腫瘤治療簡介

1、From SYSU腫瘤的流行病學(xué)癌癥的治療方法-化療人類腫瘤研究發(fā)展歷史癌癥的治療方法-放療分子靶向藥物NSCLC的臨床治療指南腫瘤種類肺癌大腸癌乳腺癌胃癌前列腺癌膀胱癌淋巴瘤白血病發(fā)達國家(排名)454.6 (1)389.2 (2)347.9 (3)333.0 (4)177.2 (5)148.2 (6)116.1 (7)82.7 (12)發(fā)展中國家205.9182.9224.2336.458.671.2121.8105.5發(fā)病數(shù) (1000)男15.88.8 3.212.67.35.24.33.3百分比女4.79.218.48.4 3.23.2 3.2常見腫瘤類型常見腫瘤類型腫瘤的發(fā)病率在男

2、女以及發(fā)展中國家和發(fā)達國家之間差別懸殊。肺癌在發(fā)達國家常見。多見于男性，和吸煙有關(guān)。大腸癌在發(fā)達國家的發(fā)病率最高，男女無明顯差別。乳腺癌常見于婦女中，男性罕見。 腫瘤腫瘤流行病調(diào)查流行病調(diào)查 全球全球 中國中國Incidence The number of new cases of a specific disease (per year) Mortality The number of deaths of a specific disease (per year) WHO報道：2008年全球死亡總數(shù)5688萬，而全球癌癥死亡人數(shù)達758萬，占所有死亡人數(shù)的13 導(dǎo)致癌癥死亡的主要癌癥種類為：

3、 肺 138萬/年 胃 76萬/年 肝 70萬/年 結(jié)直腸 65萬/年 乳腺 48萬/年一萬億個細(xì)胞細(xì)胞數(shù) (對數(shù))一個細(xì)胞1cm 3腫塊一公斤腫瘤臨床不易察覺的腫塊臨床可診斷的最小腫塊臨床容易檢測到的腫塊致命的細(xì)胞數(shù)量時 間腫瘤生長速度 (Gompertzian 曲線)-對數(shù)速度10121010108106104102100正常組織細(xì)胞的繁殖恰好達到機體生長、修復(fù)和新陳代謝的需要。腫瘤細(xì)胞的生長是以對數(shù)速度進行，它的生長、成熟和死亡偏離了機體的正常需要。正如Gompertzian曲線所顯示的那樣，當(dāng)腫瘤在小到臨床不易檢測的時候，它的生長速度非?？臁ｋS著腫瘤的增大，其生長速度相對減慢。腫瘤細(xì)胞

4、可以刺激生成新的血管。已知的血管生成因子對腫瘤的生長至關(guān)重要，缺少這種因子，腫瘤無法從現(xiàn)有的組織器官中獲得血供。腫瘤發(fā)生因素腫瘤發(fā)生因素外界因素 1. 化學(xué)致癌因素 2. 物理致癌因素 3. 生物性致癌因素內(nèi)部因素 1. 遺傳因素 2. 內(nèi)分泌因素 3. 機體的免疫狀態(tài) 4. 社會心理因素嚼食檳榔:口腔癌吸煙:肺癌芳香族化合物:膀胱癌亞硝基胺:胃癌 黃曲毒素:肝癌曰光照射:皮膚癌放射性碘:甲狀腺癌放射線照射:白血病 石綿:間皮瘤、肺癌低纖飲食:大腸癌EB病毒:鼻咽癌、淋巴瘤B型肝炎病毒:肝癌人類乳頭狀瘤病毒:子宮頸癌埃及血吸蟲:膀胱鱗狀細(xì)胞癌雌激素：乳癌、子宮內(nèi)膜癌 7化學(xué)致癌因素：化學(xué)致癌因

