(yàn)證人員培訓(xùn)確認(rèn)方法：檢查培訓(xùn)記錄（3）培訓(xùn)確認(rèn)：通過(guò)對(duì)培訓(xùn)檔案的查

22、詢，參加驗(yàn)證人員是否全部參加氯化鈉注射液軟袋線生產(chǎn)工藝驗(yàn)證培訓(xùn)。表13驗(yàn)證確認(rèn)培訓(xùn)人員培訓(xùn)內(nèi)容培訓(xùn)時(shí)間培訓(xùn)效果確認(rèn) 結(jié)論：通過(guò)對(duì)培訓(xùn)檔案的查詢，參加驗(yàn)證人員是否全部參加氯化鈉注射液軟袋線生產(chǎn)工藝驗(yàn)證培訓(xùn)。確認(rèn)人：日 期：復(fù)核人：日 期：表14生產(chǎn)（驗(yàn)證）前檢查項(xiàng)目、檢查標(biāo)準(zhǔn)、檢查頻次及檢查人檢查項(xiàng)目檢查標(biāo)準(zhǔn)檢查頻次檢查人潔凈室自凈時(shí)間潔凈室自凈時(shí)間已達(dá)到工藝要求1次/班QA潔凈室狀態(tài)潔凈室溫度、相對(duì)濕度、壓差應(yīng)符合工藝要求2次/班QA清場(chǎng)合格證應(yīng)有上批產(chǎn)品清場(chǎng)合格證副本。1次/批QA人員穿戴應(yīng)符合規(guī)定。1次/班QA公用介質(zhì)水電汽等公用介質(zhì)應(yīng)處于可供狀態(tài)1次/班QA指令與記錄指令與記錄已發(fā)至相應(yīng)

23、崗位1次/批QA狀態(tài)標(biāo)識(shí)生產(chǎn)狀態(tài)標(biāo)識(shí): 所生產(chǎn)藥品的品名、規(guī)格、批號(hào)、數(shù)量應(yīng)與生產(chǎn)指令相符。設(shè)備狀態(tài)標(biāo)識(shí): 設(shè)備應(yīng)有完好標(biāo)識(shí)并在清潔效期內(nèi)。容器狀態(tài)標(biāo)識(shí)：容器應(yīng)有清潔合格證并在清潔效期內(nèi)。1次/班QA表15清場(chǎng)檢查項(xiàng)目、檢查標(biāo)準(zhǔn)、檢查頻次及檢查人工序檢查項(xiàng)目檢查標(biāo)準(zhǔn)檢查頻次檢查人清潔清場(chǎng)本批產(chǎn)品遺留物操作間、設(shè)備、容器、臺(tái)面不得存放與本批產(chǎn)品有關(guān)的物料、中間產(chǎn)品及記錄，殘損及剩余標(biāo)簽按規(guī)定銷(xiāo)毀。清場(chǎng)結(jié)束后，QA檢查員按清場(chǎng)檢查標(biāo)準(zhǔn)逐項(xiàng)檢查合格后，在清場(chǎng)記錄上簽字，發(fā)清場(chǎng)合格證。QA設(shè)備衛(wèi)生目檢設(shè)備內(nèi)外無(wú)不潔痕跡。環(huán)境衛(wèi)生地面、門(mén)窗、頂棚、室內(nèi)照明燈、墻面無(wú)積灰、無(wú)結(jié)垢。各種物品擺放整齊，定置定

24、位存放。操作間內(nèi)不得存放與生產(chǎn)無(wú)關(guān)的雜物。3.4氯化鈉注射液軟袋線生產(chǎn)工藝驗(yàn)證方案的實(shí)施3.4.1氯化鈉注射液軟袋線生產(chǎn)工藝流程概述（見(jiàn)第14頁(yè)圖2：氯化鈉注射液軟袋線工藝流程及區(qū)域圖）3.4.2氯化鈉注射液軟袋線生產(chǎn)工藝驗(yàn)證方案的實(shí)施，主要確定關(guān)鍵的工藝變量、失敗邊緣、建立經(jīng)確認(rèn)的可接受范圍、測(cè)定工藝變量之間的相互關(guān)系。驗(yàn)證的關(guān)鍵要素是關(guān)鍵的產(chǎn)品質(zhì)量特性、關(guān)鍵的工藝參數(shù)以及工藝的耐受性。3.4.3該工藝驗(yàn)證方案充分祥細(xì)描述如何進(jìn)行驗(yàn)證，使用什么設(shè)備和物料，規(guī)定由誰(shuí)負(fù)責(zé)執(zhí)行、回顧、批準(zhǔn)和記錄。3.4.4根據(jù)該產(chǎn)品注冊(cè)資料確定每批的處方量及批量；各成分的功能，物料及其編碼，檢圖2： 氯化鈉注射液

