胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤

1、會(huì)計(jì)學(xué)1胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤定義 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 （NEN）是一組起源于 肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的異質(zhì)性 腫瘤 所有NEN都有惡性潛能， 難以早期發(fā)現(xiàn) 大部分NEN生長(zhǎng)緩慢 淋巴結(jié)和肝臟是最常見的轉(zhuǎn)移部位 可以產(chǎn)生和分泌常見的激素 最常見于消化道，約占70-75% 非常罕見，發(fā)病率約5.25例/100,000人2004200320022001200020001999199819871996199519941993199219911990198919881987198619851984198319821981198019791978197719761975197419

2、73NENsNENs發(fā)病率NENs是罕見的腫瘤，但在過去40年其發(fā)病率不斷上升6.005.004.003.002.001.0006005004003002001000年 Annual age-adjusted incidence from Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) 9 registry data Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2008;26(18):30633072 惡性腫瘤的發(fā)病率神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)病率SEER9SEER13SEER17神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)病率（每100,000人）其中”類癌

3、”占56% 胰腺來源NET占30%從有癥狀到診斷時(shí)間：5-10年發(fā)病高峰年齡為60-70歲(10年)5年生存率：病灶局限 98% 局部浸潤(rùn) 64% 82% 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 18%GEP-NETsGEP-NETs概述 胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 (Gastroenteropancreatic (Gastroenteropancreatic Tumours Tumours ， GEP-NETs)GEP-NETs) 由起源于胚腸神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的一組異質(zhì)性腫瘤組成 原發(fā)灶最常見于胃粘膜、小腸和大腸、直腸或胰腺 GEP-NETsGEP-NETs是胃腸道腫瘤中，發(fā)病率僅次于大腸癌的腫瘤胃 NETsImamura M

4、. The Pancreas. 2nd ed. Blackwell; Oxford, 2008胰腺 NETsNETsMassironi S et al. World J Gastroenterol 2008; 14(35): 53775384.回腸 NETsNETsHauso O, Gustafsson BI, Kidd M, et al.Cancer 2008;113(10):265564.Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol 2008;26(18):306372通過活檢或手術(shù)切除獲得腫瘤組織病理學(xué)診斷 手術(shù)標(biāo)本其他腫瘤信息 HE發(fā)現(xiàn)具有

5、內(nèi)分泌特征 必選檢測(cè)和可選檢測(cè)TNM分期 ENETS 的 TNM分期系統(tǒng) AJCC/UICC的TNM分期系統(tǒng)NANETS/ENETSNANETS/ENETS共識(shí)：GEP-NENGEP-NEN診斷流程提示NENs的臨床表現(xiàn)基因檢測(cè)預(yù)后分層 TNM分期分級(jí)腫瘤類型生化檢查組織學(xué)診斷影像學(xué)Klppel G, Couvelard A, Perren A, et al. Neuroendocrinology. 2009;90(2):162-6.Vinik AI, Woltering EA, Warner RR, et al. Pancreas. 2010 Aug;39(6):713-34.NANETSE

6、NETSNANETS NANETS 共識(shí)：神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷流程I. 提示NENs的臨床表現(xiàn) 潮紅，腹瀉，腹痛，消化不良，脂肪瀉， 氣喘，潰瘍， 低血糖，皮膚病(風(fēng)疹，糙皮病，咖啡牛奶斑)II. 生化檢查 尿5- 羥引跺乙酸（5H1AA ），5- 羥色胺（5HTP）， 分離的間甲腎上腺素，血液血清素，降血鈣素，胰抑素，CgA， NKA ，胰島素，PP，催乳激素GA，胃泌激素， 胰高血糖素，IGF2，PTH-rP, 類胰蛋白酶，組胺， NTx, 骨堿性磷酸酶III. 基因檢測(cè) 原癌基因 (RET) ，希佩爾- 林道綜合癥(VHL) ， MEN-I琥珀酸脫氫酶(B,C,D)IV. 腫瘤定位 小腸攝

7、影，超聲內(nèi)鏡(EUS) ，計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT) ，磁共振成象， 111銦-DTPA0 奧曲肽掃描，123I 間碘芐胍(123I MIBG)掃描，正電子成像術(shù)(PET)V. 組織診斷 CgA，突觸素，Ki67，特定的激素，例如胰島素，胰高血糖素，胃泌激素Vinik AI, Woltering EA, Warner RR, et al. Pancreas. 2010 Aug;39(6):713-34. 神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物的免疫染色突觸素和嗜鉻粒蛋白A 增殖標(biāo)志物的免疫染色Ki67/MIB1I. 必選項(xiàng)目 諸如胰島素、胃泌素、 5-羥色胺和其它等激素的免疫染色激素綜合征、原灶不明肝轉(zhuǎn)移或伴有激素綜合