5、素：亞硝胺亞硝胺類類 這是一類致癌性較強，能引起動物多種癌癥的化學(xué)致癌物質(zhì)。在變質(zhì)的蔬菜及食品中含量較高，能引起消化系統(tǒng)、腎臟等多種器官的腫瘤；多環(huán)芳香烴多環(huán)芳香烴類類 這類致癌物以苯并芘為代表，將它涂抹在動物皮膚上，可引起皮膚癌，皮下注射則可誘發(fā)肉瘤。這類物質(zhì)廣泛存在于瀝青、汽車廢氣、煤煙、香煙及熏制食品中；芳香胺芳香胺類類 如乙萘胺、聯(lián)苯胺、4-氨基聯(lián)苯等，可誘發(fā)泌尿系統(tǒng)的癌癥；烷化劑烷化劑類類 如芥子氣、環(huán)磷酰胺等，可引起白血病、肺癌、乳腺癌等；氨基偶氮氨基偶氮類類 如用二甲基氨基偶氮苯（即奶油黃，可將人工奶油染成黃色的染料）摻入飼料中長期喂養(yǎng)大白鼠，可引起肝癌；堿基堿基類似物類似物 如

6、5-溴尿嘧啶、5-氟尿嘧啶、2-氨基腺嘌呤等，由于其結(jié)構(gòu)與正常的堿基相似，進入細(xì)胞能替代正常的堿基參入到DNA鏈中而干擾DNA復(fù)制合成；氯乙烯氯乙烯 目前應(yīng)用最廣的一種塑料聚氯乙烯，是由氯乙烯單體聚合而成。大鼠長期吸入氯乙烯氣體后，可誘發(fā)肺、皮膚及骨等處的腫瘤。通過塑料工廠工人流行病學(xué)調(diào)查已證實氯乙烯能引起肝血管肉瘤，潛伏期一般在15年以上；某些某些金屬金屬 如鉻、鎳、砷等也可致癌。生物性致癌因素：生物性致癌因素：生物性致癌因素包括病毒、細(xì)菌、霉菌等。其中以病毒與人體腫瘤的關(guān)系最為重要，研究也最深入。1 1腫瘤病毒：腫瘤病毒：逆轉(zhuǎn)錄病毒：T淋巴細(xì)胞白血病病毒（HTLV）、成人 T細(xì)胞白血病病毒

7、（ATLV）和愛滋病病毒（HIV）等病毒。逆轉(zhuǎn)錄病毒感染機體后，病毒的遺傳信息整合到宿主細(xì)胞的染色體中，成為細(xì)胞的組成部分，一般情況下受到正常細(xì)胞的調(diào)節(jié)控制，病毒處于靜止?fàn)顟B(tài)，但受到化學(xué)致癌物、射線輻射等因素的作用后，可能被激活病毒表達而在體內(nèi)誘發(fā)腫瘤。乙型肝炎病毒：人肝癌細(xì)胞DNA中發(fā)現(xiàn)有HBV病毒的堿基序列。HBV整合到細(xì)胞 DNA中，能使細(xì)胞 DNA發(fā)生缺失、插入、轉(zhuǎn)位、突變或易位等改變。乳頭狀瘤病毒：與生殖道腫瘤的發(fā)生有密切關(guān)系，并與口腔、咽、喉、氣管等處的乳頭狀瘤和皮膚疣等良性病變有關(guān)。在宮頸癌細(xì)胞中病毒DNA序列已經(jīng)整合到宿主細(xì)胞的基因組中，宮頸癌的發(fā)生與原癌基因c-ras和c-m

8、yc的變異和突變有關(guān)。EB病毒：EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）是一種皰疹病毒，與兒童的 Burkitt淋巴瘤和成人的鼻咽癌發(fā)生有關(guān)。2 2霉菌與腫瘤發(fā)生霉菌與腫瘤發(fā)生目前已知有數(shù)十種霉菌毒素對動物有致癌性。但除黃曲霉毒素（aflatoxin）外，對其它的研究都較少。黃曲霉菌廣泛存在于污染的食品中，尤以霉變的花生、玉米及谷類含量最多。黃曲霉毒素有許多種，是一類雜環(huán)化合物，其中黃曲霉毒素B1是已知最強的化學(xué)致癌物之一，可引起人和嚙齒類、魚類、鳥類等多種動物的肝癌。物理致癌因素：物理致癌因素：1 1電離輻射：電離輻射：電離輻射可以引起人體各部位發(fā)生腫瘤，但據(jù)估計在所有腫瘤的