25、非PVC軟袋線生產(chǎn)工藝流程及區(qū)域圖 驗(yàn)規(guī)程及其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（見(jiàn)第9、第10頁(yè)，表9、表10）。3.5驗(yàn)證實(shí)施與確認(rèn)按照確定的物料、生產(chǎn)設(shè)備、檢驗(yàn)儀器由各驗(yàn)證小組按照驗(yàn)證方案，連續(xù)驗(yàn)證三批，進(jìn)行氯化鈉注射液軟袋線生產(chǎn)工藝驗(yàn)證。3.5.1驗(yàn)證時(shí)間：表16驗(yàn)證時(shí)間產(chǎn)品名稱(chēng)產(chǎn)品規(guī)格批次驗(yàn)證批號(hào)驗(yàn)證時(shí)間備注1開(kāi)始至 結(jié)束2開(kāi)始至 結(jié)束3開(kāi)始至 結(jié)束3.5.2藥液配制及過(guò)濾系統(tǒng)工藝驗(yàn)證3.5.2.1產(chǎn)品規(guī)格：250ml:氯化鈉2.25g 500ml:氯化鈉4.5g3.5.2.2包裝規(guī)格：非PVC軟袋包裝。250ml×40袋/箱，500ml×20袋/箱。3.5.2.3配制處方：處方量 (25

26、0ml )萬(wàn)袋投料量 (500ml )萬(wàn)袋投料氯化鈉 9g 22.5kg 45kg活性炭 適量 適量 適量 注射用水 加至 1000ml 250萬(wàn)ml 500萬(wàn)ml3.5.2.4批量：最大量：250ml*XXXXX袋 最小量：250ml*XXXXX袋 500ml*XXXXX袋 500ml*XXXXX袋3.5.2.5依據(jù)：中國(guó)藥典2010年版二部3.5.2.6配制工藝：（1）濃配：在濃配罐中加新鮮注射用水至總配液量的25，加入稱(chēng)量好的氯化鈉，攪拌使溶解，用10%鹽酸溶液或10%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值。加入濃配體積0.28%的藥用炭（炭糊），攪拌煮沸10分鐘，然后經(jīng)孔徑1µm鈦棒過(guò)濾器

27、循環(huán)過(guò)濾10分鐘，脫炭過(guò)濾至稀配罐,并用總配液量約50的注射用水分三次沖洗濃配罐及過(guò)濾輸送系統(tǒng)，液體經(jīng)1.0um鈦過(guò)濾器至稀配罐。（2）稀配：脫炭過(guò)濾后的藥液，補(bǔ)加注射用水至全量，用10%鹽酸溶液或10%的氫氧化鈉溶液調(diào)PH值，調(diào)節(jié)pH值至5.05.5，60以上保溫?cái)嚢璐蛐⊙h(huán)15min，取樣檢測(cè)pH值、含量、性狀。測(cè)定合格后（pH值為5.05.5）；氯化鈉為標(biāo)示量的0.850%0.950%；性狀為無(wú)色或幾乎無(wú)色的澄明液體），經(jīng)1.0鈦棒過(guò)濾器過(guò)濾回流循環(huán)后藥液經(jīng)0.45um濾芯（膜）精濾后輸送至灌封間。（3）合格標(biāo)準(zhǔn)：A、配制過(guò)程各工藝參數(shù)均符合擬定的工藝要求B、配制藥液達(dá)到中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

28、C、配制工序中間產(chǎn)品及過(guò)濾器質(zhì)量評(píng)價(jià)至少三個(gè)批次。3.5.2.7.配制中間品取樣方法藥液循環(huán)過(guò)濾后，先將取樣點(diǎn)閥門(mén)打開(kāi)，放藥液1-2分鐘，靠近取樣口打開(kāi)取樣瓶塞取樣（先用藥液蕩洗三次取樣瓶），取樣后立即蓋塞送檢。3.5.2.8.驗(yàn)證用具：具塞三角燒瓶（150ml）1個(gè)3.5.2.9.配制工序中間產(chǎn)品及過(guò)濾器質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果記錄表14配制工序中間產(chǎn)品及過(guò)濾器質(zhì)量驗(yàn)證確認(rèn)項(xiàng)目過(guò)濾器完整性及配制藥液質(zhì)量確認(rèn)方法過(guò)濾前后檢測(cè)濾芯起泡點(diǎn)，依據(jù)氯化鈉注射液中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)操作規(guī)程對(duì)藥液的PH值、含量、性狀不溶性微粒、可見(jiàn)異物等項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn)，標(biāo)準(zhǔn)0.45um濾芯起泡點(diǎn)0.24Mpa、0.22um濾芯起泡點(diǎn)

