腫瘤免疫與CART細(xì)胞治療

1、會(huì)計(jì)學(xué)1腫瘤免疫與腫瘤免疫與CART細(xì)胞治療細(xì)胞治療主要內(nèi)容主要內(nèi)容腫瘤免疫逃逸腫瘤免疫逃逸腫腫瘤免疫治瘤免疫治療療CAR-TCAR-T細(xì)胞治療細(xì)胞治療腫腫瘤抗原瘤抗原定義：細(xì)胞癌變過程中新出現(xiàn)的抗原定義：細(xì)胞癌變過程中新出現(xiàn)的抗原以及過度表達(dá)的抗原物質(zhì)以及過度表達(dá)的抗原物質(zhì) 的總稱的總稱產(chǎn)生機(jī)制產(chǎn)生機(jī)制新的蛋白質(zhì)新的蛋白質(zhì)蛋白的特殊降解產(chǎn)物蛋白的特殊降解產(chǎn)物基因突變或重排使蛋白結(jié)構(gòu)發(fā)生改變基因突變或重排使蛋白結(jié)構(gòu)發(fā)生改變隱蔽的抗原表位暴露隱蔽的抗原表位暴露多種膜蛋白分子的異常聚集多種膜蛋白分子的異常聚集胚胎抗原或分化抗原的異常高表達(dá)胚胎抗原或分化抗原的異常高表達(dá)腫瘤特異性抗原：腫瘤特異性抗原

2、：腫瘤相關(guān)抗原：腫瘤相關(guān)抗原：（Tumor specific antigen , TSA)Tumor specific antigen , TSA)（Tumor associated antigen , TAA)Tumor associated antigen , TAA)腫瘤細(xì)胞特有，正常細(xì)胞不存在腫瘤細(xì)胞特有，正常細(xì)胞不存在正常細(xì)胞組織也存在，但腫瘤細(xì)正常細(xì)胞組織也存在，但腫瘤細(xì)胞中含量明顯增高胞中含量明顯增高二二. . 機(jī)體抗腫瘤免疫機(jī)制機(jī)體抗腫瘤免疫機(jī)制非特異性免疫：非特異性免疫：特異性免疫特異性免疫巨噬細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、NKNK細(xì)胞、多形核細(xì)胞細(xì)胞、多形核細(xì)胞體液免疫體液免疫細(xì)胞免疫細(xì)

3、胞免疫( (一）體液免疫機(jī)制一）體液免疫機(jī)制1. CDC1. CDC、ADCCADCC、調(diào)理作用、調(diào)理作用：通過補(bǔ)體、巨噬細(xì)胞、通過補(bǔ)體、巨噬細(xì)胞、NKNK細(xì)胞、中性粒細(xì)胞細(xì)胞、中性粒細(xì)胞介導(dǎo)殺傷腫瘤細(xì)胞介導(dǎo)殺傷腫瘤細(xì)胞2. 2. 封閉抗體：封閉抗體：抑制：抑制： 與腫瘤細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化、增殖、轉(zhuǎn)移有關(guān)的抗與腫瘤細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化、增殖、轉(zhuǎn)移有關(guān)的抗原原如如 p185p185可抑制增殖、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體可抑可抑制增殖、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體可抑制生長、粘附分子可阻止克隆形成與轉(zhuǎn)移制生長、粘附分子可阻止克隆形成與轉(zhuǎn)移增強(qiáng)抗體：增強(qiáng)抗體：封閉抗原位點(diǎn)，阻礙殺傷性免疫細(xì)胞的作用封閉抗原位點(diǎn)，阻礙殺傷性免疫細(xì)胞的作用（二）細(xì)