9、總病例數(shù)中只占2%3左右。輻射可引起染色體、DNA的突變，或激活潛伏的致癌病毒。放射線引起的腫瘤有：白血病、乳腺癌、甲狀腺腫瘤、肺癌、骨腫瘤、皮膚癌、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤等。2 2紫外線：紫外線：紫外線照射可引起細(xì)胞DNA斷裂、交聯(lián)和染色體畸變，紫外線還可抑制皮膚的免疫功能，使突變細(xì)胞容易逃脫機體的免疫監(jiān)視，這些都有利于皮膚癌和基底細(xì)胞癌的發(fā)生。人類腫瘤研究發(fā)展歷史（人類腫瘤研究發(fā)展歷史（18891889年年20012001年年NowNow） 2525個里程碑個里程碑 里程碑里程碑1 1 1889年 種子與土壤假說（癌細(xì)胞通過血液和淋巴可以播種到其它組織并能使其周圍細(xì)胞癌癥化） 里程碑里程碑2

10、 2 18901890年年 腫瘤腫瘤是一種是一種遺傳性疾病遺傳性疾病 里程碑里程碑3 3 1909年 免疫監(jiān)視 里程碑里程碑4 4 1910年 病毒與腫瘤 里程碑里程碑5 5 1915年 激素與腫瘤里程碑里程碑6 6 1937年 腫瘤干細(xì)胞 里程碑里程碑7 7 1939血管發(fā)生里程碑里程碑8 8 1950年 吸煙與腫瘤 里程碑里程碑9 9 1953年 二次突變假說 里程碑10 1960年 染色體易位 里程碑里程碑11 11 1971年 腫瘤抑制基因 里程碑里程碑12 12 1972年 細(xì)胞凋亡與腫瘤 里程碑里程碑13 13 1975年 腫瘤微環(huán)境 里程碑里程碑14 14 1976年 克隆演變&

11、多步驟腫瘤發(fā)生 里程碑里程碑15 15 1976年 病毒癌基因的細(xì)胞同系物 里程碑里程碑16 16 1978年 癌基因編碼蛋白調(diào)控細(xì)胞生長 里程碑里程碑17 17 1979年 第一個人類癌基因 里程碑里程碑18 18 1983年 癌基因合作 里程碑里程碑19 19 1983年 腫瘤表遺傳學(xué) 里程碑里程碑20 20 1989年 細(xì)胞周期和DNA損傷檢查點 里程碑里程碑21 21 1990年 腫瘤易感性的遺傳基礎(chǔ) 里程碑里程碑22 22 1990年 腫瘤遺傳不穩(wěn)定性的機制 里程碑里程碑23 23 1999年 腫瘤譜 里程碑里程碑24 24 2001年 腫瘤靶向治療 里程碑里程碑25 25 2013

12、年 腫瘤免疫治療腫瘤生長的關(guān)鍵機制腫瘤生長的關(guān)鍵機制持續(xù)血管生成侵襲&轉(zhuǎn)移促進腫瘤的炎癥基因組不穩(wěn)定性和突變抵抗細(xì)胞死亡無限復(fù)制避免免疫摧毀細(xì)胞能量異常持續(xù)的增殖信號逃避生長抑制Hanahan D,et al. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74.腫瘤腫瘤放射治療放射治療內(nèi)分泌治療內(nèi)分泌治療中醫(yī)中藥治療中醫(yī)中藥治療生物靶向治療生物靶向治療外科治療外科治療化學(xué)治療化學(xué)治療腫瘤的治療方法HN2（氮芥）治療淋巴瘤 MTX(甲氨蝶呤)治療急性淋巴細(xì)胞性白血病 四十年代五六十年代七十年代八九十年代21世紀(jì)5-FU5-FU（氟尿嘧啶）、）、CTXCTX環(huán)磷環(huán)磷酰胺治療酰胺治療絨絨

13、癌癌 長春堿（VLB）、順鉑（DDP）、博來霉素（BLM）蒽環(huán)類、紫杉類、吉西他濱分子靶向治療免疫療法揭開序幕得到發(fā)展根治為目的進一步提高療效蓬勃發(fā)展我國自主研發(fā)的藥物：放線菌素D、平陽霉素、博萊霉素、羥基喜樹堿腫瘤化療的發(fā)展史烷化劑：抗代謝類：抗生素類抗：生物堿類激素類：雜類：化療藥物的傳統(tǒng)分類氮芥類：氮芥類： 氮芥、苯丁酸氮芥、氮芥、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺亞硝脲類：亞硝脲類： 卡莫司汀、尼莫司汀、司莫司汀卡莫司汀、尼莫司汀、司莫司汀乙烯亞胺類：乙烯亞胺類：塞替派塞替派甲基磺酸酯：甲基磺酸酯：白消安（馬利蘭）白消安（馬利蘭）1) 烷化劑其烷化基團作用于其烷化基團