29、0.34Mpa性狀：應(yīng)為無(wú)色或幾乎無(wú)色的澄明液體pH值：應(yīng)為5.06.8含量測(cè)定：含與氯化鈉均為標(biāo)示量的0.8500.950%（gml）濾芯起泡點(diǎn)檢測(cè)結(jié)果批 號(hào)結(jié) 論檢查人0.45前： Mpa前： Mpa前： Mpa后： Mpa后： Mpa后： Mpa0.22um前： Mpa前： Mpa前： Mpa后： Mpa后： Mpa后： Mpa中間產(chǎn)品檢測(cè)結(jié)果批號(hào)單批結(jié)論檢查人性狀PH值含量不溶性微粒可見(jiàn)異物確認(rèn)人：日 期：復(fù)核人：日 期：3.5.2.10.配制藥液存放時(shí)間對(duì)藥液PH、含量、微生物限度的影響可接受標(biāo)準(zhǔn)：PH5.06.8 含量0.8500.950% （gml） 微生物限度：含細(xì)菌、霉菌和酵

30、母菌總數(shù)不得過(guò)1Cfu /100ml細(xì)菌內(nèi)毒素檢查：0.5EU/ml 表151配制藥液存放時(shí)間對(duì)藥液PH、含量、微生物限度的影響檢驗(yàn)、驗(yàn)證記錄產(chǎn)品名稱(chēng)批號(hào)規(guī)格時(shí)間PH含量微生物限度細(xì)菌內(nèi)毒素結(jié)果0小時(shí)1小時(shí)2小時(shí)4小時(shí)4+8小時(shí)12+12小時(shí)24+12小時(shí)36+12小時(shí)檢驗(yàn)人：日 期：復(fù)核人：日 期：表152配制藥液存放時(shí)間對(duì)藥液PH、含量、微生物限度的影響檢驗(yàn)、驗(yàn)證記錄產(chǎn)品名稱(chēng)批號(hào)規(guī)格時(shí)間PH含量微生物限度細(xì)菌內(nèi)毒素結(jié)果0小時(shí)1小時(shí)2小時(shí)4小時(shí)4+8小時(shí)12+12小時(shí)24+12小時(shí)36+12小時(shí)檢驗(yàn)人：日 期：復(fù)核人：日 期：表153配制藥液存放時(shí)間對(duì)藥液PH、含量、微生物限度的影響檢驗(yàn)、驗(yàn)

31、證記錄產(chǎn)品名稱(chēng)批號(hào)規(guī)格時(shí)間PH含量微生物限度細(xì)菌內(nèi)毒素結(jié)果0小時(shí)1小時(shí)2小時(shí)4小時(shí)4+8小時(shí)12+12小時(shí)24+12小時(shí)36+12小時(shí)檢驗(yàn)人：日 期：復(fù)核人：日 期：備注：4+8小時(shí)/12+12小時(shí)/24+12小時(shí)/36+12小時(shí)表示“在藥液轉(zhuǎn)移開(kāi)始4小時(shí)灌裝取樣，取樣后在2025放置8小時(shí)/12小時(shí)/24小時(shí)/36小時(shí)/48小時(shí)后再進(jìn)行PH、含量、含菌量檢查、細(xì)菌內(nèi)毒素檢查”。3.5.2.11.配制藥液存放時(shí)間驗(yàn)證評(píng)估確認(rèn)表16配制藥液存放時(shí)間驗(yàn)證確認(rèn)產(chǎn)品名稱(chēng)規(guī)格檢測(cè)項(xiàng)目合格標(biāo)準(zhǔn)批號(hào)檢測(cè)情況結(jié)果確認(rèn)存放時(shí)間（小時(shí)）812243648含量0.850.95%PH值PH5.06.8微生物限度不得過(guò)

