芳香烴類化合物培訓(xùn)講學(xué)

1、芳香烴類化合物痤瘡是如何發(fā)生的？痤瘡是如何發(fā)生的？脂質(zhì)分泌脂質(zhì)分泌 P.acnes毛囊皮脂腺導(dǎo)管的角化毛囊皮脂腺導(dǎo)管的角化，炎癥及免疫反應(yīng)，炎癥及免疫反應(yīng)粉刺、丘疹、膿皰粉刺、丘疹、膿皰結(jié)節(jié)、囊腫及瘢痕結(jié)節(jié)、囊腫及瘢痕 遺傳遺傳激素激素精神精神飲食飲食化妝品化妝品藥物藥物吸煙吸煙日光日光環(huán)境污環(huán)境污染物染物誘因誘因 病因病因 病理病理 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)？與痤瘡可能有關(guān)的環(huán)境因素？l物理因素溫度、濕度（季節(jié)）紫外線（UV）l化學(xué)因素吸煙環(huán)境污染職業(yè)接觸飲食。匯報內(nèi)容l紫外線與痤瘡l環(huán)境污染物與痤瘡l吸煙與痤瘡l環(huán)境因素誘導(dǎo)痤瘡的機(jī)制。紫外線（UV）與皮膚l紅斑l光老化l皮膚腫瘤l色素沉著l.Cl

2、aire Battie .Cutaneous solar ultraviolet exposure and clinical aspects of phot,JEADV,2012,78:9-14UV 與痤瘡 朋友還是敵人?季節(jié)因素與痤瘡1/3痤瘡冬天加重, 1/3痤瘡夏天加重， 1/3痤瘡沒有變化.Gfesser M, et al.Seasonal variations in the severity of acne vulgaris.Int J Dermatol. 1996 Feb;35(2):116-7.UV 抑制皮脂分泌？SUH,et al.Changes of comedonal cy

3、tokines and sebum secretion after UV irradiation in acne patients European Journal of Dermatology. Volume 12, Number 2, 139-44UVA 和皮脂腺老化Hyperplasia of sebaceous gland with descresed activityUV-過氧化脂質(zhì)-粉刺lUVA 誘導(dǎo)鯊烯和油酸形成過氧化物。l過氧化物和毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化和粉刺形成關(guān)系密切。Chiba K,J Comedogenicity of squalene monohydroperoxide

4、in the skin after topical application. Toxicol Sci.,2000 May;25(2):77-83.Chiara De Luca.Surface Lipids asMultifunctionalMediators of Skin Responses to Environmental Stimuli. Hindawi Publishing Corporation.Mediators of InflammationVolume 2010UV and cytokines in patients with acne SUH,et al.Changes of

5、 comedonal cytokines and sebum secretion after UV irradiation in acne patients European Journal of Dermatology. Volume 12, Number 2, 139-44UV 用于痤瘡治療lBlue light(420nm)lRed light (632nm)lPhotodynamic therapylUVR? Kill P.acne Anti-inflammationZeichner JA,Arch Dermatol. 2011 May;147(5):537-9. Narrowband

6、 UV-B phototherapy for the treatment of acne vulgaris during pregnancyp. acnesAcne Diagnosis by UV p. acnes produce porphyrinsDobrev H. Fluorescence diagnostic imaging in patients with acne. Photodermatol Photoimmunol Photomed.2010 Dec;26(6):285-9.環(huán)境污染在中國中國：每兩天發(fā)生一起環(huán)中國：每兩天發(fā)生一起環(huán)境污染事故。境污染事故。PM2.5主要成分：芳