4、胞免疫機(jī)制（二）細(xì)胞免疫機(jī)制1. T1. T細(xì)胞細(xì)胞腫瘤腫瘤AgAg腫瘤細(xì)胞的腫瘤細(xì)胞的MHC IMHC I類分子遞呈類分子遞呈CD8+ CTLCD8+ CTL脫落后由脫落后由APCAPC攝取、攝取、MHC IIMHC II類分子遞呈類分子遞呈CD4+ Th CD4+ Th CD8+ CTLCD8+ CTL直接殺傷直接殺傷分泌多種細(xì)胞因子分泌多種細(xì)胞因子IFN-IFN- 、TNFTNFCD4+ ThCD4+ Th釋放釋放CKCK如如IL-2IL-2：激活激活CTLCTL、NKNK、巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞釋放釋放IFN-IFN- 、TNFTNF：促進(jìn)促進(jìn)MHC IMHC I類表達(dá)、類表達(dá)、 有利于有利

5、于直接殺傷直接殺傷促進(jìn)促進(jìn)B B細(xì)胞活化、增殖、分化細(xì)胞活化、增殖、分化少數(shù)可直接殺傷腫瘤細(xì)胞少數(shù)可直接殺傷腫瘤細(xì)胞1. NK1. NK細(xì)胞細(xì)胞不依賴抗體或補(bǔ)體、不需預(yù)先活化、不依賴抗體或補(bǔ)體、不需預(yù)先活化、 無無MHCMHC限制即可直接殺傷腫瘤細(xì)胞限制即可直接殺傷腫瘤細(xì)胞通過激活性受體通過激活性受體/ /抑制性受體的平衡而識(shí)別抑制性受體的平衡而識(shí)別特異性免疫應(yīng)答的效應(yīng)階段（特異性免疫應(yīng)答的效應(yīng)階段（ADCCADCC）（三）非特異性免疫（三）非特異性免疫2 2、 T T細(xì)胞細(xì)胞3. 3. 巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞作為作為APCAPC，激活，激活T T巨噬細(xì)胞殺傷腫巨噬細(xì)胞殺傷腫瘤瘤三三. . 腫瘤免疫

6、逃逸機(jī)制腫瘤免疫逃逸機(jī)制（一）與腫瘤有關(guān)的因素（一）與腫瘤有關(guān)的因素1. 1. 抗原缺失或抗原調(diào)變抗原缺失或抗原調(diào)變遺傳不穩(wěn)定性遺傳不穩(wěn)定性突變或丟失突變或丟失免疫原性極弱免疫原性極弱抗原調(diào)變抗原調(diào)變( antigenic modulation )( antigenic modulation )免疫系統(tǒng)攻擊導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞表面抗免疫系統(tǒng)攻擊導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞表面抗原表位減少或丟失，從而逃避殺傷原表位減少或丟失，從而逃避殺傷2. MHC I2. MHC I類分子表達(dá)減少類分子表達(dá)減少3. 3. 缺乏協(xié)同刺激分子：缺乏協(xié)同刺激分子：B7B7、ICAM-1ICAM-1、LFA-1LFA-14. 4. 漏逸：腫

7、瘤迅速生長超越機(jī)體清除能力漏逸：腫瘤迅速生長超越機(jī)體清除能力5. 5. 腫瘤導(dǎo)致的免疫抑制：腫瘤導(dǎo)致的免疫抑制：分泌某些分泌某些CKCK（如（如TGF-TGF- 、IL-10IL-10）營造局部免疫豁免（如高表達(dá)營造局部免疫豁免（如高表達(dá)Fas LFas L破壞免疫細(xì)胞）破壞免疫細(xì)胞）（二）與宿主有關(guān)的因素（二）與宿主有關(guān)的因素免疫功能低下或缺陷免疫功能低下或缺陷免疫抑制免疫抑制免疫耐受狀態(tài)免疫耐受狀態(tài) 腫瘤免疫治療（cancer immunotherapy）是利用人體的免疫機(jī)制，通過主動(dòng)或被動(dòng)的方法來增強(qiáng)患者免疫功能，達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的目的，為腫瘤生物治療方法之一。 腫瘤免疫治療的原理是通過

