系統(tǒng)生物與藥物設(shè)計(jì)

1、計(jì)算系統(tǒng)生物學(xué)網(wǎng)絡(luò)模型、方法及計(jì)算系統(tǒng)生物學(xué)網(wǎng)絡(luò)模型、方法及在藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用在藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用綱要綱要u計(jì)算系統(tǒng)生物學(xué)的發(fā)展史計(jì)算系統(tǒng)生物學(xué)的發(fā)展史u計(jì)算系統(tǒng)生物學(xué)的重要意義計(jì)算系統(tǒng)生物學(xué)的重要意義u計(jì)算系統(tǒng)生物學(xué)網(wǎng)絡(luò)模型和方法簡(jiǎn)介計(jì)算系統(tǒng)生物學(xué)網(wǎng)絡(luò)模型和方法簡(jiǎn)介u計(jì)算系統(tǒng)生物學(xué)在靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)和藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用計(jì)算系統(tǒng)生物學(xué)在靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)和藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用u計(jì)算系統(tǒng)生物學(xué)發(fā)展趨勢(shì)及面臨的挑戰(zhàn)計(jì)算系統(tǒng)生物學(xué)發(fā)展趨勢(shì)及面臨的挑戰(zhàn)u計(jì)算系統(tǒng)生物學(xué)的發(fā)展史計(jì)算系統(tǒng)生物學(xué)的發(fā)展史 系統(tǒng)生物學(xué)系統(tǒng)生物學(xué) 2020世紀(jì)末，在世紀(jì)末，在 基因組學(xué)基因組學(xué) 蛋白組學(xué)蛋白組學(xué) 代謝組學(xué)代謝組學(xué) 數(shù)學(xué)建模數(shù)學(xué)建模 計(jì)算機(jī)

2、模擬計(jì)算機(jī)模擬 基礎(chǔ)上發(fā)展起來的研究生物系統(tǒng)組成成分的構(gòu)成與相互關(guān)系的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的研究生物系統(tǒng)組成成分的構(gòu)成與相互關(guān)系的結(jié)構(gòu)、動(dòng)態(tài)與發(fā)生，以系統(tǒng)論和實(shí)驗(yàn)、計(jì)算方法整合研究為特結(jié)構(gòu)、動(dòng)態(tài)與發(fā)生，以系統(tǒng)論和實(shí)驗(yàn)、計(jì)算方法整合研究為特征的生物學(xué)。征的生物學(xué)。計(jì)算系統(tǒng)生物學(xué)概念計(jì)算系統(tǒng)生物學(xué)概念計(jì)算系統(tǒng)生物學(xué)計(jì)算系統(tǒng)生物學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)的核心部分系統(tǒng)生物學(xué)的核心部分 計(jì)算系統(tǒng)生物學(xué)與計(jì)算生物學(xué)及生物信息學(xué)等緊密計(jì)算系統(tǒng)生物學(xué)與計(jì)算生物學(xué)及生物信息學(xué)等緊密結(jié)合，且更加關(guān)注結(jié)合，且更加關(guān)注建模方法建模方法、分析工具分析工具和和軟件系統(tǒng)軟件系統(tǒng)等在系統(tǒng)生物學(xué)中的應(yīng)用，其目的在于開發(fā)和運(yùn)用等在系統(tǒng)生物學(xué)中的應(yīng)

3、用，其目的在于開發(fā)和運(yùn)用更有效的數(shù)據(jù)整合方法和軟件工具，使得生物學(xué)從更有效的數(shù)據(jù)整合方法和軟件工具，使得生物學(xué)從實(shí)驗(yàn)水平上的描述性學(xué)科轉(zhuǎn)為理論水平上的實(shí)驗(yàn)水平上的描述性學(xué)科轉(zhuǎn)為理論水平上的可預(yù)測(cè)可預(yù)測(cè)性學(xué)科性學(xué)科。u計(jì)算系統(tǒng)生物學(xué)的重要意義計(jì)算系統(tǒng)生物學(xué)的重要意義藥物研發(fā)的歷史變遷藥物研發(fā)的歷史變遷基于單靶標(biāo)的藥物設(shè)計(jì)基于單靶標(biāo)的藥物設(shè)計(jì)更高的通量更高的通量更低的成本更低的成本新藥研發(fā)速度新藥研發(fā)速度步履緩慢步履緩慢計(jì)算系統(tǒng)生物學(xué)的重要意義計(jì)算系統(tǒng)生物學(xué)的重要意義冗余性（冗余性（Redundancy）多態(tài)性（多態(tài)性（Diversity）穩(wěn)健性（穩(wěn)健性（Robustness）順應(yīng)性（順應(yīng)性（Re