7、香烴類主要成分：芳香烴類化合物（苯并芘）、持續(xù)化合物（苯并芘）、持續(xù)有機(jī)污染物（二惡英）及有機(jī)污染物（二惡英）及重金屬。重金屬。環(huán)境污染與痤瘡“氯痤瘡” l 1887年由 Von Bettman首先描述; l 系統(tǒng)性吸收某些環(huán)境污染性氯化烴類化合物如二惡英等“致氯痤瘡原”。l 臨床上表現(xiàn)為非炎癥性的粉刺和囊腫。Panteleyev AA et al. Arch Dermatol Res 292: 573576, 2000鞠強(qiáng) 等，中華皮膚科雜志，2008，41（6）：68-70.陳啟紅 等，中華皮膚科雜志， 2011 44 (9): 671-672 l二噁英是最重要的致氯痤瘡原l來源環(huán)境污染職

8、業(yè)暴露l氯痤瘡是二噁英中毒最“可信賴的標(biāo)志”Suskind RR. Environ Health 11:165171, 1985氯痤瘡 -二噁英中毒的標(biāo)志President of Ukraine Mr. Yuschenko, 10,000 ppt TCDD油痤瘡l接觸部位發(fā)生多數(shù)毛囊性損害，表現(xiàn)為毛孔擴(kuò)張、毛囊口角化及黑頭粉刺。偶見炎性丘疹、毛囊炎、結(jié)節(jié)及囊腫。l多發(fā)生于眼瞼、耳廓、大腿和前臂等與油類浸漬的衣服摩擦的部位。環(huán)境污染與尋常痤瘡的關(guān)系？?吸煙的危害l心腦血管、肺、癌癥等。l皮膚老化、創(chuàng)口愈合，紅斑狼瘡、銀屑病、皮膚癌、痤瘡等。吸煙與痤瘡“吸煙者痤瘡”lAPAA （atypical

9、post-adolescent acne)是一種以非炎癥性的粉刺為主的青春期后痤瘡（NIA)。l多見女性Capitinia, et al.British Journal of Dermatology 2007 157, pp10401085“吸煙者痤瘡”l尼古丁誘導(dǎo)微循環(huán)變化。l脂質(zhì)構(gòu)成和氧化壓力改變：過氧化鯊烯增加和維生素E的降低。l 其它機(jī)制？Capitinia, et al.British Journal of Dermatology 2007 157, pp10401085環(huán)境因素誘導(dǎo)痤瘡的機(jī)制環(huán)境因素誘導(dǎo)痤瘡的機(jī)制芳香烴受體信號途徑芳香烴受體信號途徑 什么是芳香烴受體？l 芳香烴受體

10、(aryl hydrocarbon receptor，AhR) ，又稱為二噁英受體，是一種配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，可以激活外源性代謝酶細(xì)胞色素P450；l 最早作為外來環(huán)境污染物多環(huán)芳烴類（polycyclic aromatic hydrocarbons, PAHs）的配體被發(fā)現(xiàn)并命名。l 該受體不僅介導(dǎo)各種環(huán)境毒物如鹵代芳烴、雜環(huán)胺和多環(huán)芳烴等的毒性作用；還參與了許多重要的生物學(xué)過程，如細(xì)胞增殖和分化、免疫調(diào)節(jié)、機(jī)體生長發(fā)育及生理穩(wěn)態(tài)的維持。為什么芳香烴受體會成為熱點(diǎn)？l環(huán)境污染。l受體新功能的發(fā)現(xiàn)。AHR配體l外源性：二噁英家族、多氯聯(lián)苯、苯并芘、日光及藥物等。l內(nèi)源性：染料靛青、2-（1H-

11、吲哚-3-羰基）噻唑-4-羧酸甲酯、馬萘雌酮、花生四烯酸代謝物、血紅素代謝物、色氨酸代謝物、天然黃酮類化合物，以及一些食物中的成分如吲哚-3-甲醇衍生物等。Linh P. Nguyen and Christopher A. Bradfield. Chem Res Toxicol. 2008,21(1): 102116.芳香烴受體與皮膚l皮膚腫瘤、l變態(tài)反應(yīng)性皮炎、l光敏性疾病、l自身免疫性疾病、l炎癥性疾病、l色素性疾病等有關(guān)。l。芳香烴受體信號途徑與痤瘡有關(guān)系嗎？l2010年6月，廣州，中華醫(yī)學(xué)會皮膚科年會The skin as a metabolizing organ of environ