8、增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答和打破腫瘤的免疫抑制產(chǎn)生抗腫瘤作用。 強(qiáng)化免疫應(yīng)答打破免疫耐受腫瘤免疫治療分類一、主動(dòng)免疫治療二、被動(dòng)免疫治療三、非特異性免疫調(diào)節(jié)劑治療一、主動(dòng)免疫治療 也稱為腫瘤疫苗，主要是利用腫瘤細(xì)胞或腫瘤抗原物質(zhì)免疫機(jī)體，使宿主免疫系統(tǒng)產(chǎn)生針對腫瘤抗原的抗腫瘤免疫應(yīng)答，從而阻止腫瘤生長、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。 腫瘤疫苗是對已患病者進(jìn)行免疫接種，激發(fā)腫瘤患者機(jī)體產(chǎn)生對腫瘤的特異性免疫應(yīng)答?？僧a(chǎn)生免疫記憶，抗腫瘤作用比較持久。 分類 ：腫瘤細(xì)胞疫苗、腫瘤多肽（蛋白）疫苗、樹突狀細(xì)胞疫苗、抗獨(dú)特型抗體疫苗、DNA疫苗 1.腫瘤細(xì)胞疫苗 2.腫瘤多肽（蛋白）疫苗 3.DC疫苗 4.抗獨(dú)特型抗體疫苗 5.

9、DNA疫苗T-cellDC腫瘤全細(xì)胞疫苗腫瘤細(xì)胞裂解物疫苗基因修飾的腫瘤細(xì)胞疫苗3.DC疫苗4.抗獨(dú)特型抗體疫苗2.腫瘤多肽（蛋白）疫苗5.DNA疫苗腫瘤的主動(dòng)免疫治療分類1.腫瘤細(xì)胞疫苗適應(yīng)證疫苗名稱疫苗性質(zhì)黑色素瘤M-Vax腫瘤細(xì)胞疫苗MDX-1379多肽疫苗Melacine異體腫瘤細(xì)胞裂解物疫苗Allovectin-7基因修飾腫瘤疫苗前列腺癌Sipuleucel-T自體樹突狀細(xì)胞疫苗CG1940/CG8711GM-CSF修飾腫瘤細(xì)胞疫苗肺癌Stimuvax（L-BLP25）/ BLP25脂質(zhì)體包埋蛋白疫苗Belagenpumatucel-L基因修飾腫瘤細(xì)胞疫苗胰腺癌Algenpantuc

10、el-L基因修飾腫瘤細(xì)胞疫苗GV-1001端粒酶肽疫苗腎癌TroVAX（MVA-5T4）基因修飾腫瘤疫苗IMA901多肽疫苗結(jié)直腸癌OncoVAX自體腫瘤細(xì)胞疫苗卵巢癌Abagowomab抗獨(dú)特型抗體疫苗中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤DCVax-Brain自體樹突狀細(xì)胞疫苗Rindopepimut（CDX-110）多肽疫苗淋巴瘤BiovaxID（Id-KLH/GM-CSF）抗獨(dú)特型抗體疫苗二、被動(dòng)免疫治療 被動(dòng)免疫治療（passive immunotherapy）又稱為過繼免疫治療（adoptive immunotherapy）是被動(dòng)性的將具有抗腫瘤活性的免疫制劑或細(xì)胞轉(zhuǎn)輸給腫瘤患者，以達(dá)到治療腫瘤的目的。

11、 被動(dòng)免疫治療與腫瘤疫苗不同，并不需要機(jī)體產(chǎn)生初始免疫應(yīng)答，因此適用于已經(jīng)沒有時(shí)間或能力產(chǎn)生初始免疫應(yīng)答的腫瘤晚期患者。 分類：單克隆抗體治療;過繼性細(xì)胞治療 又稱之為生物導(dǎo)彈技術(shù)，通過補(bǔ)體系統(tǒng)、自然殺傷細(xì)胞和阻斷信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路起抗腫瘤作用。 嵌合型單抗達(dá)到95%以上人源化，減少了免疫原性。 利妥西單抗治療惡性淋巴瘤；曲妥珠單抗治療乳癌，聯(lián)合化療增強(qiáng)療效。單克隆抗體治療過繼性細(xì)胞治療 過繼性細(xì)胞治療是通過分離自體或異體免疫效應(yīng)細(xì)胞，經(jīng)體外激活并回輸，直接殺傷腫瘤或激發(fā)機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)。 過繼性細(xì)胞治療的關(guān)鍵在于產(chǎn)生數(shù)量足夠、能夠識(shí)別并殺傷腫瘤的免疫細(xì)胞，以及效應(yīng)細(xì)胞能夠到達(dá)腫瘤所在部位，并在腫