8、征的腫瘤隨訪 生長(zhǎng)抑素受體（如 SSTR2）的免疫染色診斷性/治療性的腫瘤處理 血管標(biāo)志物的免疫染色血管侵犯II. 可選項(xiàng)目ENETS ENETS 共識(shí)：神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學(xué)診斷Klppel G, Couvelard A, Perren A, et al. Neuroendocrinology. 2009;90(2):162-6.ENETS必 檢 項(xiàng)目突觸素嗜鉻粒蛋白 A神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物的免疫染色 一種突觸囊泡（小的清亮囊泡，直徑約40-80nm）膜蛋白 在所有正常的和腫瘤的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中均可出現(xiàn) 在NEN中廣泛表達(dá) 一種位于基質(zhì)中的大分泌顆粒（ 80 nm）中的蛋白 與突觸素不同，在腫瘤細(xì)

9、胞的胞漿中呈不均勻表達(dá)甚至不表達(dá) 其表達(dá)取決于細(xì)胞的類型和細(xì)胞中分泌顆粒的數(shù)量 直腸NENs中常缺乏表達(dá) 在大多數(shù)具有大量分泌顆粒的分化良好的NETs中呈強(qiáng)陽性Klppel G, Couvelard A, Perren A, et al. Neuroendocrinology. 2009;90(2):162-6.神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷流程神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷流程必 檢 項(xiàng)目Ki67/MIB1增殖標(biāo)志物的免疫染色 一種在細(xì)胞核中表達(dá)的具有細(xì)胞周期依賴性的標(biāo)志物 用于區(qū)分腫瘤細(xì)胞分化增殖的程度 遵循WHO分類區(qū)分：分化良好和分化差的NENs 或者通過每高倍鏡視野的有絲分裂計(jì)數(shù)區(qū)分增殖活性O(shè)berg K,

10、 Akerstrm G, Rindi G, et al. Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v223-7. Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, et al. IARC Press: Lyon, 2010有絲分裂計(jì)數(shù)，10HPF120分級(jí)G1G2G3Ki67指數(shù)，%223-20201.2.10HPF， 1 個(gè)高倍視野=2mm2，在有絲分裂密度最高的區(qū)域治療評(píng)價(jià)50個(gè)視野MIBI 抗體，在核標(biāo)記最高區(qū)域中， 500-2000個(gè)腫瘤細(xì)胞的比例ENETS病理報(bào)告的要求 報(bào)告最低要求應(yīng)包括：標(biāo)本類型腫瘤的部位腫瘤大小和數(shù)目浸潤(rùn)深度和范圍核分裂像

11、數(shù)（/10HPF）和/或Ki67指數(shù)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物：Syn和CgA切緣情況淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況特殊要求的細(xì)胞類型和功能活性病理診斷：腫瘤的類型（NET、NEC或其它特殊類型）、分級(jí)Figure adapted from: Kulke MH. Endocr Relat Cancer. 2007;14(2):207-219.*NCCN, Neuroendocrine tumors, V.2.2010, .局限性疾病手術(shù)切除肝為主導(dǎo)的病變手術(shù)切除非胰腺NEN系統(tǒng)化療消融治療考慮臨床試驗(yàn)或其他研究藥物NENNEN治療流程診斷NEN如果有癥狀可以考慮切除原發(fā)灶胰腺神經(jīng)內(nèi)分

12、泌NEN靶向治療，如舒尼替尼或依維莫司治療晚期胰腺NET*轉(zhuǎn)移性疾病生長(zhǎng)抑素類似物肝外病變ESMO治療流程GEP-NET手術(shù)（根治切除、減瘤術(shù)、射頻、栓塞）WHO 1Ki 67 20%化療 順鉑 + 足葉乙甙 替莫唑胺 + 卡培他濱 + 貝伐單抗 SMS控制癥狀靶向放療Lu277 DOTA-奧曲肽， Y90DOTATOC試驗(yàn)方案Oberg, Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v223-7SMS： 生長(zhǎng)抑素類似物 局限性病變局限期治療手術(shù)是局限性腫瘤的主要治療手段并且可能達(dá)到治愈，可根治性切除患者的5年生存期達(dá)到80-100%。迄今為止手術(shù)治療也是唯一的可治愈本病的治