14、作用于DNA和和RNA、酶、蛋白質(zhì)，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。酶、蛋白質(zhì)，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。2) 2) 抗代謝類抗代謝類胸苷酸合成酶抑制劑：胸苷酸合成酶抑制劑： 氟尿嘧啶氟尿嘧啶、普加氟等、普加氟等二氫葉酸還原酶抑制劑：二氫葉酸還原酶抑制劑： 甲氨喋呤甲氨喋呤、氨喋呤等、氨喋呤等DNADNA多聚酶抑制劑：多聚酶抑制劑： 阿糖胞苷、阿糖胞苷、吉西他濱吉西他濱等等核苷酸還原酶抑制劑：核苷酸還原酶抑制劑： 羥基脲、肌苷二醛等羥基脲、肌苷二醛等嘌呤核苷酸合成抑制劑：嘌呤核苷酸合成抑制劑： 6-6-巰嘌呤（巰嘌呤（6-MP6-MP）此類藥物對核酸代謝物與酶此類藥物對核酸代謝物與酶結(jié)合反應(yīng)有相互競爭作用，結(jié)合反應(yīng)有相互競

15、爭作用，影響與阻斷了核酸的合成。影響與阻斷了核酸的合成。3)3)抗生素類抗生素類蒽環(huán)類：蒽環(huán)類： 多柔比星（多柔比星（ADMADM）、柔紅霉素（）、柔紅霉素（DNRDNR）、）、 表柔比星表柔比星（EPIEPI）、吡柔比星（）、吡柔比星（THPTHP）、）、放線菌素類：放線菌素類： 放線菌素放線菌素D D（ACDACD）博來霉素類：博來霉素類： 博來霉素博來霉素絲裂霉素類：絲裂霉素類： 絲裂霉素絲裂霉素A A、絲裂霉素、絲裂霉素B B、絲裂霉素、絲裂霉素C(MMC)C(MMC)嵌入嵌入DNA，干擾轉(zhuǎn)錄過程，阻，干擾轉(zhuǎn)錄過程，阻止止mRNA合成，抑制合成，抑制DNA聚合聚合酶及酶及DNA拓?fù)洚悩?gòu)

16、酶拓?fù)洚悩?gòu)酶活性，活性，干擾干擾DNA合成合成4)4)生物堿類生物堿類作用于微管和微管蛋白作用于微管和微管蛋白 長春堿、長春堿、紫杉類紫杉類作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶 喜樹堿（喜樹堿（CPTCPT）、鬼臼霉素）、鬼臼霉素干擾細(xì)胞內(nèi)紡錘體的形成，使細(xì)胞停留在干擾細(xì)胞內(nèi)紡錘體的形成，使細(xì)胞停留在有絲分裂中期有絲分裂中期抗雌激素類抗雌激素類 ： 他莫西芬、他莫西芬、 托瑞米芬托瑞米芬芳香化酶抑制劑：芳香化酶抑制劑： 氨魯米特、來曲唑、阿那曲唑氨魯米特、來曲唑、阿那曲唑孕激素：孕激素： 甲羥孕酮甲羥孕酮 、甲地孕酮、甲地孕酮抗雄激素藥物抗雄激素藥物 ： 氟他胺氟他胺5)5)激素藥激素藥能改變內(nèi)環(huán)

17、境進而影響腫瘤生長，能改變內(nèi)環(huán)境進而影響腫瘤生長，有的能增強機體對腫瘤侵害的抵有的能增強機體對腫瘤侵害的抵抗力抗力6)6)雜類雜類順鉑順鉑（DDPDDP）卡鉑（卡鉑（CBPCBP）草酸鉑（草酸鉑（奧沙利鉑奧沙利鉑 L-OHPL-OHP）金屬鉑類絡(luò)合物，以水合陽離子的形式與細(xì)胞內(nèi)DNA結(jié)合形成鏈間、鏈內(nèi)交聯(lián)，從而破壞DNA的結(jié)構(gòu)和功能DDP類別常見藥物表現(xiàn)血液毒性除BLM、VCR外，ADM、紫杉WBC減少，貧血，BPC減少消化道毒性DDP、ADM、DTIC等惡心、嘔吐、食欲下降、腹瀉、便秘黏膜損害5-FU類、CTX、IFO、MTX等口腔粘膜潰瘍、食管炎、出血性膀胱炎肺毒性GEM、 BLM、MMC