12、瘤周圍被激活且發(fā)揮抗瘤作用。 淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（LAK）、自然殺傷細(xì)胞（NK）、細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（CIK）、腫瘤浸潤T淋巴細(xì)胞（TIL）、T細(xì)胞、自然殺傷T細(xì)胞（NK T）、CD3單抗激活的殺傷細(xì)胞（CD3AK）、供者淋巴細(xì)胞輸注（donor lymphocyte infusion，DLI）、受體基因修飾的T細(xì)胞等 淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（LAK）是外周血單個(gè)核細(xì)胞在體外經(jīng)IL-2刺激活化后誘生的具有非特異性細(xì)胞毒作用的效應(yīng)細(xì)胞，是多種免疫細(xì)胞的群體。 LAK細(xì)胞抗癌譜廣，抗腫瘤作用不依賴抗原致敏。LAK細(xì)胞通過直接接觸或釋放炎癥細(xì)胞因子間接殺傷腫瘤。 臨床應(yīng)用：由于其體外增殖活性

13、不強(qiáng)，體內(nèi)抗瘤活性有限，且為維持LAK細(xì)胞體內(nèi)活性，需要注射大劑量IL-2，而出現(xiàn)較強(qiáng)毒副作用，因此逐漸淡出臨床應(yīng)用。淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞 腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞（TIL）是從腫瘤部位分離出的一群淋巴細(xì)胞，經(jīng)IL-2等細(xì)胞因子擴(kuò)增后產(chǎn)生。 其表型以CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞為主，具有一定的腫瘤特異性和MHC限制性。TIL的抗腫瘤效果是LAK的50100倍。 臨床應(yīng)用：TIL已應(yīng)用于臨床試驗(yàn)，主要治療皮膚、腎、肺、頭頸部、肝、卵巢部位的原發(fā)或繼發(fā)腫瘤。但其取材不便和制作過程的相對復(fù)雜性限制了其在臨床的應(yīng)用。腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞 細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（cytokine induced kille

14、r cells，CIK）是外周血單個(gè)核細(xì)胞經(jīng)抗CD3單克隆抗體，以及IL-2、IFN-和IL-1等細(xì)胞因子體外誘導(dǎo)分化獲得的NK樣T細(xì)胞。 CIK呈CD3+CD56+表型，既具有NK細(xì)胞的非MHC限制性特點(diǎn)，又有T淋巴細(xì)胞抗腫瘤活性。具有增殖速度快，殺傷活性高，腫瘤殺傷譜廣等優(yōu)點(diǎn)。 臨床應(yīng)用：目前發(fā)現(xiàn)CIK在腎癌、肝癌、肺癌、白血病等多種腫瘤中具有抗瘤活性。 細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞 NK細(xì)胞可識(shí)別MHC-I表達(dá)下調(diào)或缺失的腫瘤細(xì)胞，無需抗原預(yù)先致敏即可以直接殺傷腫瘤細(xì)胞，其殺傷腫瘤細(xì)胞的機(jī)制有： 通過分泌穿孔素、顆粒酶來殺傷腫瘤細(xì)胞；通過死亡配體介導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡；分泌炎癥因子間接殺傷腫瘤細(xì)胞；通