13、療手段。不同分期NEN預(yù)后情況分化良好的NET分化差的NECOberg, Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v223-7Yao JC, J Clin Oncol. 2008 Jun 20;26(18):3063-72.局限期 其他治療 癥狀控制 同廣泛期疾病 常用藥物 生長(zhǎng)抑素類似物 質(zhì)子泵抑制劑 輔助治療 目前沒有證據(jù)表明，局限期GEP-NENs能夠從任何輔助藥物治療中獲益 應(yīng)當(dāng)定期隨訪Kulke MH, Pancreas. 2010 Aug;39(6):735-52Anthony LB, Pancreas. 2010 Aug;39(6):767-74Boudre

14、aux, Pancreas. 2010 Aug;39(6):753-66治療藥物舉例理由/注釋生長(zhǎng)抑素類似物(Category 2B) 奧曲肽 蘭瑞肽主要用于控制癥狀; 對(duì)控制疾病進(jìn)展作用有限化療藥物 鏈脲酶素 多柔比星 達(dá)卡巴嗪 5-FU 替莫唑胺 舒尼替尼 (cat 2B) 依維莫司 (cat 2B)細(xì)胞毒性化療藥物療效有限聯(lián)合化療 鏈脲酶素 + 多柔比星 鏈脲酶素 + 多柔比星+ 5-FU針對(duì)肝臟的治療(Category 2B) 動(dòng)脈栓塞 栓塞化療 (射頻消融, 冷凍療法, 微波)可能是肝轉(zhuǎn)移病灶為主患者的姑息性治療的一種選擇廣泛期治療（NCCNNCCN推薦）局部無法切除疾病伴或不伴遠(yuǎn)處

15、轉(zhuǎn)移*除特殊說明外，所有證據(jù)級(jí)別為2A級(jí)NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Neuroendocrine tumors. V.1.2010. 細(xì)胞毒性藥物治療對(duì)低增殖的GEP-NETsGEP-NETs腫瘤的治療價(jià)值有限 目前常用的化療藥物有下列藥物： 鏈脲霉素加5-5-氟脲嘧啶/ /阿霉素（緩解率約30%30%）， 替莫唑胺單藥或聯(lián)合卡培他濱（緩解率約35-40%35-40%）。 分化差的腫瘤（WHOWHO分級(jí)3 3級(jí)）最常應(yīng)用順鉑/ /奧沙利鉑加足葉乙甙（緩解率約40-60%40-60%），通常緩解期較短。 19821982年，鏈脲霉

16、素因其在小樣本研究中觀察到的ORRORR，被FDAFDA批準(zhǔn)用于 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的化療，未在中國(guó)上市。 之后未有化療藥物批準(zhǔn)用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。Oberg, Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v223-7化 療20例患者 接受FOLFIRI雙周方案主要觀察終點(diǎn)： 6個(gè)月的無進(jìn)展率6個(gè)月無進(jìn)展率80%，24個(gè)月的總生存率65%，中位PFS9.1月，34度血液性毒性5例患者25%卡培他濱安全可耐受，為卡培他濱聯(lián)合其他藥物治療提供了理論基礎(chǔ)ORR70%(21)PFS 18m2y OS 92%一線治療失敗后的PDEC獲得71%的客觀有效及穩(wěn)定率替莫唑胺可作為PDEC的二線選

17、擇 生長(zhǎng)抑素類似物和- -干擾素已被證實(shí)可以有效控制由于激素產(chǎn)生和釋 放引起的相關(guān)臨床綜合征（類癌綜合征，VIPVIP瘤和胰高血糖素綜合征） 這類藥物用于無功能性腫瘤仍有爭(zhēng)議，但PROMIDPROMID研究提示，生長(zhǎng)抑素 類似物對(duì)功能性和無功能性腫瘤均有抗增殖效應(yīng) 對(duì)生長(zhǎng)抑素類似物和- -干擾素其中一個(gè)藥物耐藥的患者，應(yīng)用生長(zhǎng)抑 素類似物聯(lián)合- -干擾素依然有效，- -干擾素可以上調(diào)生長(zhǎng)抑素2 2型受 體的數(shù)量。Oberg, Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v223-7生 物 治 療評(píng)價(jià)奧曲肽LAR的抗腫瘤作用隨機(jī)、雙盲、前瞻、安慰劑對(duì)照的期臨床試驗(yàn)2001-20

