遺傳代謝性疾病

1、 遺傳病遺傳病(genetic disease) (genetic disease) ：是人體由于遺傳物是人體由于遺傳物質(zhì)結(jié)構(gòu)或功能改變所導(dǎo)致的疾病質(zhì)結(jié)構(gòu)或功能改變所導(dǎo)致的疾病。分為三大類，分為三大類，即即基因病基因?。╣ene disordersgene disorders）、）、染色體病染色體?。╟hromosome disorderschromosome disorders）和）和體細(xì)胞遺傳體細(xì)胞遺傳病病（somatic genetic disorderssomatic genetic disorders） 遺傳代謝?。ㄟz傳代謝病（inherited metabolic inherite

2、d metabolic disordersdisorders）：是因）：是因維持機(jī)體正常代謝所必需維持機(jī)體正常代謝所必需的某的某些由些由多肽和（或）蛋白組成的酶、受體、載體及多肽和（或）蛋白組成的酶、受體、載體及膜泵生物合成發(fā)生遺傳缺陷膜泵生物合成發(fā)生遺傳缺陷，即編碼這類多肽，即編碼這類多肽（蛋白）的基因發(fā)生突變而導(dǎo)致的疾病。（蛋白）的基因發(fā)生突變而導(dǎo)致的疾病。大多為大多為單基因病，屬常染色體隱性遺傳單基因病，屬常染色體隱性遺傳 遺傳物質(zhì)：包括細(xì)胞中的染色體（遺傳物質(zhì)：包括細(xì)胞中的染色體（chromosomechromosome）及其基因（及其基因（genegene）或）或DNADNA，染色體

3、是細(xì)胞遺傳物質(zhì)，染色體是細(xì)胞遺傳物質(zhì)（基因）的載體（基因）的載體人類細(xì)胞染色體數(shù)為人類細(xì)胞染色體數(shù)為2323對(duì)（對(duì)（4646條），其中條），其中2222對(duì)對(duì)常染色體常染色體（autosomeautosome）, ,一對(duì)一對(duì)性染色體性染色體（sexchromosomesexchromosome）。正常男性的染色體核型為）。正常男性的染色體核型為4646，XYXY；正常女性的染色體核型為；正常女性的染色體核型為4646，XXXX正常人每一個(gè)配子（正常人每一個(gè)配子（卵子和精子卵子和精子）含有）含有2222條常染色體和一條性染色體條常染色體和一條性染色體X X或或Y Y，即，即2222X X或或22+

4、Y22+Y的一個(gè)染色體組（的一個(gè)染色體組（chromosome setchromosome set），），稱為單倍稱為單倍體體（haploid,nhaploid,n） 基因：基因：是指能夠表達(dá)和產(chǎn)生一定功能產(chǎn)物的核酸是指能夠表達(dá)和產(chǎn)生一定功能產(chǎn)物的核酸序列（序列（DNADNA或或RNARNA） 有三個(gè)基本特性：有三個(gè)基本特性：一是基因可自體復(fù)制一是基因可自體復(fù)制，使遺傳，使遺傳的連續(xù)性得到保持；的連續(xù)性得到保持；二是基因決定性狀二是基因決定性狀，即基因，即基因通過轉(zhuǎn)錄和翻譯決定多肽鏈氨基酸的順序，從而通過轉(zhuǎn)錄和翻譯決定多肽鏈氨基酸的順序，從而決定某種酶或蛋白質(zhì)的性質(zhì)，表達(dá)某一性狀；決定某種酶或