12、mental xenobiotics: the paradigm of dioxin . .J H SAURAT教授 。l 2012.11中國醫(yī)師年會，diet and acne. J H SAURAT教授 。近幾年開展的芳香烴受體及其信號途徑相關(guān)工作lQiang Ju and Christos C Zouboulis. Skin Effects of Dioxins. 2013.Biosafety 2:113. doi:10.4172/2167-0331.1000113l余茜，胡婷婷，鞠強(qiáng)等.二噁英對人皮脂腺芳香烴受體及芳香烴受體核轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)的影響，環(huán)境與健康，2013，:30（11）：1

13、26-129.l余茜，鞠強(qiáng).芳香烴受體與皮膚疾病.國際皮膚病與性病雜志，2014,40（1）：51-54.l余茜，胡婷婷，鞠強(qiáng)等.二噁英對SZ95人皮脂腺細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞色素P450A1表達(dá)的影響及其意義.中華皮膚科雜志，2013,46（8）：557-560lQiang Ju, Kuochia Yang, Christos Zouboulis, Johannes Ring, Wenchieh Chen. Chloracne: from clinic to research. Dermatol Sinica, 2012（4），30： 2-6.lQiang Ju, Sabine Fimmel, Long

14、qing Xia, Christos C. Zouboulis. 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p -dioxin alters sebaceous gland differentiation characteristics in vitro. Exp Dermatol, 2011,20(4):320-325. lJu Q, Xia L, Zouboulis CC. Enviromental pollution and acne.Journal of Dermato -Endocrinology, 2009,1(3):125-128.l鞠強(qiáng)，余茜，宋寧靜，談亦，夏隆慶，

15、 Christos C. Zouboulis，芳香烴受體在人表皮、毛囊和皮脂腺上的表達(dá)及其意義，中華皮膚科雜志，2011. 44 (11): 761-764.l鞠強(qiáng)，Christos C. Zouboulis，夏隆慶等.氯痤瘡的研究進(jìn)展，中華皮膚科雜志，2008，41（6）：68-70.lTingting Hu,Qian Yu, Qiang Ju. Et al.Impact of aryl hydrocarbon receptor (AhR) knockdown on cell biology of human SZ95 sebocytes.Toxic sciences.Submitted.l

16、Qiang Ju and Christos C Zouboulis. aryl hydrocarbon receptor and skin diseases. . Exp Dermatol.in preparation.lTingting Hu,Qian Yu,Qiang Ju.et al.The effects of cigarette smoking mixture on sebogenesis of human SZ95 sebocytes.in preparation.AHR在皮膚上的表達(dá)l 人體多種組織和細(xì)胞表達(dá)AhR，近年來在皮膚組織中如角質(zhì)形成細(xì)胞、HaCaT細(xì)胞、人成纖維細(xì)胞、

17、皮脂腺細(xì)胞中等也發(fā)現(xiàn)AhR的表達(dá)。l 毛囊皮脂腺單位呈差異性表達(dá)。Bock K W, Khle C .The mammalian aryl hydrocarbon (Ah) receptor: from mediator of dioxin toxicity toward physiological functions in skin and liver. Biol Chem. 2009，390（12）:1225-1235.鞠強(qiáng)，余茜，夏隆慶，等.芳香烴受體在人表皮、毛囊和皮脂腺上的表達(dá)及其意義.中華皮膚科雜志. 2011,44（11）:761-764.AHR與氯痤瘡Panteleyev AA