18、08年，在德國(guó)18個(gè)研究中心開展計(jì)劃入組162例患者，有85例接受了治療(n=42 奧曲肽LAR; n=43 placebo）PROMIDPROMID研究：長(zhǎng)效奧曲肽vs. vs. 安慰劑主要終點(diǎn) 至疾病進(jìn)展時(shí)間次要終點(diǎn) 總生存期 癥狀控制率 生化指標(biāo)緩解率 生活質(zhì)量 不良事件Rinke A et al. J Clin Oncol 2009; 27: 46564663.Octreotide LAR30 mg (n=42)every 28 daysPlacebo (n=43)every 28 days無法手術(shù)治愈的分化良好的轉(zhuǎn)移性中腸 NETs(n=85).IIIB期PROMIDPROMID研究

19、：主要終點(diǎn)（至疾病進(jìn)展時(shí)間）061218243036424854606672780.21.0 Placebo, (n=43) Octreotide LAR (n=42)HR=0.34P=0.000072Median:6.0months0Median:14.3 monthsTime since random allocation (months)HR = Hazard RatioRinke A et al. J Clin Oncol 2009; 27: 46564663.06121824303642485460667278PROMIDPROMID研究：次要終點(diǎn)（總生存期）1.0

20、0.80.6 Placebo Octreotide LARHR=0.81P=0.770.40.20Time since random allocation (months)Rinke A et al. J Clin Oncol 2009; 27: 46564663.Patients(proportion)奧曲肽LAR與安慰劑相比是否獲益與以下因素?zé)o關(guān) NETs是否具有功能 CgA是否升高推薦長(zhǎng)效奧曲肽用于初治的肝臟腫瘤負(fù)荷較低的分化良好的轉(zhuǎn)移性中腸 來源神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者舒尼替尼治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的歷程舒尼替尼 舒尼替尼是口服的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，靶點(diǎn)包括VEGFR-1, -2 和 -3,

21、PDGFR-a 和 b, KIT, FLT3, CSF-1R 和RET1,2非臨床研究 在RIP1-Tag2胰腺島細(xì)胞癌轉(zhuǎn)基因小鼠模型中, 舒尼替尼: 減低腫瘤負(fù)荷并提高生存3 減少內(nèi)皮細(xì)胞群 (抑制VEGFR)4 減少周細(xì)胞覆蓋 (抑制PDGFR)4I期臨床試驗(yàn) 舒尼替尼治療實(shí)體瘤的I期臨床試驗(yàn)中包括4例非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者,5誘導(dǎo)1例確認(rèn)緩解和1例 微效緩解/疾病穩(wěn)定II期臨床試驗(yàn) 一項(xiàng)開放性，多中心研究，舒尼替尼 (50 mg/天 4/2)治療66例晚期胰腺NET6 患者，產(chǎn)生 16.7% PR, 56.1% SD 6月和中位TTP 7.7 月1. Pfizer Inc. data

22、on file. 2. Mendel DB, et al. Clin Cancer Res. 2003;9:32737.3. Pietras K, Hanahan D. J Clin Oncol. 2005;23:93952. 4. Yao V, et al. EORTC-NCI-AACR, Prague, 2007, Abstract 78.5. Faivre S, et al. J Clin Oncol. 2006;24:2535. 6. Kulke MH, et al. J Clin Oncol. 2008;26:340310.蘋果酸舒尼替尼在中國(guó)尚未批準(zhǔn)用于治療胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤I I

23、期研究: : 舒尼替尼抗腫瘤活性 計(jì)算機(jī)斷層掃描 (CT)(CT)顯示，腹膜轉(zhuǎn)移的直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者經(jīng)舒尼 替尼治療后出現(xiàn)客觀緩解（持續(xù)21周） 抗腫瘤活性支持了在RCC，GIST和NEN患者中進(jìn)行進(jìn)一步研究Faivre S, et al. J Clin Oncol. 2006;24(1):2535IIII期研究: : 舒尼替尼治療晚期NENNEN 目的 評(píng)價(jià)舒尼替尼治療晚期神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（包括胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，即類癌）的安全性和療效 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 開放性，雙隊(duì)列，平行設(shè)計(jì) 每天口服舒尼替尼50mg，用4周停2周 主要研究終點(diǎn) 客觀緩解率 (ORR) 如果緩解率 15%

24、 ，每個(gè)隊(duì)列的患者數(shù)由38例擴(kuò)大到63例Kulke MH, et al. J Clin Oncol. 2008;26(20):34033410.IIII期研究: : 至腫瘤進(jìn)展時(shí)間類癌 (n = 41)中位 TTP: 10.2 月95% CI: 9.2 to 17.4胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 (n = 66)中位 TTP: 7.7 月95% CI: 6.5 to 12.5時(shí)間 (月)Kulke MH, et al. J Clin Oncol. 2008;26(20):34033410.024681012141618201009080706050403020100類癌 (n = 41)中位 OS: 2

