變應(yīng)性肉芽腫血管炎治療指南

1、變應(yīng)性肉芽腫血管炎治療指南變應(yīng)性肉芽腫血管炎治療指南變應(yīng)性肉芽腫血管炎即Churg-strauss綜合征(CSS)，主要累及中、小動脈的系統(tǒng)性血管炎的一種類型，較為罕見，診斷也有一定的困難，它以哮喘、壞死性肉芽腫樣血管炎、血管外肉芽腫、外周血嗜酸性粒細胞增多和多器官組織嗜酸性粒細胞浸潤為特征。常見多器官受累包括肺、心臟、肝臟、脾、皮膚、周圍神經(jīng)、胃腸道和腎臟。疾病簡介 常見多器官受累包括肺、心臟、肝臟、脾、皮膚、周圍神經(jīng)、胃腸道和腎臟。病因不明，與免疫異常有關(guān)。病理特點是壞死性血管炎，組織中有嗜酸性粒細胞浸潤和結(jié)締組織肉芽腫形成，巨噬細胞浸潤。通常腎臟損害程度較PAN及韋格納肉芽腫輕，死于腎臟

2、病者罕見。本病于1951年Churg和Strauss首次共13例不同于結(jié)節(jié)性多動脈炎和過敏性血管炎的綜合征，其特點為哮喘，周圍血嗜酸性粒細胞增多和系統(tǒng)性血管炎，血管外肉芽腫，故將其命名為Churg-Strauss綜合征（CSS），又稱嗜酸性肉芽腫性血管炎或變應(yīng)性肉芽腫性血管炎（Churg-StraussVasculitis）。 變應(yīng)性肉芽腫血管炎病因是一變態(tài)反應(yīng)性疾病，Churg-Strauss發(fā)現(xiàn)患者有抗旋毛蟲抗體陽性，但組織中未找到有寄生蟲證據(jù)。年來人們發(fā)現(xiàn)在大部分患者約75%P-ANCA陽性，推測ANCA在該病的發(fā)病中起一定作用，亦有人推測為嗜酸粒細胞釋放陽離子蛋白而損傷血管內(nèi)皮細胞致病

3、。 癥狀體征 本病可發(fā)生于任何年齡，發(fā)病高峰年齡為3040歲。男女均可患病典型病例一般分3期：前驅(qū)期、血管炎期和血管炎后期。 1.前驅(qū)期除一般性癥狀發(fā)熱、全身不適外，常出現(xiàn)多種過敏性疾病的癥狀，以呼吸道表現(xiàn)為主，包括變應(yīng)性鼻炎、鼻息肉病、哮喘和支氣管炎，此期待續(xù)數(shù)年后進展至血管炎期。 2.血管炎期初起時多伴有全身癥狀，如全身不適、消瘦、發(fā)熱、腿部肌肉痙攣性疼痛（尤其是腓腸?。?。由于受累血管廣泛分布，此期臨床表現(xiàn)復(fù)雜。約2/3病例有皮膚損害，最常見的是皮下小結(jié)、瘀斑、紫癜、潰瘍或皮膚血管阻塞。累及心臟時可引起心肌梗死和心力衰竭。周圍神經(jīng)病變?nèi)鐔紊窠?jīng)或多神經(jīng)炎。腹部器官缺血或梗死所致的腹痛、腹瀉。

4、肺部受累最常見，常有咳嗽，咯血，胸部放射線檢查顯示斑片狀浸潤、結(jié)節(jié)、彌漫間質(zhì)性病變伴有胸液滲出。腎臟損害一般較輕，故通常只有輕微癥狀，但也有病情嚴重者表現(xiàn)為鏡下血尿和（或）蛋白尿，可自行消退，也可發(fā)生腎功能不全，極少進展至腎衰竭。此期癥狀出現(xiàn)后原先的哮喘癥狀往往自行緩解。血管炎可急性發(fā)作并急劇惡化，以至威脅生命。 3.血管炎后期臨床表現(xiàn)類似于前驅(qū)期，通常為嚴重的哮喘，還包括系統(tǒng)性血管炎引起的一系列繼發(fā)性改變，如高血壓、心肌梗死、慢性心功能不全、外周神經(jīng)損傷后遺癥等。外周血嗜酸性粒細胞增多在變應(yīng)性肉芽腫血管炎任何時期均可短暫發(fā)作，可反映疾病活動，但也與病情無關(guān)。嗜酸性粒細胞浸潤組織通常與外周血嗜