5、蛋白質(zhì)的性質(zhì)，表達(dá)某一性狀；三三是基因突變是基因突變（gene mutationgene mutation）即）即DNADNA分子中的堿分子中的堿基序列發(fā)生變異，導(dǎo)致組成蛋白質(zhì)的氨基酸發(fā)生基序列發(fā)生變異，導(dǎo)致組成蛋白質(zhì)的氨基酸發(fā)生改變，并可進(jìn)行自體復(fù)制，其遺傳性狀亦因此不改變，并可進(jìn)行自體復(fù)制，其遺傳性狀亦因此不同，臨床上就有可能出現(xiàn)遺傳性疾病同，臨床上就有可能出現(xiàn)遺傳性疾病 可分為：可分為：（1 1）單基因病）單基因病 ；（；（2 2）線粒體?。┚€粒體病 ；（；（3 3）分子病；（分子?。唬? 4）多基因遺傳?。┒嗷蜻z傳病 。（1 1）單基因?。海﹩位虿。褐敢粚?duì)主基因突變導(dǎo)致的疾指一對(duì)主

6、基因突變導(dǎo)致的疾病病，其遺傳符合孟德爾定律。如果致病基，其遺傳符合孟德爾定律。如果致病基因位于常染色體上，雜合狀態(tài)下發(fā)病的稱因位于常染色體上，雜合狀態(tài)下發(fā)病的稱為為常染色體顯性（常染色體顯性（ADAD）遺傳病）遺傳??；雜合狀態(tài)；雜合狀態(tài)下不發(fā)病，純合狀態(tài)下才發(fā)病的稱下不發(fā)病，純合狀態(tài)下才發(fā)病的稱常染色常染色體隱性（體隱性（ARAR）遺傳病）遺傳病。如果致病基因位于。如果致病基因位于X X染色體上，依傳遞方式不同，可分為染色體上，依傳遞方式不同，可分為X X連連鎖顯性或隱性遺傳病鎖顯性或隱性遺傳病（2 2）線粒體?。壕€粒體中所含的）線粒體病：線粒體中所含的DNADNA，含多，含多個(gè)環(huán)狀雙鏈結(jié)構(gòu)的

7、個(gè)環(huán)狀雙鏈結(jié)構(gòu)的DNADNA分子（分子（mtDNAmtDNA）編碼）編碼多種多種tRNA,rRNAtRNA,rRNA及與細(xì)胞氧化磷酸化有關(guān)的及與細(xì)胞氧化磷酸化有關(guān)的酶，是酶，是獨(dú)立于細(xì)胞核染色體外的遺傳物質(zhì)，獨(dú)立于細(xì)胞核染色體外的遺傳物質(zhì)，稱線粒體基因組稱線粒體基因組，這些基因突變所導(dǎo)致的這些基因突變所導(dǎo)致的疾病，稱線粒體基因病疾病，稱線粒體基因病。由于精子不含由于精子不含mtDNAmtDNA, ,其表達(dá)是經(jīng)母系遺傳的其表達(dá)是經(jīng)母系遺傳的，現(xiàn)發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)發(fā)現(xiàn)100100余種疾病與線粒體基因突變或結(jié)構(gòu)異常有余種疾病與線粒體基因突變或結(jié)構(gòu)異常有關(guān)，關(guān)，如帕金森病，母系遺傳性糖尿病等如帕金森病，母系遺傳

8、性糖尿病等（3 3）分子?。海┓肿硬。菏钦{(diào)控生物大分子（如蛋白質(zhì)是調(diào)控生物大分子（如蛋白質(zhì)分子）合成的基因突變導(dǎo)致生物大分子結(jié)分子）合成的基因突變導(dǎo)致生物大分子結(jié)構(gòu)或數(shù)量改變所致的疾病構(gòu)或數(shù)量改變所致的疾病，可涉及血紅蛋，可涉及血紅蛋白（如血紅蛋白病、地中海病）、血漿蛋白（如血紅蛋白病、地中海?。⒀獫{蛋白（血友病、肝豆?fàn)詈俗冃缘龋⒓?xì)胞受白（血友病、肝豆?fàn)詈俗冃缘龋?、?xì)胞受體蛋白（遺傳性高脂蛋白血癥等），膜轉(zhuǎn)體蛋白（遺傳性高脂蛋白血癥等），膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良運(yùn)蛋白（先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良綜合征、胱氨酸尿癥等）和酶蛋白（半乳綜合征、胱氨酸尿癥等）和酶蛋白（半乳糖血癥