25、5.3 月95% CI: 18.4 to NA胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 (n = 66)中位OS尚未達(dá)到時(shí)間 (月)Kulke MH, et al. J Clin Oncol. 2008;26(20):34033410.02468101214161820222426283032IIII期研究: : 總生存期1009080706050403020100IIII期研究: : 結(jié)論 舒尼替尼在晚期NETNET患者中有抗腫瘤活性 在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者中的ORR (16.7%) ORR (16.7%) 高于類癌患者 (2.4%)(2.4%) 最常見的治療相關(guān)性毒性為全身性的（疲勞和食欲減退）或胃腸道的（腹

26、瀉和惡心） 基于上述發(fā)現(xiàn)，舒尼替尼進(jìn)行3 3期隨機(jī)方案研究Kulke MH, et al. J Clin Oncol. 2008;26(20):34033410.期研究：舒尼替尼治療晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的療效和安全性隨機(jī)化入組標(biāo)準(zhǔn) 分化良好的惡性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(CDD)*IIIIII期研究: : 隨機(jī)，雙盲研究設(shè)計(jì)A組舒尼替尼 37.5 mg/天 口服, 持續(xù)用藥1:1主要研究終點(diǎn): PFSRaymond E, et al. N Engl J Med 2011;364:501-13. 在過去12個(gè)月中疾病進(jìn)展 不適合根治性治療地域分層均衡 歐洲, 亞洲,美國(guó)/澳大利亞N = 340(計(jì)劃)*

27、最佳支持治療.允許應(yīng)用生長(zhǎng)抑素類似物既往舒尼替尼每日劑量:Escudier B, et al. J Clin Oncol 2009;27:406875George S, et al. Eur J Cancer 2009;45:195968Barrios CH, et al. Eur J Cancer Suppl 2009;7:429次要研究終點(diǎn): OS, ORR, t至腫瘤緩解時(shí)間(TTR), 緩解期, 安全性, 患者報(bào)告的結(jié)果B組安慰劑*試驗(yàn)關(guān)閉后 (由于死亡、嚴(yán)重不良事件和PFS的差異), 患者可以開放性進(jìn)入舒尼替尼組治療試驗(yàn)NCT00443534 或 NCT00428220人口學(xué)特征和基

28、線特征 自20072007年6 6月至20092009年4 4月供入組171171例患者舒尼替尼(n = 86)安慰劑(n = 85)中位年齡 (范圍) , 歲65 歲, n (%)56 (2584)22 (26)57 (2678)23 (27)性別, n (%)男性女性42 (49)44 (51)40 (47)45 (53)ECOG狀態(tài)評(píng)分, n (%)01253 (62)33 (38)041 (48)43 (51)1 (1.2)*種族, n (%)白人亞裔其他/不確定的48 (56)13 (15)25 (29)53 (62)10 (12)22 (26)*方案違背根據(jù)當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)，不是每一個(gè)參與

29、國(guó)家都需要常規(guī)收集種族資料Raymond E, et al. N Engl J Med 2011;364:501-13.基線腫瘤特征舒尼替尼(n = 86)安慰劑(n = 85)腫瘤功能性, n (%)*非功能性功能性胃泌素瘤胰高血糖素胰島素瘤VIP瘤生長(zhǎng)抑素瘤其他未確定42 (49)9 (10)3 (3)2 (2)01 (1)10 (12)19 (22)44 (52)10 (12)2 (2)2 (2)2 (2)05 (6)20 (24)Ki-67 指數(shù)有Ki-67指數(shù)報(bào)告的患者, n (%)2%25%510%10%367 (19)16 (44)5 (14)8 (22)366 (17)14 (

30、39)10 (28)6 (17)*腫瘤的功能性由研究者報(bào)告Raymond E, et al. N Engl J Med 2011;364:501-13.基線疾病特征舒尼替尼(n = 86)安慰劑(n = 85)中位 (范圍)自疾病診斷時(shí)間, 年*2.4 (0.125.6)3.2 (0.121.3)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移, n (%)患者任何部位 (包括肝)肝外轉(zhuǎn)移82 (95)21 (24)80 (94)34 (40)病灶數(shù)目, n (%) 患者1 個(gè)病灶2 個(gè)病灶3 個(gè)病灶未報(bào)告30 (35)31 (36)24 (28)1 (1)23 (27)26 (31)35 (41)1 (1)*N = 每組85例Ra