5、酸性粒細胞增多有一定關(guān)系，但也不完全如此，主要發(fā)生在肺、胃腸道和心臟。偶爾哮喘、嗜酸性粒細胞增多和血管炎可以同時出現(xiàn)。病理生理 變應(yīng)性肉芽腫血管炎的發(fā)病機制與免疫異常有關(guān)。ANCA在間接免疫熒光鏡下可分為2型：p-ANCA和c-ANCA。在變應(yīng)性肉芽腫血管炎中多為p-ANCA，急性期絕大多數(shù)呈陽性，且很快緩解。推測ANCA在該病的發(fā)病中起一定作用。亦有人推測為嗜酸性粒細胞釋放陽離子蛋白，該類物質(zhì)主要侵犯小動脈、小靜脈，被損傷血管形成壞死性肉芽腫，有時類似于假腫瘤，并有淋巴細胞、漿細胞、巨細胞浸潤。受累器官主要有呼吸道、心包及多系統(tǒng)和部位。 診斷檢查診斷：本病診斷重點是結(jié)合臨床表現(xiàn)和病理檢查綜合

6、分析，而不單純依賴病理檢查結(jié)果。對于中年發(fā)病的病人，有持續(xù)數(shù)年的哮喘史，一旦出現(xiàn)多系統(tǒng)損害，即應(yīng)考慮CSS。其他有助于診斷本病的特征還有非空洞性肺浸潤、皮膚結(jié)節(jié)樣病變、充血性心力衰竭、外周血嗜酸性粒細胞增多以及血清IgE濃度升高等。美國1990年確定變應(yīng)性肉芽腫血管炎的診斷標準為： 1.支氣管哮喘。 2.白細胞分類中血嗜酸性粒細胞10%。 3.單發(fā)性或多發(fā)性單神經(jīng)病變或多神經(jīng)病變。 4.游走性或一過性肺浸潤。 5.鼻竇病變。 6.血管外嗜酸性粒細胞浸潤。 凡具備上述4條或4條以上者可考慮本病的診斷。 實驗室檢查 大部分病人均有血嗜酸性粒細胞增多，為該病的重要特點之一。嗜酸性粒細胞可高達1.51

7、09/L，甚至高達60109/L，分類嗜酸性細胞可50%，部分病人血清IgE顯著升高，并可有IgG增高，且和病情嚴重程度相關(guān)。補體多正常，常有貧血，血沉增快，血清抗MPO抗體P-ANCA和（或）c-ANCA可陽性。支氣管肺泡灌洗液中嗜酸粒細胞比例可達33%。尿中可有蛋白和紅細胞，可伴有膿尿或管型。其他輔助檢查1.組織病理學(xué)檢查本病主要累及小動脈和小靜脈，冠狀動脈等中等血管也可受侵犯，大血管受累者少見。病變多分布于依次為：肺（肺內(nèi)浸潤影、哮喘）、皮膚（紫癜、結(jié)節(jié)）、末梢神經(jīng)病變、胃腸道、心臟、腎臟、下尿道、關(guān)節(jié)炎及關(guān)節(jié)痛。一般常為多器官、多系統(tǒng)受累，腎臟損害較輕，突出表現(xiàn)在肺部。也可僅局限在單個

8、器官或單處組織內(nèi)，稱之為局限型變應(yīng)性肉芽腫血管炎，以肺臟和心臟多見。病理變化多樣，典型的病理改變?yōu)槭人嵝粤＜毎?、血管外肉芽腫形成及壞死性血管炎，但三者有時并不同時出現(xiàn)，某一病理改變只在病程的某一時期見到。變應(yīng)性肉芽腫血管炎腎臟的病理特點為腎臟體積通常正常，皮質(zhì)可見囊腫，偶見梗死灶，由于周圍組織血管壞死和炎細胞浸潤，常造成腎盂和輸尿管增厚，管壁僵硬。 （1）光鏡： 腎小球：腎小球病變不突出，絕大多數(shù)病人腎小球病變輕微，表現(xiàn)為系膜細胞增生或節(jié)段性病變，有時可見腎小球節(jié)段壞死伴新月體形成。 血管：50%以上變應(yīng)性肉芽腫血管炎病人尸檢證實存在血管炎，但經(jīng)皮腎活檢常受取材影響，標本中血管炎的檢出率相