4、silience）單靶標(biāo)疾病只單靶標(biāo)疾病只占一小部分占一小部分單一靶標(biāo)的藥單一靶標(biāo)的藥物設(shè)計(jì)缺少對(duì)物設(shè)計(jì)缺少對(duì)系統(tǒng)層面的認(rèn)系統(tǒng)層面的認(rèn)識(shí)識(shí)計(jì)算系統(tǒng)生物學(xué)是鏈接微觀與宏計(jì)算系統(tǒng)生物學(xué)是鏈接微觀與宏觀的橋梁，為多靶標(biāo)和基于網(wǎng)絡(luò)觀的橋梁，為多靶標(biāo)和基于網(wǎng)絡(luò)的藥物設(shè)計(jì)提供了思路的藥物設(shè)計(jì)提供了思路。u計(jì)算系統(tǒng)生物學(xué)網(wǎng)絡(luò)模型和方法簡(jiǎn)介計(jì)算系統(tǒng)生物學(xué)網(wǎng)絡(luò)模型和方法簡(jiǎn)介網(wǎng)絡(luò)模型網(wǎng)絡(luò)模型基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)相互作用網(wǎng)絡(luò)代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)方法方法布爾模型方法布爾模型方法常微分方程常微分方程(ODEs)(ODEs)其他方法其他方法混合模型方法混

5、合模型方法文獻(xiàn)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)庫(kù)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)數(shù)學(xué)模型網(wǎng)絡(luò)數(shù)學(xué)模型設(shè)計(jì)新的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)新的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)挖掘數(shù)據(jù)挖掘數(shù)學(xué)建模數(shù)學(xué)建模模型驗(yàn)證模型驗(yàn)證合理分析合理分析生物系統(tǒng)建模過程示意圖生物系統(tǒng)建模過程示意圖網(wǎng)絡(luò)模型：基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)網(wǎng)絡(luò)模型：基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)(genetic regulatory networks, GRNs)是是DNADNA、轉(zhuǎn)錄因子、轉(zhuǎn)錄因子、RNARNA、蛋白、蛋白質(zhì)及相關(guān)小分子相互作用的復(fù)雜系統(tǒng)，并與代謝網(wǎng)絡(luò)及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)等相關(guān)。質(zhì)及相關(guān)小分子相互作用的復(fù)雜系統(tǒng)，并與代謝網(wǎng)絡(luò)及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)等相關(guān)。GRNs是連續(xù)的多層次動(dòng)力系是連續(xù)的多層次動(dòng)力系統(tǒng)的模

6、型，具有統(tǒng)的模型，具有一下特征一下特征網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)復(fù)雜 網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)變化網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)變化相互作用類型多變相互作用類型多變節(jié)點(diǎn)類型多樣節(jié)點(diǎn)類型多樣節(jié)點(diǎn)狀態(tài)變化節(jié)點(diǎn)狀態(tài)變化有向循環(huán)結(jié)構(gòu)有向循環(huán)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單基因網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)示意圖簡(jiǎn)單基因網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)示意圖網(wǎng)絡(luò)模型：信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)網(wǎng)絡(luò)模型：信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)（cellular signaling networks）是指細(xì)胞表面受體接受外界信號(hào)刺是指細(xì)胞表面受體接受外界信號(hào)刺激后，通過一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)將胞外信號(hào)轉(zhuǎn)化為胞內(nèi)信號(hào)，最終誘導(dǎo)基因表達(dá)等細(xì)胞應(yīng)激后，通過一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)將胞外信號(hào)轉(zhuǎn)化為胞內(nèi)信號(hào)，最終誘導(dǎo)基因表達(dá)等細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)的過程。答反應(yīng)的