15、過ADCC效應(yīng)殺傷腫瘤細(xì)胞。 臨床應(yīng)用：隨著純化技術(shù)及擴(kuò)增技術(shù)的不斷改進(jìn)，NK細(xì)胞逐漸成為過繼性免疫治療重要組成部分。NK細(xì)胞目前仍處于/期臨床試驗(yàn)階段。NK細(xì)胞 T細(xì)胞是一類T細(xì)胞，因其TCR由和肽鏈組成而被命名，多為CD4-CD8-雙陰性表型。其殺傷腫瘤細(xì)胞的機(jī)制非常復(fù)雜，主要涉及到穿孔蛋白途徑和Fas/FasL介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑，也可以通過NK樣的受體，使之像NK細(xì)胞一樣可直接識(shí)別蛋白質(zhì)或肽類抗原，以非MHC限制性方式殺傷腫瘤細(xì)胞。 臨床應(yīng)用：以T細(xì)胞為基礎(chǔ)的免疫治療在肺癌、腎癌、惡性黑色素瘤等期臨床研究中已顯示出良好效果，尤其是轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤，提示其可能成為腫瘤治療的新途徑。T細(xì)胞

16、三、非特異性免疫調(diào)節(jié)劑治療（一）效應(yīng)細(xì)胞刺激劑 刺激活化免疫效應(yīng)細(xì)胞 （二）免疫負(fù)調(diào)控抑制劑 抑制免疫負(fù)調(diào)控細(xì)胞或分子干擾素 具有免疫調(diào)節(jié)、抗增殖、誘導(dǎo)分化、促凋亡、抗血管生成等多種作用，是第一個(gè)被證實(shí)具有抗腫瘤活性的細(xì)胞因子咪喹莫特 是Toll樣受體7（toll-like receptor 7，TLR7）的激動(dòng)劑，能增強(qiáng)固有免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答效應(yīng)細(xì)胞刺激劑效應(yīng)細(xì)胞刺激劑IL-2 是調(diào)控T細(xì)胞和NK細(xì)胞等淋巴細(xì)胞生長的重要因子卡介苗既可以激發(fā)固有免疫應(yīng)答，又可以激發(fā)適應(yīng)性免疫應(yīng)答（一）效應(yīng)細(xì)胞刺激劑 Denileukin diftitox 由IL-2的受體結(jié)合片斷與具有酶活性的白喉毒素跨

17、膜片段重組融合，與IL-2受體（CD25）結(jié)合后，被攝取進(jìn)入胞漿，裂解釋放白喉毒素A鏈，持續(xù)抑制蛋白的合成，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。 CTLA-4單克隆抗體 Ipilimumab和tremelimumab都是CTLA-4人源化單克隆抗體，主要通過抑制活化T細(xì)胞的CTLA-4與抗原遞呈細(xì)胞的B7結(jié)合，打破免疫耐受，增強(qiáng)T細(xì)胞的活性。 （二）免疫負(fù)調(diào)控抑制劑 PD-L1抗體 PD-1是程序性死亡受體-1，大部分表達(dá)于活化T細(xì)胞表面，為免疫抑制性受體，與其配體PD-L1、PD-L2相互作用傳遞抑制性信號(hào)，在免疫應(yīng)答中發(fā)揮負(fù)向調(diào)控作用。由于腫瘤細(xì)胞高表達(dá)PD-L1，故阻斷PD-L1與PD-1的結(jié)合可阻止此種機(jī)制

18、介導(dǎo)的免疫抑制作用。 （二）免疫負(fù)調(diào)控抑制劑識(shí)別腫瘤表面識(shí)別腫瘤表面抗原抗原特異特異性性產(chǎn)生信號(hào)，激活產(chǎn)生信號(hào)，激活T淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞有效有效性性增殖與存增殖與存活活加入加入CD28，產(chǎn)，產(chǎn)生生IL-2等等加入加入CD137（4-1BB），），增強(qiáng)多種能力增強(qiáng)多種能力 CD28CD28是是T T細(xì)胞表面的一個(gè)蛋白，能夠細(xì)胞表面的一個(gè)蛋白，能夠?yàn)闉門 T細(xì)胞提供共刺激信號(hào)細(xì)胞提供共刺激信號(hào)，對T細(xì)胞的活活化和存活化和存活具有重要作用。T細(xì)胞刺激信號(hào)通過CD28，能夠促進(jìn)多種白介素的分泌。 CD137，又被稱作4-1BB、TNFRSF9等，它是TNF受體家族成員。CD137表達(dá)于活化后的T細(xì)胞，也