9、對較低，因而易造成漏診。變應(yīng)性肉芽腫血管炎病人腎臟中各種大小血管均可受累，從弓狀動脈到入球小動脈，有時還可累及靜脈（最常見葉間靜脈和小靜脈），靜脈受累處常發(fā)生肉芽腫樣改變，然而較少侵犯小動脈。血管彈力層常斷裂，腔內(nèi)血栓形成，動脈可發(fā)生瘤樣擴張。變應(yīng)性肉芽腫血管炎與PAN及韋格納肉芽腫最大的區(qū)別為變應(yīng)性肉芽腫血管炎腎間質(zhì)中可見大量完整的或變性的嗜酸性粒細胞浸潤。腎小管-間質(zhì)：腎小管改變無特異性，可見變性和再生的小管。間質(zhì)浸潤明顯，以嗜酸性粒細胞為主，可有少量淋巴細胞、漿細胞和中性白細胞，少數(shù)病例可見間質(zhì)肉芽腫，典型的肉芽腫中心存在由嗜酸性或嗜堿性物質(zhì)組成的壞死區(qū)，其周見巨噬細胞和較多嗜酸性細胞，

10、變性的嗜酸性細胞和游離的嗜酸性顆粒也較常見，肉芽腫多在鄰小靜脈處。 （2）免疫熒光和（或）電鏡：為非特異性改變，一般電鏡檢查缺乏電子致密物。2.超聲心動圖檢查可協(xié)助判斷心臟侵犯，最常見的改變?yōu)槎獍昝摯埂?.肺X線檢查可見短暫性片狀或結(jié)節(jié)狀肺浸潤，或彌漫性間質(zhì)性病變，少數(shù)可發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)灶（往往不形成空洞），約1/3病人有胸腔積液，有時有肺門淋巴結(jié)腫大。鑒別標準 變應(yīng)性肉芽腫血管炎主要應(yīng)與其他系統(tǒng)性、壞死性血管炎，伴有外周血嗜酸性粒細胞增多的某些疾病以及支氣管哮喘或喘息性支氣管炎鑒別。1.結(jié)節(jié)性多動脈炎（PAN）過去曾將變應(yīng)性肉芽腫血管炎歸于PAN中，兩者均為系統(tǒng)性、壞死性血管炎，都有廣泛組織和器官

11、受累，病理表現(xiàn)也有相同之處。但PAN無哮喘及變態(tài)反應(yīng)疾病表現(xiàn)，外周血嗜酸性粒細胞不增多，嗜酸性粒細胞浸潤組織少見，兩者鑒別并不困難。PAN與變應(yīng)性肉芽腫血管炎受損靶器官也不一致，變應(yīng)性肉芽腫血管炎常影響外周神經(jīng)和心臟，雖然腎小球腎炎也較常見，但病情較輕，很少如PAN一樣出現(xiàn)腎衰竭。PAN很少侵犯肺和皮膚，而變應(yīng)性肉芽腫血管炎常見。另外，PAN經(jīng)常與乙型肝炎病毒感染有關(guān)。 2.韋格納肉芽腫盡管韋格納肉芽腫與變應(yīng)性肉芽腫血管炎靶器官相似，但兩者臨床及病理表現(xiàn)有一定差異，可資鑒別。也有兩者可重疊，此時鑒別困難。韋格納肉芽腫與變應(yīng)性肉芽腫血管炎均易侵犯呼吸系統(tǒng)，但韋格納肉芽腫往往形成破壞性損害，諸如鼻