7、過程。節(jié)點(diǎn)可以是蛋白酶、節(jié)點(diǎn)可以是蛋白酶、代謝物小分子、脂類分代謝物小分子、脂類分子、第二信使、多肽、子、第二信使、多肽、受體等受體等 節(jié)點(diǎn)將相互作用有方節(jié)點(diǎn)將相互作用有方向性，作用可以是激活向性，作用可以是激活或抑制，方式可以是直或抑制，方式可以是直接的或間接的，在間接接的或間接的，在間接的作用方式中可以加入的作用方式中可以加入Pseudo節(jié)點(diǎn)節(jié)點(diǎn)。網(wǎng)絡(luò)模型：蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)網(wǎng)絡(luò)模型：蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)通過蛋白質(zhì)相互作用通過蛋白質(zhì)相互作用(protein-protein interactions,PPIs)的網(wǎng)絡(luò)分析揭示細(xì)胞活動(dòng)的網(wǎng)絡(luò)分析揭示細(xì)胞活動(dòng)的功能是生命科學(xué)的重要研究?jī)?nèi)

8、容。的功能是生命科學(xué)的重要研究?jī)?nèi)容。節(jié)點(diǎn)：蛋白質(zhì)節(jié)點(diǎn)：蛋白質(zhì)存在巨大的冗余性存在巨大的冗余性最為復(fù)雜最為復(fù)雜噪音大噪音大無向網(wǎng)絡(luò)，無向網(wǎng)絡(luò)，節(jié)點(diǎn)和邊表示蛋節(jié)點(diǎn)和邊表示蛋白質(zhì)及其相互作用關(guān)。白質(zhì)及其相互作用關(guān)。網(wǎng)絡(luò)模型：代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)網(wǎng)絡(luò)模型：代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)（代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)（metabolic networks）是由生物體內(nèi)的各種代謝物、輔因子或酶）是由生物體內(nèi)的各種代謝物、輔因子或酶參與的復(fù)雜的生化反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)。參與的復(fù)雜的生化反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)。代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)同時(shí)也是計(jì)算系代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)同時(shí)也是計(jì)算系統(tǒng)生物學(xué)中研究最多、應(yīng)用最為統(tǒng)生物學(xué)中研究最多、應(yīng)用最為成熟的網(wǎng)絡(luò)模型。近些年發(fā)展的成熟的網(wǎng)絡(luò)模型。近些

9、年發(fā)展的高通量代謝組學(xué)方法，為建立大高通量代謝組學(xué)方法，為建立大規(guī)模的代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)模型提供了規(guī)模的代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)模型提供了技術(shù)基礎(chǔ)。技術(shù)基礎(chǔ)。節(jié)點(diǎn)節(jié)點(diǎn)酶酶 小分子小分子 反應(yīng)方向可以是單向的，也可反應(yīng)方向可以是單向的，也可以是雙向的。以是雙向的。系統(tǒng)生物學(xué)模建方法系統(tǒng)生物學(xué)模建方法計(jì)算系統(tǒng)生物學(xué)的核心內(nèi)容就是計(jì)算系統(tǒng)生物學(xué)的核心內(nèi)容就是通過數(shù)學(xué)模型去模擬生物體復(fù)雜通過數(shù)學(xué)模型去模擬生物體復(fù)雜的生物學(xué)過程，并在合理的模型的生物學(xué)過程，并在合理的模型基礎(chǔ)上對(duì)某些擾動(dòng)下的生物學(xué)反基礎(chǔ)上對(duì)某些擾動(dòng)下的生物學(xué)反應(yīng)做出預(yù)測(cè)。一種理想的形式化應(yīng)做出預(yù)測(cè)。一種理想的形式化建模方法，應(yīng)該滿足以下標(biāo)準(zhǔn)：建模方法，應(yīng)