19、表達(dá)于樹突細(xì)胞，濾泡樹突狀細(xì)胞、NK細(xì)胞、粒細(xì)胞以及炎癥位置的血管壁細(xì)胞等。 CD137可以作為共刺激信號(hào)激活T細(xì)胞，能夠增強(qiáng)T細(xì)胞的增殖、存活能力、細(xì)胞裂解作用以及IL-2分泌等。第一信號(hào)為第一信號(hào)為特異特異性信號(hào)性信號(hào), , 由由TCRTCR識(shí)別抗原遞呈細(xì)識(shí)別抗原遞呈細(xì)胞表面的抗原肽胞表面的抗原肽-MHC-MHC復(fù)合物所啟復(fù)合物所啟動(dòng)動(dòng); ; 第二信號(hào)為第二信號(hào)為協(xié)同協(xié)同刺激信號(hào)刺激信號(hào), , 通過通過CD28/B7CD28/B7等重要等重要的共刺激分子的共刺激分子, , 促進(jìn)促進(jìn)IL-2IL-2合成合成, , 并使并使T T細(xì)胞充分細(xì)胞充分活化及免于凋亡活化及免于凋亡。 CAR-T細(xì)胞治

20、療采用的是患者自體來源自體來源的細(xì)胞回輸技術(shù)，避免了移植物抗宿主病等疾病。近年來，美國多項(xiàng)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)，惡性腫瘤的CAR-T細(xì)胞治療是一項(xiàng)安全有效的生物治療技術(shù)。針對CAR-T細(xì)胞所用載體長達(dá)192人年的安全性觀測結(jié)果顯示，載體是載體是非常安全非常安全的。 未名CAR-T技術(shù)全程處于GMP標(biāo)準(zhǔn)潔凈車間，嚴(yán)格質(zhì)量控制，全流程檢查，全部合格后才放行，安全性絕對可靠。安全性高 CAR-T細(xì)胞治療技術(shù)的精髓就是為T細(xì)胞裝上“精確導(dǎo)航系統(tǒng)精確導(dǎo)航系統(tǒng)”，對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行靶向靶向“定點(diǎn)清定點(diǎn)清除除”，成功避免避免了對正常正常組織和細(xì)胞的傷害組織和細(xì)胞的傷害。這個(gè)“精確導(dǎo)航系統(tǒng)”就是位于嵌合抗原受體上的s

21、cFv片段，它能準(zhǔn)確識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面的腫瘤相關(guān)抗原，然后激活CAR-T細(xì)胞，對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷。靶向性強(qiáng) CAR-T細(xì)胞治療技術(shù)，除了靶向性強(qiáng)靶向性強(qiáng)之外，還實(shí)現(xiàn)了T T細(xì)胞體內(nèi)增殖細(xì)胞體內(nèi)增殖以及長長時(shí)期存活時(shí)期存活，并能形成中樞形成中樞記憶記憶T T細(xì)胞細(xì)胞。嵌合抗原受體中包含的腫瘤相關(guān)抗原單鏈抗體、細(xì)胞激活信號(hào)以及共刺激信號(hào)，為T細(xì)胞精準(zhǔn)有效的殺傷作用提供了強(qiáng)有力的支持。目前對某些類型腫瘤的治愈率（CR）超過60%，部分類型的腫瘤治愈率（CR）甚至超過90%。臨床效果好副作用小 CAR-T細(xì)的低燒、乏力等癥狀，完全可控胞整個(gè)治療全程，只需抽血與回輸即可，幾乎無創(chuàng)幾乎無創(chuàng)，對患者正常生活的