18、 et al. Exp Dermatol. 15:705-730, 2006 二噁英誘導(dǎo)皮脂腺萎縮Qiang Ju et al. Experimental Dermatology 2011，20（4）：320-325二噁英抑制皮脂腺細(xì)胞中性脂質(zhì)的合成下調(diào)皮脂腺細(xì)胞及上調(diào)角質(zhì)形成細(xì)胞標(biāo)志體外證明了二噁英誘導(dǎo)人皮脂腺細(xì)胞向角質(zhì)形成細(xì)胞分化是其誘導(dǎo)氯痤瘡的發(fā)生機(jī)制TCCD/AhR/ Blimp1/-連環(huán)蛋白/c-Myc信號途徑是TCDD誘導(dǎo)人皮脂腺細(xì)胞異常分化的細(xì)胞內(nèi)信號分子途徑二惡英下調(diào)芳香烴受體的表達(dá)； 上調(diào)CYP1A1的表達(dá)誘導(dǎo)ARMT，Blimp1，及Beta-連環(huán)蛋白的表達(dá)LA未染色10-

19、3M尼古丁10-5M苯并芘香香煙煙雙向調(diào)節(jié)脂質(zhì)合成雙向調(diào)節(jié)脂質(zhì)合成 吸煙者中皮脂分泌有升高吸煙者中皮脂分泌有升高有降低；有降低；AhR激活抑制脂質(zhì)合成；激活抑制脂質(zhì)合成；尼古丁受體在皮脂腺細(xì)胞尼古丁受體在皮脂腺細(xì)胞不同分化狀態(tài)表達(dá)不同的不同分化狀態(tài)表達(dá)不同的亞型。亞型。香煙促進(jìn)炎癥因子的釋放 IL-1IL-6IL-81%CSE 尼古丁尼古丁 BaP 對照對照角質(zhì)形成細(xì)胞：角質(zhì)形成細(xì)胞：CSE及及苯并芘促炎，尼古丁抗苯并芘促炎，尼古丁抗炎；炎；從炎癥反應(yīng)角度解釋了從炎癥反應(yīng)角度解釋了吸煙誘發(fā)加重痤瘡的機(jī)吸煙誘發(fā)加重痤瘡的機(jī)理；理；明確了尼古丁在皮脂腺明確了尼古丁在皮脂腺細(xì)胞內(nèi)的抗炎效應(yīng)。細(xì)胞內(nèi)的

20、抗炎效應(yīng)。AChR3AChR7陰性陰性AChR7GAPDHAChR3GAPDH3 mRNA level7 mRNA level尼古丁經(jīng)AChR7發(fā)揮作用 陰性陰性AhRCYP1A1GAPDHCYP1A1GAPDHAhRAhR mRNA levelCYP1A1 mRNA level苯并芘經(jīng)AhR發(fā)揮作用AHR敲除的皮脂腺細(xì)胞 細(xì)胞增殖及克隆形成抑制人角質(zhì)形成細(xì)胞、人角質(zhì)形成細(xì)胞、鼠成纖維細(xì)胞相鼠成纖維細(xì)胞相符；符；機(jī)制：細(xì)胞周期機(jī)制：細(xì)胞周期停滯于停滯于G0/G1期，期，延遲細(xì)胞分裂。延遲細(xì)胞分裂。Kalmes M, et al.Biol Chem.2011 Jul;392(7):643-51.

21、Chang X, et al.Mol Cell Biol.2007 Sep;27(17):6127-39.AHR敲除的皮脂腺細(xì)胞 G0/G1比例升高,細(xì)胞分裂延遲GeneKDESR11.0550.111ESR20.6110.008*CDK20.9110.007CDK40.8100.048*pRb1.1220.010CCND10.6960.087*p27KIP10.8410.032GAPDH1.0590.017AHR敲除的皮脂腺細(xì)胞 增殖及細(xì)胞周期相關(guān)基因變化變化鼠卵泡細(xì)胞中，鼠卵泡細(xì)胞中，AhR與與ESR交聯(lián)，抑制細(xì)交聯(lián)，抑制細(xì)胞增殖。胞增殖。人肺癌細(xì)胞中，人肺癌細(xì)胞中，AhR通過通過CDK4/CCND1通通路調(diào)節(jié)細(xì)胞周期。路調(diào)節(jié)細(xì)胞周期。Barhoover MA,et al.Mol Pharmacol.2010 Feb;77(2):195-201.Barnett KR,et al.Biol Reprod.2007 Jun;76(6):10