9、、苯丙酮尿癥等）糖血癥、苯丙酮尿癥等） （4 4）多基因遺傳?。海┒嗷蜻z傳病：由多對(duì)基因與環(huán)境共同由多對(duì)基因與環(huán)境共同作用產(chǎn)生的遺傳病作用產(chǎn)生的遺傳病。這些基因單獨(dú)對(duì)遺傳。這些基因單獨(dú)對(duì)遺傳性狀的作用較小，性狀的作用較小，稱為微效基因稱為微效基因（minor minor genegene）, ,幾種微效基因累加起來，就產(chǎn)生明幾種微效基因累加起來，就產(chǎn)生明顯的表型效應(yīng)顯的表型效應(yīng)，如高血壓、糖尿病等，如高血壓、糖尿病等 2.2.染色體病染色體病 是由于人是由于人類染色體數(shù)目異?；蝾惾旧w數(shù)目異?；蚪Y(jié)構(gòu)畸變結(jié)構(gòu)畸變（structural aberrationstructural aberrati

10、on）所引）所引起的疾病，起的疾病，可分為常染色體病和性染色體可分為常染色體病和性染色體病兩大類病兩大類。 3.3.體細(xì)胞遺傳病體細(xì)胞遺傳病 是體細(xì)胞中的遺傳物是體細(xì)胞中的遺傳物質(zhì)改變所引起的疾病質(zhì)改變所引起的疾病。如各種腫瘤的發(fā)病。如各種腫瘤的發(fā)病都涉及到特定組織細(xì)胞中的染色體和癌基都涉及到特定組織細(xì)胞中的染色體和癌基因或抑癌基因的變化，因或抑癌基因的變化，故屬體細(xì)胞遺傳病故屬體細(xì)胞遺傳病。某些先天性畸形亦屬此范疇領(lǐng)域某些先天性畸形亦屬此范疇領(lǐng)域 染色體病（染色體?。╟hromosome disorderchromosome disorder）是由于先天）是由于先天性染色體數(shù)目或（和）結(jié)構(gòu)畸

11、變而形成的疾病，性染色體數(shù)目或（和）結(jié)構(gòu)畸變而形成的疾病，常常造成機(jī)體多發(fā)畸形、智力低下、生長發(fā)育遲緩造成機(jī)體多發(fā)畸形、智力低下、生長發(fā)育遲緩和多系統(tǒng)的功能障礙，又稱之為染色體畸變綜合和多系統(tǒng)的功能障礙，又稱之為染色體畸變綜合征（征（chromosomal aberration syndromechromosomal aberration syndrome） 正常情況下體細(xì)胞具有分別來自父、母雙方的正常情況下體細(xì)胞具有分別來自父、母雙方的兩個(gè)染色體組（兩個(gè)染色體組（單倍體單倍體），即），即2323對(duì)染色體，稱為對(duì)染色體，稱為二倍體二倍體（diploid,2ndiploid,2n）。按照各對(duì)染色

12、體的大小、）。按照各對(duì)染色體的大小、著絲粒位置的不同，可將染色體分為著絲粒位置的不同，可將染色體分為A AG7G7個(gè)組，個(gè)組，將一個(gè)細(xì)胞的全部染色體按標(biāo)準(zhǔn)配對(duì)排列進(jìn)行分將一個(gè)細(xì)胞的全部染色體按標(biāo)準(zhǔn)配對(duì)排列進(jìn)行分析診斷，即是析診斷，即是核型分析核型分析（karyotypekaryotype analysis analysis）（一）染色體畸變（一）染色體畸變?nèi)祟惾旧w的畸變包括染色體數(shù)目異常和結(jié)構(gòu)畸變?nèi)祟惾旧w的畸變包括染色體數(shù)目異常和結(jié)構(gòu)畸變兩大類兩大類（二）染色體畸變的原因（二）染色體畸變的原因 1.1.母親妊娠年齡過大母親妊娠年齡過大2.2.放射線放射線3.3.病毒感染病毒感染 EBEB病