18、、靶向藥間質(zhì)性肺炎、肺纖維化心臟毒性蒽環(huán)類、5-FU類等心肌損害、心律失常、心功能異常肝腎毒性CPT-11、 DDP、奧沙利鉑等肝功能異常、腎功能異常腹 瀉CPT-11、5-FU、靶向藥大便次數(shù)增多，希便，水樣便神經(jīng)毒性VCR、DDP、奧沙利鉑等末稍神經(jīng)、中樞神經(jīng)皮膚附件5-FU類、蒽環(huán)類、靶向藥皮膚角化、色素沉著、皮疹、脫發(fā)過敏癥狀紫杉、BLM、奧沙利鉑、靶向藥呼吸困難、血壓下降其他NVB、ADM、VDS等藥物血管外滲漏化療藥物不良反應(yīng)：近期毒性 對生育能力的影響 男性睪丸萎縮、精子減少； 女性卵巢功能受損、子宮內(nèi)膜增生減低 胎兒畸形 致癌性 第二原發(fā)腫瘤中以惡性淋巴瘤和白血病多見 白血病發(fā)

19、生在化療后2年左右，實體癌多發(fā)生在10左右 生長發(fā)育遲緩 化療藥物不良反應(yīng)：遠(yuǎn)期毒性發(fā)展的重大歷史事件發(fā)展的重大歷史事件1.1895年倫琴發(fā)現(xiàn)X射線。2.1898年居里夫婦發(fā)現(xiàn)鐳。3.1902年線用于治療皮膚癌。4.1902年研制出龐大的200KV級線治療機，開始“深部線治療”時代。5.1924年Failla首倡用含有氡氣的金屬永久性植入腫瘤區(qū)，開始了正規(guī)的近距離治療。6.1950年開始用重水型核反應(yīng)堆獲得大量的人工放射性60Co源，促成了遠(yuǎn)距離60Co治療機大批問世。7.1954年美加州大學(xué)實驗室進行了世界上第一例直線加速器治療。一些腫瘤的放射治療治愈率111電離輻射電離輻射粒子輻射粒子輻射

20、電磁輻射電磁輻射輻射類型輻射類型X線線線線電子電子中子中子質(zhì)子質(zhì)子負(fù)負(fù)介子介子重粒子重粒子放射源放射源LET類型類型加速器加速器X線治療機線治療機加速器加速器放射性同位素放射性同位素治療設(shè)備治療設(shè)備照射方式照射方式高高LET射線射線低低LET射線射線遠(yuǎn)距離治療遠(yuǎn)距離治療近距離治療近距離治療遠(yuǎn)距離治療遠(yuǎn)距離治療放射物理放射物理LET全稱是Linear Eenergy Transfer,即線性能量傳遞線性能量傳遞，是指在單位長度的能量轉(zhuǎn)遞。LET是評價射線質(zhì)的一個參數(shù)。在單位長度上電離密度大的LET高，稱為高LET射線，反之則稱低LET射線。各種各樣的放射線可分為高LET射線和低LET射線。在生物

21、學(xué)和腫瘤治療學(xué)上，高LET射線以直接作用為主，是射線直接作用于組織和細(xì)胞中的生物大分子，使之發(fā)生損傷。低LET射線如X射線、伽瑪射線。 電離輻射生物效應(yīng)的發(fā)展所需時間所需時間電離輻射電離輻射10-16秒10-5秒數(shù)秒至數(shù)小時數(shù)分至數(shù)小時數(shù)小時至數(shù)年能量吸收分子的電離和激發(fā)（直接作用）（間接作用） 生物高分子變化生理效應(yīng)生化損傷突變亞顯微損傷可見損傷遠(yuǎn)期效應(yīng)機體死亡細(xì)胞死亡DNA自由基自由基射線的生物效應(yīng)放射線放射線DNA損傷損傷DNA生物大分子生物大分子放射線放射線水分子水分子直接直接作用作用間接間接作用作用氫氧自由基氫氧自由基 1.直接作用直接作用：有機自由基 使DNA鏈斷裂.（高LET射線