10、該滿足以下標(biāo)準(zhǔn)： 整合性，整合性，即建模方法應(yīng)盡可能描即建模方法應(yīng)盡可能描述系統(tǒng)內(nèi)的所有進(jìn)程；述系統(tǒng)內(nèi)的所有進(jìn)程；直觀性，直觀性，系統(tǒng)生物學(xué)是一個(gè)多學(xué)科系統(tǒng)生物學(xué)是一個(gè)多學(xué)科交叉領(lǐng)域，為了易于學(xué)科間的交流，交叉領(lǐng)域，為了易于學(xué)科間的交流，計(jì)算模型應(yīng)以直觀的形式描述系統(tǒng)的計(jì)算模型應(yīng)以直觀的形式描述系統(tǒng)的行為；行為；可擴(kuò)展性，可擴(kuò)展性，隨著實(shí)驗(yàn)和計(jì)算水平的隨著實(shí)驗(yàn)和計(jì)算水平的進(jìn)步，人們對(duì)于生物系統(tǒng)行為的認(rèn)識(shí)進(jìn)步，人們對(duì)于生物系統(tǒng)行為的認(rèn)識(shí)不斷加深，生物模型也需要不斷的修不斷加深，生物模型也需要不斷的修飾或與其他模型整合，建模方法須滿飾或與其他模型整合，建模方法須滿足這一要求。足這一要求。 p 非定

11、量模型非定量模型 布爾模型（布爾模型（Boolean Model） 貝葉斯模型貝葉斯模型 （Bayesian Model)p 定量模型定量模型p 其他其他確定性模型確定性模型（Deterministic Model） 分子數(shù)較多，濃度可以用線性函數(shù)表示分子數(shù)較多，濃度可以用線性函數(shù)表示 簡(jiǎn)單溶液模型：常微分方程（簡(jiǎn)單溶液模型：常微分方程（ODEs） 房室模型：房室模型： 常微分方程（常微分方程（ODEs） 反應(yīng)反應(yīng)-擴(kuò)散模型：偏微分方程（擴(kuò)散模型：偏微分方程（PDEs）隨機(jī)模型（隨機(jī)模型（Stochastic Model） 分子數(shù)少，過程非連續(xù)分子數(shù)少，過程非連續(xù)蒙特卡洛方法等蒙特卡洛方法等布

12、爾模型基本概念布爾模型基本概念布爾模型布爾模型（Boolean Model)是一種離散動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)模型（discrete dynamics models)狀態(tài)狀態(tài)開（開（On）關(guān)（關(guān)（Off）邏輯運(yùn)算符邏輯運(yùn)算符與與 （AND）或或 ( OR)非非 （NOT）每個(gè)節(jié)點(diǎn)的狀態(tài)更新方法每個(gè)節(jié)點(diǎn)的狀態(tài)更新方法同步更新（同步更新（Synchronous）非同步更新（非同步更新（Asynchronous） deterministic method stochastic method有向圖：有向圖：G = (V, E)布爾函數(shù)布爾函數(shù)布爾模型布爾模型模建與分析方法模建與分析方法1.1.通過文獻(xiàn)查閱和數(shù)據(jù)庫(kù)搜索

13、構(gòu)建網(wǎng)通過文獻(xiàn)查閱和數(shù)據(jù)庫(kù)搜索構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣j(luò)拓?fù)?.2.建立節(jié)點(diǎn)之間的邏輯關(guān)系（布爾函建立節(jié)點(diǎn)之間的邏輯關(guān)系（布爾函數(shù)）數(shù)）3.3.進(jìn)行模型縮減（進(jìn)行模型縮減（Network Network reduction reduction ）4.4.驗(yàn)證，改進(jìn)模型驗(yàn)證，改進(jìn)模型5.5.定性的數(shù)值分析：定性的數(shù)值分析：尋找關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)尋找關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)尋找系統(tǒng)穩(wěn)定狀態(tài)尋找系統(tǒng)穩(wěn)定狀態(tài)（attractors）模擬擾動(dòng)分析模擬擾動(dòng)分析核心調(diào)控元件查找核心調(diào)控元件查找臨界狀態(tài)分析臨界狀態(tài)分析布爾模型方法應(yīng)用布爾模型方法應(yīng)用優(yōu)勢(shì)：優(yōu)勢(shì)：不需要?jiǎng)恿W(xué)參數(shù)，確定好網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)后就可直接進(jìn)行分析不需要?jiǎng)恿W(xué)參數(shù)，確定好網(wǎng)絡(luò)的