12、黏膜形成潰瘍、肺內(nèi)結(jié)節(jié)并出現(xiàn)空洞等，變應(yīng)性肉芽腫血管炎肺受累程度則較韋格納肉芽腫輕，表現(xiàn)為變應(yīng)性鼻炎、鼻息肉病、肺內(nèi)一過性浸潤等。 兩者X線表現(xiàn)也不相同。變應(yīng)性肉芽腫血管炎病人皮膚病變常見，達70%，而韋格納肉芽腫僅13%，變應(yīng)性肉芽腫血管炎易侵犯心臟，韋格納肉芽腫則少見，變應(yīng)性肉芽腫血管炎病人極少有腎衰竭表現(xiàn)，但韋格納肉芽腫常見，變應(yīng)性肉芽腫血管炎預(yù)后也較韋格納肉芽腫好，對糖皮質(zhì)激素反應(yīng)良好，韋格納肉芽腫往往需要加用免疫抑制藥。 3.高嗜酸性粒細胞綜合征高嗜酸性粒細胞綜合征與變應(yīng)性肉芽腫血管炎有許多相同之處，兩者都為系統(tǒng)性疾病，伴有外周血嗜酸性粒細胞增高以及嗜酸性粒細胞浸潤組織，都可表現(xiàn)為L

13、iffler綜合征、嗜酸性粒細胞性胃腸炎等繼發(fā)改變。但高嗜酸性粒細胞綜合征外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)要比變應(yīng)性肉芽腫血管炎高。高嗜酸性粒細胞綜合征?？砂橛袕浡灾袠猩窠?jīng)系統(tǒng)損害、肝脾及全身淋巴結(jié)腫大、血栓性栓塞以及血小板減少癥，而變應(yīng)性肉芽腫血管炎少見。高嗜酸性粒細胞綜合征極少形成血管炎和肉芽腫。兩者對皮質(zhì)激素反應(yīng)也不一樣，高嗜酸性粒細胞綜合征反應(yīng)較差。 4.慢性嗜酸性粒細胞性肺炎本病女性好發(fā)，特點為外周血嗜酸性粒細胞增高，伴肺內(nèi)持續(xù)性浸潤，分布于肺邊緣，與變應(yīng)性肉芽腫血管炎一過性肺浸潤有明顯區(qū)別。慢性嗜酸性粒細胞性肺炎病人也常有特異性體質(zhì)，部分病人表現(xiàn)為哮喘或變應(yīng)性鼻炎。本病若反復(fù)發(fā)作，組織學(xué)變

14、化可與變應(yīng)性肉芽腫血管炎相似，表現(xiàn)為廣泛的嗜酸性粒細胞浸潤及小血管炎，甚至可見肉芽腫，此時病人往往對糖皮質(zhì)激素反應(yīng)良好。 治療方案本病的治療原則是如果病人病情嚴重，臨床表現(xiàn)典型，伴有外周血嗜酸性粒細胞增高，即使缺乏病理檢查，也要開始治療。因早期治療不但能使病情減輕，甚或可預(yù)防重要臟器損害，改善預(yù)后。本病對糖皮質(zhì)激素反應(yīng)良好，可改善過敏癥狀及降低嗜酸粒細胞，緩解血管炎。大劑量氫化可的松（皮質(zhì)醇）反應(yīng)不佳時，盡早加用細胞毒藥，如環(huán)磷酰胺或硫唑嘌呤。 1.對于病情較輕的病人，可以單用糖皮質(zhì)激素治療。開始數(shù)周，常給予潑尼松4060mg/d，口服，以后給予小劑量維持至少1年。糖皮質(zhì)激素的用藥方式、劑量和

15、療程可依據(jù)病人具體情況決來定。停藥后應(yīng)長期隨訪。2.對重癥病人可每天靜脈滴注甲潑尼龍0.51.0g，連續(xù)使用35天后改為口服潑尼松治療。若單用糖皮質(zhì)激素療效不佳時可加用環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤或環(huán)孢素沖擊治療。另外，對于急重癥病人，血漿置換和血漿吸附治療也可以試用。有用干擾素（300萬U，每周3次皮下使用，共12個月）治療該病成功的個案。也有使用腫瘤壞死因子的拮抗藥（TNF-alphablockers：etanercept和remicade）成功治療危重復(fù)發(fā)病例的個案。3.其他對癥治療哮喘可用腎上腺能興奮藥，但血管炎期禁用。預(yù)后預(yù)防預(yù)后：本病存活期為6個月15年，平均46年，1年生存率為92%，5年生存率為62%，平均9年。在糖皮質(zhì)激素應(yīng)用之前，變應(yīng)性肉芽腫血管炎的病人常死于充血性心力衰竭和心肌梗死，