22、的主要損傷方式）2.間接作用間接作用：水分子電離產(chǎn)生的強自由基（H+OH-）并彌散到DNA上造成損傷。（低LET射線為主）間接作用間接作用直接作用直接作用正常組織和腫瘤細(xì)胞在分次照射中的4個變化（4R）n腫瘤細(xì)胞放射損傷的修復(fù)腫瘤細(xì)胞放射損傷的修復(fù)（Repair）致死性損傷亞致死性損傷潛在致死性損傷 n腫瘤細(xì)胞的再增殖腫瘤細(xì)胞的再增殖（Regeneration）殘存細(xì)胞加速再增殖、G0期細(xì)胞進入增殖周期n細(xì)胞周期再分布細(xì)胞周期再分布（Redistribution）M期和G2末期敏感S期敏感性低G0期抗拒n乏氧細(xì)胞的再氧合乏氧細(xì)胞的再氧合（Reoxygeneration）G2SG1MG0正常組織

23、正常組織早反應(yīng)組織早反應(yīng)組織晚反應(yīng)組織晚反應(yīng)組織分類分類定義定義舉例舉例修復(fù)方式修復(fù)方式調(diào)整策略調(diào)整策略快更新的組織快更新的組織慢更新慢更新基本無更新基本無更新降低總劑量降低總劑量降低分割劑量降低分割劑量放射治療劑量學(xué)四原則1.腫瘤劑量要求準(zhǔn)確，照射野應(yīng)對準(zhǔn)所定義的靶區(qū)。2.治療的腫瘤區(qū)域內(nèi)，劑量分布要均勻，劑量變化梯度不能超過5，即要達到90以上的劑量分布。3.射野設(shè)計要盡量提高治療區(qū)內(nèi)劑量及降低照射區(qū)正常組織劑量。4.保護腫瘤周圍重要器官免受照射，至少不能使它們接受超過其允許耐受劑量范圍。靶區(qū)靶區(qū)照射野照射野靶區(qū)劑量靶區(qū)劑量正常組織劑量正常組織劑量固定體表畫線，設(shè)計擋塊三維設(shè)野三維設(shè)野三維

24、照射三維照射q細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)q腫瘤新生血管生成腫瘤新生血管生成q胞外基質(zhì)胞外基質(zhì) q細(xì)胞周期細(xì)胞周期分子靶向抗腫瘤藥物主要分類q 細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡q DNA損傷修復(fù)系統(tǒng)損傷修復(fù)系統(tǒng)q 泛素化泛素化-蛋白酶體系統(tǒng)蛋白酶體系統(tǒng)q 表觀遺傳修飾系統(tǒng)表觀遺傳修飾系統(tǒng)q 腫瘤代謝腫瘤代謝q 腫瘤疫苗腫瘤疫苗蛋白酪氨酸激酶抑制劑蛋白酪氨酸激酶抑制劑絲絲/蘇氨酸蛋白激酶抑制劑蘇氨酸蛋白激酶抑制劑PI3K-AKT-mTOR信號通路信號通路MAPK信號信號通路通路癌基因依賴型腫瘤癌基因依賴型腫瘤(OncogeneAddiction)n一種腫瘤、一個基因、一個藥物一種腫瘤、一個基因、一個藥物p乳腺癌乳腺

25、癌HER2p慢性粒細(xì)胞性白血病慢性粒細(xì)胞性白血病BCR-ABLp惡性黑色素瘤惡性黑色素瘤B-RAF癌基因依賴癌基因依賴(OncogeneAddiction)：腫瘤的發(fā)生和發(fā)展依賴于某一特定癌基因的現(xiàn)象Weinstein于2002年提出乳腺癌與HER2n 受體酪氨酸激酶家族最重要的成員之一受體酪氨酸激酶家族最重要的成員之一n 調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖、存活、粘附、遷調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖、存活、粘附、遷移及分化移及分化n 在在20-30%的早期乳腺癌患者中高表達的早期乳腺癌患者中高表達靶向靶向HER2的單克隆抗體的單克隆抗體Herceptin（曲妥珠單抗（曲妥珠單抗 22萬萬/20ml）n 靶向靶向HER