22、影響很小。CAR-T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的精確殺傷，極大地避免了對身體正常組織和細(xì)胞的損害。CAR-T細(xì)胞治療的臨床副作用很少臨床副作用很少，主要為CAR-T回輸之后，可能會(huì)出現(xiàn)短時(shí)間內(nèi)。適用范圍廣適用適用CAR-T細(xì)胞治療的腫瘤細(xì)胞治療的腫瘤呼吸系統(tǒng)肺癌（小細(xì)胞肺癌、鱗癌、腺癌）、鼻咽癌等消化系統(tǒng)肝癌、胃癌、結(jié)直腸癌等泌尿系統(tǒng)腎癌、腎上腺癌及其轉(zhuǎn)移癌等血液系統(tǒng)急慢性淋巴細(xì)胞白血病、淋巴瘤（T淋巴瘤除外）等其他腫瘤惡性黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌、舌癌等CAR-T細(xì)胞治療細(xì)胞治療還適用下述患者還適用下述患者手術(shù)切除原發(fā)灶，但免疫力低下、恢復(fù)慢的患者腫瘤已廣泛轉(zhuǎn)移、無法進(jìn)行手術(shù)的患者對放化療毒副作用較大

23、或?qū)Ψ呕煵幻舾械幕颊呓?jīng)手術(shù)及放化療治療后，需預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)的患者CAR-T細(xì)胞療法的治療過程CAR-T細(xì)胞的生產(chǎn)和治療主要有以下幾個(gè)步驟：（1）白細(xì)胞分離：將病人的T細(xì)胞從外周血中分離出來；（2）T細(xì)胞活化：使用抗體包被的磁珠（人工樹突狀細(xì)胞）來激活T細(xì)胞；（3）轉(zhuǎn)染：在體外對T細(xì)胞進(jìn)行基因改造，使其表達(dá)嵌合抗原受體；（4）擴(kuò)增：基因修飾過的T細(xì)胞在體外擴(kuò)增；（5）化療：在T細(xì)胞回輸之前對病人進(jìn)行化療預(yù)處理；（6）回輸：將基因修飾過的T細(xì)胞回輸入病人體內(nèi)（圖2）。CAR-TCAR-T細(xì)胞臨床應(yīng)用中的問題細(xì)胞臨床應(yīng)用中的問題CAR-TCAR-T細(xì)胞的脫靶效應(yīng)細(xì)胞的脫靶效應(yīng)(OFF-TARGET

24、EFFECT)(OFF-TARGET EFFECT)是細(xì)胞對設(shè)計(jì)之外的額外靶點(diǎn)的作用，導(dǎo)致針對正常組織的自身免疫病反應(yīng)。原因：除了前列腺特異性膜抗原（PSMA），表皮生長因子受體（EGFRv等腫瘤特異性抗原外，大多數(shù)靶點(diǎn)是針對腫瘤相關(guān)抗原。這些抗原只是重要組織不表達(dá)或是損耗組織表達(dá)。CAR-TCAR-T細(xì)胞的細(xì)胞因子風(fēng)暴細(xì)胞的細(xì)胞因子風(fēng)暴（CYTOKINE STORMCYTOKINE STORM）體液中多種細(xì)胞因子如TNF-、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-、IFN-、IFN-、MCP-1和IL-8等迅速大量產(chǎn)生的現(xiàn)象，是引起急性呼吸窘迫綜合癥和多器官衰竭的重要原因。原因：CAR-T細(xì)胞更強(qiáng)的親和力和信號(hào)傳導(dǎo)功能使其結(jié)合相關(guān)抗原后，能大量釋放細(xì)胞因子，引起炎癥反應(yīng)。CAR-TCAR-T細(xì)胞的插入突變（細(xì)胞的插入突變（ INSERTION MUTATION)INSERTION MUTATION)一個(gè)基因的DNA中如果插入一段外源DNA片段，那么其結(jié)構(gòu)便被破壞而導(dǎo)致突變，稱為插入突變