32、1Cfu /100ml細(xì)菌內(nèi)毒素0.5EU/ml 檢驗(yàn)人：日 期：復(fù)核人：日 期：配制藥液存放時(shí)間評(píng)估：評(píng)估人： 日 期：3.5.2.12.配制工序質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制配制工序是微生物污染和細(xì)菌內(nèi)毒素污染風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)大的環(huán)節(jié)，該工序除保證產(chǎn)品的含量均勻性和其他理化特性外，還需重點(diǎn)考慮控制滅菌前微生物污染和細(xì)菌內(nèi)毒素污染的水平程度，滅菌前微生物污染和細(xì)菌內(nèi)毒素污染水平對(duì)于配制工序，原輔料中的微生物污染、生產(chǎn)設(shè)備、人員操作和微生物污染在產(chǎn)品中的增值是主要的分險(xiǎn)原因。（1）人員培訓(xùn)：加強(qiáng)對(duì)崗位操作人員的理論和現(xiàn)場(chǎng)操作培訓(xùn)，不斷提高管理水平和操作技能；豐富專(zhuān)業(yè)理論知識(shí)，加強(qiáng)責(zé)任感和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)防范意識(shí)，提高灌封工序質(zhì)

33、量風(fēng)險(xiǎn)控制能力。A、崗位操作人員應(yīng)掌握微生物基本知識(shí)，養(yǎng)成良好的衛(wèi)生習(xí)慣。B、應(yīng)配備質(zhì)地良好的個(gè)人防護(hù)服裝（潔凈服），按工藝要求制定潔凈服清潔消毒規(guī)程，人員進(jìn)出潔凈區(qū)按進(jìn)出C級(jí)區(qū)更鞋更衣規(guī)程進(jìn)行更衣、鞋、洗消后進(jìn)入配制工序。C、應(yīng)降低人員和生產(chǎn)操作導(dǎo)致交叉污染的分險(xiǎn)。（2）物料使用、稱(chēng)量工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制A、配制、稱(chēng)量操作人員應(yīng)按所領(lǐng)用物料包裝上標(biāo)示進(jìn)行一一檢查核對(duì)，檢查核對(duì)物料名稱(chēng)、批號(hào)、規(guī)格、生產(chǎn)日期、供貨單位、批數(shù)、數(shù)量、包裝類(lèi)型、包裝件數(shù)和單位包裝量是否與批生產(chǎn)指令一致；確認(rèn)該投放原輔料是否是該批投料的物料。應(yīng)對(duì)領(lǐng)用的原輔料在產(chǎn)品稱(chēng)量投料前根據(jù)原輔料是同一物料的快速檢驗(yàn)方法或其他的檢驗(yàn)確

34、認(rèn)方法確認(rèn)每一包裝內(nèi)的原輔料正確無(wú)誤；以確保物料原包裝的內(nèi)容物與標(biāo)示一致性。包裝不得破損，如包裝破損，不得使用。 配制、稱(chēng)量操作人員在稱(chēng)量配制投料時(shí)，將對(duì)每一原輔料包裝內(nèi)物料按同一物品的感官檢驗(yàn)方法或者其他的檢驗(yàn)確認(rèn)方法確認(rèn)每一包裝內(nèi)的原輔料確認(rèn)為同一物料。稱(chēng)量室內(nèi)的空氣應(yīng)對(duì)相鄰區(qū)域始終保持相對(duì)負(fù)壓狀態(tài)。計(jì)量器具、稱(chēng)量設(shè)備定期校驗(yàn)，并在有效期內(nèi)；每次使用前應(yīng)效正，確保計(jì)量準(zhǔn)確。QC人員在監(jiān)控稱(chēng)量配制投料時(shí)，將對(duì)每一原輔料包裝內(nèi)物料按同一物品的理化(指標(biāo))檢驗(yàn)方法或者其他的檢驗(yàn)確認(rèn)方法確認(rèn)每一包裝內(nèi)的原輔料正確無(wú)誤.配制人員在稱(chēng)量配制投料前對(duì)每一包裝內(nèi)的原輔料確認(rèn)無(wú)誤后；復(fù)核人員再對(duì)每一包裝內(nèi)的