26、2的單克隆抗體的單克隆抗體首個首個用于臨床的分子靶向藥物用于臨床的分子靶向藥物n 首次于首次于1998年被年被FDA批準(zhǔn)用于批準(zhǔn)用于HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療n 單藥或與細(xì)胞毒類藥物單藥或與細(xì)胞毒類藥物Taxol聯(lián)合聯(lián)合用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療治療慢性粒細(xì)胞性白血病慢性粒細(xì)胞性白血病(CML)與與BCR-ABLn 第第9號染色體上的號染色體上的Abl原癌基因與第原癌基因與第22號染色體上的號染色體上的Bcr基因相互易位形成融基因相互易位形成融合基因，引起蛋白激酶持續(xù)性激活合基因，引起蛋白激酶持續(xù)性激活n 90%以上慢性粒細(xì)胞性白血病患者骨以

27、上慢性粒細(xì)胞性白血病患者骨髓細(xì)胞中存在特征性的費城染色體髓細(xì)胞中存在特征性的費城染色體靶向靶向BCR-ABL的小分子抑制劑的小分子抑制劑Gleevec（諾華格列衛(wèi)諾華格列衛(wèi) 226元元/片片）q口服用藥口服用藥q專一性強專一性強q毒副作用小毒副作用小q對正常細(xì)胞影響很對正常細(xì)胞影響很小小n 絲絲-蘇氨酸激酶蘇氨酸激酶, 是是RAS通路下游通路下游MEK的主要激活因子的主要激活因子n 60的惡性黑色素瘤中存在的惡性黑色素瘤中存在B-RAF突變突變n 90%B-RAF突變?yōu)槌掷m(xù)活化的突變?yōu)槌掷m(xù)活化的V600E突變突變惡性黑色素瘤與惡性黑色素瘤與B-RAFNature Reviews Molecul

28、ar Cell Biology, 2004纈氨酸纈氨酸谷氨酸谷氨酸Flaherty et al. N Eng J Med, 2010nPlexxikon公司研發(fā)的靶向公司研發(fā)的靶向B-RAFV600E突變體的抑制劑突變體的抑制劑n口服有效，目前處于臨床口服有效，目前處于臨床III期研究期研究n對對80%B-RAFV600E突變的惡性黑色素瘤患者有效突變的惡性黑色素瘤患者有效B-RAF抑制劑抑制劑PLX4032治療惡性黑色素瘤治療惡性黑色素瘤PLX4032（維羅非尼）250元元/片片潛在問題潛在問題耐藥性產(chǎn)生耐藥性產(chǎn)生Johannessen et al, Nature, 2010Nazarian

29、 et al, Nature, 2010Solit and Sawyers, Nature, 2010n40%患者使用患者使用8-12個月后產(chǎn)生顯著耐藥個月后產(chǎn)生顯著耐藥n耐藥機制一：通過耐藥機制一：通過COT 激活激活MEKn耐藥機制二：通過耐藥機制二：通過RTKs例如例如PDGFR 代償代償MEK下游信號通路下游信號通路廣譜型抑制劑廣譜型抑制劑特異型抑制劑特異型抑制劑q廣譜型的酪氨酸激酶抑廣譜型的酪氨酸激酶抑制劑靶向多個靶點制劑靶向多個靶點/通路，通路，比特異性的酪氨酸激酶比特異性的酪氨酸激酶抑制劑具有更好臨床表抑制劑具有更好臨床表現(xiàn)，但毒副作用大現(xiàn)，但毒副作用大q廣譜型酪氨酸激酶抑制廣譜

30、型酪氨酸激酶抑制劑如劑如Sunitinib、ZD6474、Sorafenib已已經(jīng)證實比特異性抑制劑經(jīng)證實比特異性抑制劑具有更好的治療效果，具有更好的治療效果，毒副作用可耐受毒副作用可耐受q特異型酪氨酸激酶抑制特異型酪氨酸激酶抑制劑靶點專一、毒副作用劑靶點專一、毒副作用小、但療效不理想。小、但療效不理想。q特異型抑制劑如特異型抑制劑如SU5416 SU6668臨床試臨床試驗失敗，主要是激活下驗失敗，主要是激活下游信號通路的交互代償游信號通路的交互代償作用和旁路導(dǎo)致作用和旁路導(dǎo)致多年新藥研發(fā)的經(jīng)驗表明，廣譜型酪氨酸激酶多年新藥研發(fā)的經(jīng)驗表明，廣譜型酪氨酸激酶抑制劑體現(xiàn)出更有希望的前景抑制劑體現(xiàn)出