31、ymond E, et al. N Engl J Med 2011;364:501-13.既往治療和伴隨生長(zhǎng)抑素類似物（SSASSA）應(yīng)用*包含了在第一次服用試驗(yàn)藥物之前接受SSAs（主要為奧曲肽，醋酸奧曲肽和蘭瑞肽）的患者，無論在之后是否繼續(xù)持續(xù)接受SSAs治療直至研究中.Raymond E, et al. N Engl J Med 2011;364:501-13.舒尼替尼(n=86)安慰劑(n=85)既往治療, n (%)手術(shù)放射治療化療栓塞射頻消融經(jīng)皮無水酒精注射SSA既往系統(tǒng)治療 n (%)任何治療鏈脲霉素蒽環(huán)類藥物氟脲嘧啶伴隨應(yīng)用SSA治療, n (%)研究開始前應(yīng)用并持續(xù)應(yīng)用在研究

32、過程中開始應(yīng)用76 (88.4)9 (10.5)7 (8.1)3 (3.5)1 (1.2)21 (24.4)57 (66.3)24 (27.9)27 (31.4)20 (23.3)17 (20.5)15 (18.1)2 (2.4)77 (90.6)12 (14.1)14 (16.5)6 (7.1)2 (2.4)19 (22.4)61 (71.8)28 (32.9)35 (41.2)25 (29.4)18 (22.0)12 (14.6)6 (7.3)患者比例無進(jìn)展生存期 ( (主要研究終點(diǎn)) )1.00.20051015202586391940085287210Number a

33、t risk舒尼替尼安慰劑時(shí)間 (月)舒尼替尼安慰劑中位 PFS11.4 月 (95% CI 7.4, 19.8)5.5 月 (95% CI 3.6, 7.4)HR=0.42 (95% CI 0.26, 0.66)P0.001Raymond E, et al. N Engl J Med 2011;364:501-13. 總生存期*100806040200051015202586603816308561331230Number at risk舒尼替尼安慰劑時(shí)間 (月)舒尼替尼安慰劑HR = 0.41 (95% CI 0.19, 0.89)P=0.02*在數(shù)據(jù)關(guān)閉后仍繼續(xù)監(jiān)測(cè)總生存期數(shù)據(jù)Raymo

34、nd E, et al. N Engl J Med 2011;364:501-13.RECISTRECIST標(biāo)準(zhǔn)的客觀緩解率應(yīng)用RECIST 1.1評(píng)價(jià)腫瘤緩解情況客觀緩解率 = 完全緩解 + 部分緩解Raymond E, et al. N Engl J Med 2011;364:501-13.索坦(n=86)安慰劑(n=85)腫瘤最佳緩解, n (%)完全緩解部分緩解穩(wěn)定進(jìn)展未評(píng)效客觀緩解率 (95% CI)治療差異的雙側(cè)p值中位緩解持續(xù)時(shí)間，月2 (2)6 (7)54 (63)12 (14)12 (14)9.3 (3.2, 15.4)0.0070.915.0+0051 (60)23 (27

35、)11 (13)0接受舒尼替尼治療完全緩解的患者2007年12月2008年5月Niccoli P, et al. Presented at ASCO 2010, Abstract no. 4000.索坦療效亞組分析012風(fēng)險(xiǎn)比傾向舒尼替尼傾向于安慰劑*包括所有試驗(yàn)之前和/或同時(shí)接受生長(zhǎng)抑素類似物治療的患者Raymond E, et al. N Engl J Med 2011;364:501-13.N風(fēng)險(xiǎn)比 (95% CI)所有患者年齡 5%自診斷時(shí)間 3年自診斷時(shí)間3年171126451017082899477112595511410368121508646432989820.42 (0.26

36、, 0.66)0.47 (0.28, 0.79)0.22 (0.07, 0.70)0.49 (0.26, 0.92)0.35 (0.18, 0.70)0.37 (0.20, 0.701)0.48 (0.24, 0.94)0.40 (0.22, 0.74)0.45 (0.22, 0.94)0.44 (0.24, 0.77)0.43 (0.20, 0.94)0.54 (0.24, 1.17)0.41 (0.23, 0.74)0.41 (0.22, 0.75)0.43 (0.21, 0.89)0.33 (0.19, 0.59)0.61 (0.27, 1.37)0.26 (0.13, 0.54)0.7