35、原輔料進(jìn)行復(fù)核確認(rèn)為同一物料，方可投料。配制人員、QC人員及復(fù)核人員在稱(chēng)量配制投料時(shí)確認(rèn)為同一物料，及時(shí)填寫(xiě)確認(rèn)記錄，并簽名。B、凡少量必須存放于生產(chǎn)車(chē)間的整裝原輔料，每次啟封使用后，剩余的散裝原輔料應(yīng)及時(shí)密封，由操作人在容器上注明啟封日期、剩余數(shù)量及使用者簽名后，由專(zhuān)人保管或退庫(kù)。防止混淆與污染。再次啟封使用時(shí)，應(yīng)核對(duì)記錄。（3）原輔料微生物污染和細(xì)菌內(nèi)毒素污染風(fēng)險(xiǎn)控制：A、制定原輔料采購(gòu)標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)定微生物污染和細(xì)菌內(nèi)毒素污染限度B、供應(yīng)商確認(rèn)時(shí)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注其生產(chǎn)過(guò)程對(duì)微生物污染和細(xì)菌內(nèi)毒素污染、產(chǎn)品混淆和交叉污染風(fēng)險(xiǎn)的控制措施和實(shí)施情況。對(duì)有質(zhì)量不良趨勢(shì)的供應(yīng)商應(yīng)采取針對(duì)性的措施，確保原輔料采

36、購(gòu)入庫(kù)過(guò)程受控。C、制定規(guī)范的倉(cāng)儲(chǔ)管理標(biāo)準(zhǔn)，強(qiáng)化倉(cāng)儲(chǔ)管理；嚴(yán)格管理倉(cāng)儲(chǔ)條件，確保原輔料儲(chǔ)存過(guò)程中質(zhì)量受控。（4）配制系統(tǒng)設(shè)備與過(guò)濾裝置清洗、消毒質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制。設(shè)備在線清潔和在線消毒及離線清潔和離線消毒的方法應(yīng)足夠祥細(xì)，清潔、消毒和滅菌操作規(guī)程應(yīng)經(jīng)驗(yàn)證確認(rèn)符合產(chǎn)品生產(chǎn)工藝要求。并認(rèn)真執(zhí)行、記錄清潔、消毒和滅菌過(guò)程，發(fā)現(xiàn)偏差應(yīng)及時(shí)調(diào)查、糾正。生產(chǎn)結(jié)束配制系統(tǒng)設(shè)備清洗、消毒效果檢測(cè)確認(rèn)是對(duì)配制質(zhì)量的保證，配制系統(tǒng)設(shè)備清洗、消毒操作人員應(yīng)按配制系統(tǒng)清洗消標(biāo)準(zhǔn)操作程序、容器具清洗消操作規(guī)程進(jìn)行清洗消毒。A、配制系統(tǒng)設(shè)備操作人員按配制系統(tǒng)清洗消標(biāo)準(zhǔn)操作程序進(jìn)行清潔后，用純蒸汽消毒滅菌30分鐘。純蒸汽消毒滅

37、菌應(yīng)分段進(jìn)行，確保消毒滅菌的可靠性。容器、過(guò)濾裝置（濾芯離線清潔和滅菌）和相關(guān)系統(tǒng)進(jìn)行再線清潔滅菌以最小化工藝中的生物負(fù)荷和內(nèi)毒素含量。合格標(biāo)準(zhǔn)：化學(xué)為殘留物<10PPM殘留清潔劑PH值：5.0-7.0（與注射用水PH一致）微生物：10CFU/ml內(nèi)毒素：0.25EU/mlB、過(guò)濾器設(shè)備清洗消毒操作人員按容器具清洗消操作規(guī)程進(jìn)行清潔后，熱壓滅菌12130分鐘合格標(biāo)準(zhǔn)：化學(xué)為殘留物<10PPM殘留清潔劑PH值：5.0-7.0（與注射用水PH一致）微生物：10CFU/ml內(nèi)毒素：0.25EU/ml（5）過(guò)濾質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制本工藝使用過(guò)濾器為重復(fù)使用，應(yīng)對(duì)過(guò)濾器的清洗、消毒效果和使用周期進(jìn)行

38、驗(yàn)證確認(rèn)，防止交叉污染和過(guò)濾器老化脫落微粒的污染。A、完整性檢查：藥液過(guò)濾前、后需對(duì)過(guò)濾裝置進(jìn)行完整性檢查。稀配精過(guò)濾孔徑0.45um濾芯起泡點(diǎn)0.24Mpa，灌裝前藥液終端過(guò)濾0.22um濾芯起泡點(diǎn)0.34Mpa。B、完整性檢查壓力出現(xiàn)偏差時(shí)應(yīng)查明原因及時(shí)予以糾正，排除后再運(yùn)行。（6）突然停電或斷電質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制突然停電或斷電均為短期事故，通過(guò)配制藥液存放時(shí)間驗(yàn)證，可排除短期突然停電或斷電對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響。A、突然停電或斷電應(yīng)關(guān)閉配制罐出料閥、輸液管閥、回液管閥；保持系統(tǒng)密封。B、來(lái)電再運(yùn)行時(shí)，先開(kāi)機(jī)藥液配制系統(tǒng)過(guò)濾循環(huán)15分鐘，檢查無(wú)可見(jiàn)異物送下個(gè)工序。C、突然停電或斷電時(shí)間超過(guò)4小時(shí)應(yīng)檢查細(xì)