31、更有希望的前景酪氨酸激酶抑制劑耐藥性酪氨酸激酶抑制劑耐藥性p基因突變導(dǎo)致藥物不結(jié)合基因突變導(dǎo)致藥物不結(jié)合p 導(dǎo)致其他激酶激活導(dǎo)致其他激酶激活p導(dǎo)致導(dǎo)致磷酸酶磷酸酶（去磷酸化）（去磷酸化）功能功能降低降低獲得性耐藥獲得性耐藥內(nèi)在性耐藥內(nèi)在性耐藥p冗余激酶的同步激活冗余激酶的同步激活p激酶下游分子突變激酶下游分子突變p癌基因沉默癌基因沉默n抑制抑制EGFR導(dǎo)致導(dǎo)致c-Met激活激活nEGFR磷酸酶功能降低磷酸酶功能降低n激活的激活的IGF1R、INSRnEGFR下游下游KRAS突變突變nE-cadherin基因沉默基因沉默EGFR突變導(dǎo)致耐藥突變導(dǎo)致耐藥Nature Reviews Cancer,

32、 2011EGFR二次突變二次突變耐藥性突變耐藥性突變增敏性突變增敏性突變nEGFR酪氨酸酪氨酸790位點的位點的突變突變(T790M)是是EGFR抑抑制劑最重要的耐藥機制之制劑最重要的耐藥機制之一一nEGFR抑制劑耐藥的病人抑制劑耐藥的病人中約有中約有50%具有該突變具有該突變c-Met擴增導(dǎo)致擴增導(dǎo)致EGFR抑制劑耐藥抑制劑耐藥McDermott et al. J Clin Oncol, 2009c-Met擴增擴增EGFR抑制抑制劑耐藥劑耐藥EGFR抑制抑制劑敏感劑敏感Engelman et al., Science. 2007nEGFR抑制劑耐藥的肺癌細(xì)胞中抑制劑耐藥的肺癌細(xì)胞中c-Me

33、t擴增擴增nc-Met通過通過ERBB3激活激活A(yù)KT從而產(chǎn)生耐藥從而產(chǎn)生耐藥Nature Reviews Cancer, 2011克服克服EGFR耐藥的治療策略耐藥的治療策略同時靶向多條通路同時靶向多條通路聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥p分子靶向與細(xì)胞毒類藥物聯(lián)分子靶向與細(xì)胞毒類藥物聯(lián)合用藥合用藥主導(dǎo)主導(dǎo)p分子靶向藥物聯(lián)合用藥分子靶向藥物聯(lián)合用藥p其他其他（與激素、放射治療聯(lián)用等）（與激素、放射治療聯(lián)用等）p基于藥物作用特點的聯(lián)合用藥基于藥物作用特點的聯(lián)合用藥p基于藥物作用機制的聯(lián)合用藥基于藥物作用機制的聯(lián)合用藥p基于藥物毒性的聯(lián)合用藥基于藥物毒性的聯(lián)合用藥p基于耐藥機制的聯(lián)合用藥基于耐藥機制的聯(lián)合用藥p

34、基于給藥方案的聯(lián)合用藥基于給藥方案的聯(lián)合用藥n聯(lián)合用藥策略：聯(lián)合用藥策略：n聯(lián)合用藥方式：聯(lián)合用藥方式：分子靶向藥物聯(lián)合用藥分子靶向藥物聯(lián)合用藥Regales et al., J Clin Invest. 2009 n新一代不可逆的新一代不可逆的EGFR抑制劑抑制劑BIBW-2992與與EGFR單克隆抗單克隆抗體體cetuximab聯(lián)用能顯著抑制聯(lián)用能顯著抑制erlotinib耐藥的耐藥的EGFRT790M移植瘤移植瘤靶向同一作用靶點靶向同一作用靶點分子靶向藥物聯(lián)合用藥分子靶向藥物聯(lián)合用藥靶向通路上下游靶向通路上下游Li et al., Cancer Cell. 2007 n不可逆不可逆EGFR抑制抑制劑劑HKI-272與與Rapamycin聯(lián)用，聯(lián)用，能顯著