37、5 (0.30, 1.84)0.38 (0.16, 0.92)0.63 (0.24, 1.71)0.43 (0.24, 0.79)0.29 (0.13, 0.66)最常見的所有原因的不良事件每組 20%患者發(fā)生的所有級(jí)別不良事件, n (%)腹瀉惡心衰弱嘔吐疲勞發(fā)色改變中性粒細(xì)胞減少腹部疼痛高血壓HFS食欲減退口腔炎味覺障礙鼻衄便秘舒尼替尼(n = 83)49 (59)37 (45)28 (34)28 (34)27 (32)24 (29)24 (29)23 (28)22 (26)19 (23)18 (22)18 (22)17 (20)17 (20)12 (14)安慰劑(n = 82)32 (3

38、9)24 (29)22 (27)25 (30)22 (27)1 (1)3 (4)26 (32)4 (5)2 (2)17 (21)2 (2)4 (5)4 (5)16 (20)Raymond E, et al. N Engl J Med 2011;364:501-13.最常見的3 3級(jí)以上不良事件每組中4 例患者發(fā)生的所有原因的3/4級(jí)不良事件n (%)舒尼替尼(N = 83)安慰劑(N = 82)患者經(jīng)歷的3/4級(jí)不良事件41 (49)36 (44)中性粒細(xì)胞減少高血壓手足綜合癥白細(xì)胞減少腹瀉衰弱疲勞腹部疼痛低血糖背部疼痛10 (12)8 (10)5 (6)5 (6)4 (5)4 (5)4 (5

39、)4 (5)4 (5)001 (1)002 (2)3 (4)7 (8)8 (10)1 (1)4 (5)5級(jí)不良事件患者經(jīng)歷5級(jí)事件, n (%)4 (4.8)6 (7.3)治療相關(guān)事件, n (%)治療相關(guān)事件的性質(zhì)1 (1.2)心衰1 (1.2)脫水Niccoli P, et al. Presented at ASCO 2010, Abstract no. 4000.IIIIII期研究結(jié)論 進(jìn)展性，分化良好的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤接受舒尼替尼37.5 mg/天持續(xù)治療 (vs. 安慰劑): 顯著提高PFS: 11.4 vs. 5.5月, HR 0.42, P0.001 提高總生存期: HR 0.

40、41, P=0.02 臨床顯著增加緩解率: 9.3% vs 0%, P=0.007 在所有亞組中均見到有臨床意義的PFS的提高 舒尼替尼的不良事件是可耐受的，可以通過中斷藥物/減量和/或標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)科治療處理不良事件 最常見的不良事件與既往舒尼替尼試驗(yàn)相一致1,2 兩組衰弱，嘔吐和疲勞的發(fā)生率相似3 上述數(shù)據(jù)支持舒尼替尼在晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床安全性和療效1. Faivre S, et al. J Clin Oncol. 2006;24:2535.2. Kulke MH, et al. J Clin Oncol. 2008;26:340310.3. Raymond E, et al. N En

41、gl J Med 2011;364:501-13.晚期，分化良好或中等，伴預(yù)后不良的NET:進(jìn)展性疾病或奧曲肽治療無效的類癌綜合癥或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤或轉(zhuǎn)移性胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(N=283)奧曲肽 + 貝伐單抗奧曲肽 + 干擾素-2SWOG-S0518 隨機(jī)開放III期臨床研究主要終點(diǎn): 無進(jìn)展生存期次要終點(diǎn): 總生存期, 至治療失敗時(shí)間, 客觀緩解率, 安全性/ct2/show/NCT00569127?term=NCT00569127&rank=1隨機(jī)化索拉非尼期研究 93 例分化良好或中等的類癌或胰腺NET患者接受索拉非尼400 mg

42、BID Ki-67 與反應(yīng)率有關(guān) (2% RR 22%) 2/3 的患者因疾病進(jìn)展以外的原因停藥 (毒性)胰腺NET (N=35)類癌 (N=42)部分緩解 (%)微緩解(%)6月無進(jìn)展生存率(%)無進(jìn)展生存期 (月)11147211.977587.8Hobday, TJ, et al. ProcASCO 2007, abstract 4504.PazopanibPazopanib作用機(jī)制酶親和力譜VEGFR-1VEGFR-2VEGFR-3PDGFR-PDGFR-c-KitKiapp (nM)1581030142.4 一種針對(duì)靶點(diǎn)VEGFR, PDGFR,VEGFR, PDGFR,和c-Kit