14、拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)后就可直接進(jìn)行分析能定性的反應(yīng)出網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)能定性的反應(yīng)出網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)缺點(diǎn)：缺點(diǎn)：沒有考慮動(dòng)態(tài)過程，不能反應(yīng)底物濃度隨時(shí)間的變化沒有考慮動(dòng)態(tài)過程，不能反應(yīng)底物濃度隨時(shí)間的變化沒有考慮不同酶催化能力的不同沒有考慮不同酶催化能力的不同常微分方程網(wǎng)絡(luò)模型（常微分方程網(wǎng)絡(luò)模型（ODEs)數(shù)學(xué)模型數(shù)學(xué)模型Mass Action KineticsMass Action Kinetics簡(jiǎn)單速率模型簡(jiǎn)單速率模型米氏方程（米氏方程（Michaelis-Menten equation）速率模型）速率模型常微分方程（常微分方程（ODEs)花生四烯酸代謝網(wǎng)絡(luò)模型計(jì)算模擬結(jié)果與試驗(yàn)數(shù)據(jù)一致說明模型的合

15、理性常微分方程（常微分方程（ODEs)模型方法應(yīng)用模型方法應(yīng)用優(yōu)勢(shì)：優(yōu)勢(shì)：能夠定量反映能夠定量反映代謝物濃度隨時(shí)間的動(dòng)態(tài)變化代謝物濃度隨時(shí)間的動(dòng)態(tài)變化計(jì)算數(shù)值具有直接生物意義，便于直接生物驗(yàn)證計(jì)算數(shù)值具有直接生物意義，便于直接生物驗(yàn)證方便進(jìn)行節(jié)點(diǎn)擾動(dòng)方便進(jìn)行節(jié)點(diǎn)擾動(dòng)缺點(diǎn)：缺點(diǎn)：參數(shù)眾多，難以尋找參數(shù)眾多，難以尋找計(jì)算復(fù)雜，不適宜分析大規(guī)模網(wǎng)絡(luò)計(jì)算復(fù)雜，不適宜分析大規(guī)模網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)生物學(xué)模建的其他方法系統(tǒng)生物學(xué)模建的其他方法Petri Net細(xì)胞自動(dòng)化模型（細(xì)胞自動(dòng)化模型（Cellular automata)基于代理的模型基于代理的模型 (Agent-based model)混合模型混合模型(Mix

16、ed model)u計(jì)算系統(tǒng)生物學(xué)在藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用計(jì)算系統(tǒng)生物學(xué)在藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用系統(tǒng)生物學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)方法為我們提供了這樣一種工具方法為我們提供了這樣一種工具連接連接分子水平分子水平與與整體水平整體水平的橋梁的橋梁將藥物發(fā)現(xiàn)回歸到整體，系統(tǒng)的水平將藥物發(fā)現(xiàn)回歸到整體，系統(tǒng)的水平 基于信號(hào)通路的藥物發(fā)現(xiàn)基于信號(hào)通路的藥物發(fā)現(xiàn) 基于網(wǎng)絡(luò)的藥物發(fā)現(xiàn)基于網(wǎng)絡(luò)的藥物發(fā)現(xiàn) 多靶標(biāo)藥物發(fā)現(xiàn)多靶標(biāo)藥物發(fā)現(xiàn) 用于用于靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)和和藥物毒副作用的預(yù)測(cè)藥物毒副作用的預(yù)測(cè)u計(jì)算系統(tǒng)生物學(xué)發(fā)展趨勢(shì)及面臨的挑戰(zhàn)計(jì)算系統(tǒng)生物學(xué)發(fā)展趨勢(shì)及面臨的挑戰(zhàn) 通過運(yùn)用系統(tǒng)生物學(xué)的方法，可以考慮藥物靶標(biāo)在體內(nèi)所處的環(huán)境（Context） 考慮小分子對(duì)