13、毒、流行性腮腺炎病毒、風(fēng)疹病毒、流行性腮腺炎病毒、風(fēng)疹病毒、肝炎病毒等都可造成胎兒染色體畸變。病毒、肝炎病毒等都可造成胎兒染色體畸變。4.4.化學(xué)因素化學(xué)因素 許多化學(xué)藥物（如抗代謝藥物、抗許多化學(xué)藥物（如抗代謝藥物、抗癲癇藥物等）和農(nóng)藥、毒物（如苯、甲苯、砷癲癇藥物等）和農(nóng)藥、毒物（如苯、甲苯、砷等）可致染色體畸變增加。等）可致染色體畸變增加。5.5.遺傳因素遺傳因素 染色體異常的父母可將畸變的染色染色體異常的父母可將畸變的染色體遺傳給下一代體遺傳給下一代 染色體復(fù)制（三）、染色體病的臨床特征（三）、染色體病的臨床特征1.1.常染色體病常染色體病 即常染色體數(shù)目異常或結(jié)構(gòu)畸變所即常染色體數(shù)目

14、異?；蚪Y(jié)構(gòu)畸變所產(chǎn)生的綜合征，其共同的特征為：產(chǎn)生的綜合征，其共同的特征為：（1 1）生長發(fā)育）生長發(fā)育遲緩（遲緩（2 2）智能發(fā)育落后（）智能發(fā)育落后（3 3）多發(fā)性先天畸形）多發(fā)性先天畸形：內(nèi)臟畸形、骨骼畸形、特殊面容、皮膚紋理改變。內(nèi)臟畸形、骨骼畸形、特殊面容、皮膚紋理改變。最常見的是最常見的是2121三體綜合征，其次是三體綜合征，其次是1818三體綜三體綜合征，合征，1313三體綜合征及三體綜合征及5P5P綜合征等。綜合征等。2.2.性染色體病性染色體病 即性染色體即性染色體X X或或Y Y數(shù)目異?；蚪Y(jié)構(gòu)的數(shù)目異?；蚪Y(jié)構(gòu)的畸變?；?。一般沒有常染色體病嚴(yán)重，常伴有性征發(fā)一般沒有常染色體

15、病嚴(yán)重，常伴有性征發(fā)育障礙或異常育障礙或異常，最常見的是，最常見的是TurnerTurner綜合征、綜合征、KlinefelterKlinefelter綜合征，其次尚有綜合征，其次尚有XYYXYY、多、多X X等等。（四）染色體核型分析的指征（四）染色體核型分析的指征（1 1）懷疑患有染色體病者）懷疑患有染色體病者（2 2）有多種先天性畸形）有多種先天性畸形（3 3）明顯生長發(fā)育障礙或智能發(fā)育障礙）明顯生長發(fā)育障礙或智能發(fā)育障礙（4 4）性發(fā)育異?；虿蝗┬园l(fā)育異常或不全（5 5）孕母年齡過大、不孕或多次自然流產(chǎn)）孕母年齡過大、不孕或多次自然流產(chǎn)（6 6）有染色體畸變家族史）有染色體畸變家族史

16、 （一）遺傳代謝病的種類（一）遺傳代謝病的種類1.1.糖代謝缺陷糖代謝缺陷 半乳糖血癥、果糖不耐癥、糖原累半乳糖血癥、果糖不耐癥、糖原累積病、蔗糖和異麥芽糖不耐癥、乳酸及丙酮酸積病、蔗糖和異麥芽糖不耐癥、乳酸及丙酮酸中毒等。中毒等。2.2.氨基酸代謝缺陷氨基酸代謝缺陷 苯丙酮尿癥、酪氨酸血癥、苯丙酮尿癥、酪氨酸血癥、黑酸尿癥、白化病、楓糖尿病、異戊酸血癥、黑酸尿癥、白化病、楓糖尿病、異戊酸血癥、同型胱氨酸尿癥、先天性高氨酸血癥、高甘氨同型胱氨酸尿癥、先天性高氨酸血癥、高甘氨酸血癥等。酸血癥等。3.3.脂類代謝缺陷脂類代謝缺陷 如腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、如腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、GM1GM1神經(jīng)節(jié)苷