39、菌內(nèi)毒素，檢查合格才能開(kāi)機(jī)運(yùn)行。3.5.3制袋灌封工序的驗(yàn)證3. 5.3.1制袋灌封工序工藝及工藝控制參數(shù)氯化鈉注射液采用最終滅菌工藝，印字、制袋、灌封、焊帽由全自動(dòng)灌封機(jī)自動(dòng)化完成。三層共擠膜印字、制袋、去廢邊、真空檢漏、灌封、焊帽均在A級(jí)潔凈級(jí)別下進(jìn)行。三層共擠輸液用膜、塑料輸液容器接口、塑料輸液容器用聚丙烯組合蓋出廠時(shí)均為無(wú)菌包裝，經(jīng)檢驗(yàn)合格的口管、組合蓋、三層共擠膜首先在外清間除去外包裝，經(jīng)氣閘間用酒精對(duì)內(nèi)包裝擦拭消毒后傳至物料暫存間。然后根據(jù)生產(chǎn)指令單將所需印字碼排版，將三層共擠膜安裝至設(shè)備上，口管、組合蓋倒入震蕩料斗中，啟動(dòng)全自動(dòng)制袋灌封機(jī)。（1）制袋操作過(guò)程及工藝條件送袋口 A、

40、制袋操作過(guò)程：送膜印字壓袋熱合成型袋口預(yù)熱熱合成型袋口焊合撕邊袋送出（剔除不合格袋）進(jìn)入下工序。B、制袋工藝參數(shù)：設(shè)定印字溫度160-180（±3），口管預(yù)熱工位溫度141（±3），周邊熱合溫度165（±3），口管熱合一工位溫度165（±3），口管熱合二工位溫度90-120（±3），頸熱合溫度控制在150-170。（2）制袋灌裝封口操作過(guò)程 送蓋 制袋灌裝封口操作過(guò)程：送袋壓袋灌裝焊合出袋進(jìn)下工序。（3）灌裝封口工藝條件：灌封的藥液溫度控制在50以下，冷卻水溫度控制在15-20，壓力控制在0.2-0.4Mpa。蓋焊合加熱熔封電壓控制在4-6V。

41、（4）合格標(biāo)準(zhǔn) A、印字內(nèi)容準(zhǔn)確清晰，制袋、焊帽結(jié)實(shí)美觀B、管道沖洗水、藥液、灌封中間品可見(jiàn)異物應(yīng)符合規(guī)定C、裝量范圍： mlD、灌封中間產(chǎn)品不溶性微粒應(yīng)符合規(guī)定E、中間產(chǎn)品微生物限度應(yīng)符合規(guī)定（合格標(biāo)準(zhǔn)：含細(xì)菌、霉菌和酵母菌總數(shù)不得過(guò)10Cfu /100ml）。3.5.3.2取樣方法取樣點(diǎn)得設(shè)置應(yīng)在充分?jǐn)?shù)據(jù)點(diǎn)，證明工藝自始至終包括潛在的中斷是在完全控制之下。（1）管道最終沖洗水、藥液可見(jiàn)異物檢查：管道沖洗將結(jié)束時(shí)，由車(chē)間質(zhì)監(jiān)員用潔凈的150ml錐形燒瓶采集樣品液120ml，取樣時(shí)應(yīng)先用樣品液蕩洗錐形瓶三次，然后立即蓋塞，燈檢臺(tái)下檢視可見(jiàn)異物符合規(guī)定。（2）不溶性微粒檢查：用150ml具塞潔凈錐形瓶取過(guò)濾后的藥液120ml，灌裝中間及結(jié)束各取一袋檢測(cè)，連續(xù)檢測(cè)3次并記錄。合格標(biāo)準(zhǔn)：25m，2粒/ml；10m，10粒/ml。（3）微生物限度檢查：取灌裝中間品三袋檢測(cè)微生物限度，應(yīng)符合規(guī)定。合格標(biāo)準(zhǔn)：10 Cfu/100ml3.5.3.3驗(yàn)證檢查記錄表17中間產(chǎn)品微生物限度檢查結(jié)果確認(rèn)合格標(biāo)準(zhǔn)微生物限度檢查1