17、脂病、神經(jīng)節(jié)苷脂病、GM2GM2神經(jīng)節(jié)苷脂病、中鏈脂肪神經(jīng)節(jié)苷脂病、中鏈脂肪酸?；o酶酸?；o酶A A脫氫酶缺乏、尼曼匹克病和戈雪脫氫酶缺乏、尼曼匹克病和戈雪病等。病等。4.4.金屬代謝病金屬代謝病 如肝豆?fàn)詈俗冃裕ㄈ绺味範(fàn)詈俗冃裕╓ilsonWilson?。┖筒。┖蚆enkesMenkes病等病等 （二）遺傳代謝病的代謝紊亂 本病的代謝紊亂表現(xiàn)為以下幾個(gè)方面：（1）代謝終末產(chǎn)物缺乏，正常人體所需的產(chǎn)物合成不足或完全不能合成，臨床上出現(xiàn)相應(yīng)癥狀，如缺乏葡萄糖6磷酸酶的糖原累積癥，肝糖原分解葡萄糖不足，在饑餓或進(jìn)食延遲時(shí)出現(xiàn)低血糖。（2）受累代謝途徑的中間和（或）旁路代謝產(chǎn)物蓄積，引起相應(yīng)的細(xì)胞

18、、器管腫大，出現(xiàn)毒性和代謝紊亂，如苯丙酮尿癥、半乳糖血癥等。（3）代謝途徑受阻，物質(zhì)的供能和功能障礙導(dǎo)致功能不足，如糖代謝缺陷、先天性高乳酸血癥等。（三）遺傳代謝病常見的癥狀與體征（三）遺傳代謝病常見的癥狀與體征 本病的臨床癥狀多種多樣，隨年齡不同尚本病的臨床癥狀多種多樣，隨年齡不同尚有差異，全身各器官均可受累。有差異，全身各器官均可受累。大多有神大多有神經(jīng)系統(tǒng)受累的表現(xiàn)以及消化系統(tǒng)的癥狀經(jīng)系統(tǒng)受累的表現(xiàn)以及消化系統(tǒng)的癥狀，此外還有此外還有代謝紊亂代謝紊亂，容貌異常容貌異常，毛發(fā)皮膚毛發(fā)皮膚色素改變，尿液的特殊氣味等色素改變，尿液的特殊氣味等 遺傳代謝病常見的臨床表現(xiàn)遺傳代謝病常見的臨床表現(xiàn)累

19、積系統(tǒng)累積系統(tǒng) 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng) 智能障礙智能障礙 激惹或淡漠激惹或淡漠 驚厥驚厥 運(yùn)動(dòng)障運(yùn)動(dòng)障礙礙 嗜睡昏迷嗜睡昏迷 肌張力改變肌張力改變消化系統(tǒng)消化系統(tǒng) 喂養(yǎng)困難喂養(yǎng)困難 食欲不振食欲不振 惡心嘔吐惡心嘔吐 黃疸黃疸肝大肝大 腹脹腹瀉腹脹腹瀉 肝功異常肝功異常代謝紊亂代謝紊亂 低血糖低血糖 高氨血癥高氨血癥 代謝性酸中毒代謝性酸中毒 酮酮中毒中毒 乳酸酸中毒乳酸酸中毒呼吸循環(huán)呼吸循環(huán) 呼吸窘迫呼吸窘迫 心力衰竭心力衰竭 心律異常心律異常 （四）遺傳代謝病的診斷（四）遺傳代謝病的診斷 有賴于各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查。根據(jù)臨床有賴于各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查。根據(jù)臨床特點(diǎn)和病史，特點(diǎn)和病史，由簡到繁

20、，由出篩到精確，由簡到繁，由出篩到精確，選擇相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)檢查選擇相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)檢查。 1.1.尿液的檢查尿液的檢查 （1 1）尿的色澤與氣味尿的色澤與氣味：有些代謝：有些代謝產(chǎn)物從尿液中大量排出，可使尿液呈現(xiàn)產(chǎn)物從尿液中大量排出，可使尿液呈現(xiàn) 特殊的顏色和氣味。如尿藍(lán)母使尿呈藍(lán)色；而尿特殊的顏色和氣味。如尿藍(lán)母使尿呈藍(lán)色；而尿黑酸呈藍(lán)棕色；卟啉則呈紅色。如前所述，尿黑酸呈藍(lán)棕色；卟啉則呈紅色。如前所述，尿液的特殊嗅味更有提示作用。（液的特殊嗅味更有提示作用。（2 2）尿液中還原物尿液中還原物試驗(yàn)試驗(yàn)：尿液中的半乳糖、果糖、葡萄糖、草酸、：尿液中的半乳糖、果糖、葡萄糖、草酸、4 4羥基苯丙酮酸等還原物

21、質(zhì)均可檢出，為進(jìn)一步羥基苯丙酮酸等還原物質(zhì)均可檢出，為進(jìn)一步選擇檢查提供幫助。（選擇檢查提供幫助。（3 3）尿液篩查試驗(yàn)?zāi)蛞汉Y查試驗(yàn)，常用的，常用的有：三氯化鐵試驗(yàn)，二硝基苯肼（有：三氯化鐵試驗(yàn)，二硝基苯肼（DNPHDNPH）試驗(yàn)，）試驗(yàn)，硝普鹽試驗(yàn)，甲苯胺藍(lán)試驗(yàn)硝普鹽試驗(yàn)，甲苯胺藍(lán)試驗(yàn) 尿液具有特殊氣味的代謝病尿液具有特殊氣味的代謝病 疾病疾病 排泄過多的代謝物排泄過多的代謝物 氣味氣味 苯丙酮尿癥苯丙酮尿癥 苯乙酸苯乙酸 霉臭味或鼠霉臭味或鼠尿味尿味 楓糖尿病楓糖尿病 支鏈支鏈 酮酸酮酸 焦糖味焦糖味 異戊酸血癥異戊酸血癥 異戊酸異戊酸 汗腳臭味汗腳臭味 高甲硫氨尿癥高甲硫氨尿癥 酮基酮基

22、 甲基丁酸甲基丁酸 卷心菜味卷心菜味 三甲基氨尿癥三甲基氨尿癥 腐魚臭味腐魚臭味 酪氨酸血癥酪氨酸血癥 惡臭、魚臭惡臭、魚臭 表三表三 遺傳代謝病的尿篩查遺傳代謝病的尿篩查 病種病種 三氯化鐵試驗(yàn)三氯化鐵試驗(yàn) 二硝基苯肼試驗(yàn)二硝基苯肼試驗(yàn) 硝普鹽試驗(yàn)硝普鹽試驗(yàn) 甲苯胺藍(lán)試驗(yàn)甲苯胺藍(lán)試驗(yàn) 苯丙酮尿癥苯丙酮尿癥 綠色綠色 酪氨酸血癥酪氨酸血癥 淡綠色淡綠色 楓糖尿癥楓糖尿癥 海藍(lán)海藍(lán) 組氨酸血癥組氨酸血癥 棕綠棕綠 丙酸血癥丙酸血癥 紫色紫色 甲基丙二酸尿癥甲基丙二酸尿癥 紫色紫色 同型胱氨酸尿癥同型胱氨酸尿癥 胱氨酸尿癥胱氨酸尿癥 粘多糖病粘多糖病 2.2.血液生化監(jiān)測血液生化監(jiān)測 如血糖、血電解質(zhì)、肝腎功能、如血糖、血電解質(zhì)、肝腎功能、膽紅素、血氨、血?dú)夥治龅软?xiàng)檢