43、c-Kit的口服抗血管生成抑制劑 在2 2期臨床研究中顯示對(duì)晚期腎癌有一定療效1 1Hutson TE, et al. J Clin Oncol. 2007;25(suppl):18S:5031.Pazopanib IIPazopanib II期實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)Pazopanib800mg/天 +奧曲肽Pazopanib800mg/天 +奧曲肽Yes1 of 20CR/PR ?NoYes3 of 20CR/PR ?No擴(kuò)大樣本量至30例停止擴(kuò)大樣本量至30例停止類癌患者胰腺 NETs主要終點(diǎn): 客觀緩解率次要終點(diǎn) : 無進(jìn)展生存期, 功能CT (fCT)檢測(cè)的血流Phan et al, A prosp

44、ective, multi-institutional phase II study of GW786034 (pazopanib) and depot octreotide (sandostatin LAR)in advanced low-grade neuroendocrine carcinoma (LGNEC), abs 4001 presented at the 2010 ASCO; Chicago, USA, June 2010.類癌(n=20)胰腺 NET(n=31)ORRmPFS6月PFSORRmPFS6月PFSPazopanib+奧曲肽0%12m(95%CI, 3.4-20.6

45、)68%19%14.2m(95%CI, 6.9-21.5)81%Pazopanib IIPazopanib II期實(shí)驗(yàn)結(jié)果Phan et al, A prospective, multi-institutional phase II study of GW786034 (pazopanib) and depot octreotide (sandostatin LAR)in advanced low-grade neuroendocrine carcinoma (LGNEC), abs 4001 presented at the 2010 ASCO; Chicago, USA, June 201

46、0.依維莫司用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤研究靶向放療- - 肽受體放射性核素治療（PRRTPRRT） 奧曲肽可用于輸送高劑量的放射活性物質(zhì)至腫瘤 放射化學(xué)物質(zhì)連接在生長(zhǎng)抑素類似物上 與表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體的腫瘤細(xì)胞結(jié)合 內(nèi)化傳送殺傷性放射物質(zhì)生長(zhǎng)抑素受體奧曲肽 (未標(biāo)記)Metz D, Jensen R. Gastroenterology 2008; 135: 14691492.腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞90Y-奧曲肽 生長(zhǎng)抑素受體顯像技術(shù)呈高攝取的患者可以選擇應(yīng)用多肽受體靶向放射 治療。仍需通過進(jìn)一步的隨機(jī)臨床試驗(yàn)確定PRRTPRRT的確切作用，通常PRRTPRRT 用于二線治療。 對(duì)當(dāng)前治療的效果應(yīng)通過生化標(biāo)記物

47、和影像學(xué)進(jìn)行評(píng)估 嗜鉻粒素A A是一個(gè)重要且穩(wěn)定的標(biāo)記物，無論無功能性還是功 能性腫瘤，均可以在長(zhǎng)期治療過程中進(jìn)行隨訪 CT掃描或MRI是治療評(píng)估的標(biāo)準(zhǔn)Oberg, Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v223-7療 效 評(píng) 估 接受細(xì)胞毒藥物、生物治療或靶向治療的惡性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 患者應(yīng)每隔3 3個(gè)月進(jìn)行一次隨訪以評(píng)估治療效果。 完全切除術(shù)后的患者術(shù)后3-63-6個(gè)月開始隨訪，每6-12月1次，至少 隨訪7 7年。對(duì)于根治性切除術(shù)后的早期胃NEN 等部分NENs 的隨訪 間隔可從每年1 次開始。隨訪內(nèi)容至少應(yīng)包括病史、體格檢查、 CgA、5-HIAA 水平。多數(shù)專

48、家推薦隨訪期采用多時(shí)相CT 或MRI 檢 查。具有臨床癥狀時(shí)，也可推薦使用銦111-DTPA0奧曲肽顯像Oberg, Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v223-7隨 訪胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤小結(jié) NENNEN的發(fā)病率不斷上升，患病率已經(jīng)遠(yuǎn)超過大腸癌以外的其它胃腸道腫瘤 NENNEN是美國(guó)僅次于大腸癌的第二大胃腸道腫瘤 推薦長(zhǎng)效奧曲肽用于初治的肝臟腫瘤負(fù)荷較低的分化良好的轉(zhuǎn)移性中腸 來源神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者 原發(fā)灶的完全性手術(shù)切除是最主要的治療手段 新的靶向藥物顯示出抗腫瘤活性，抗血管生成藥物舒尼替尼及mTOR抑制 劑批準(zhǔn)用于晚期分化良好的胰腺NET的治療 局限性病變

49、局限期治療手術(shù)是局限性腫瘤的主要治療手段并且可能達(dá)到治愈，可根治性切除患者的5年生存期達(dá)到80-100%。迄今為止手術(shù)治療也是唯一的可治愈本病的治療手段。不同分期NEN預(yù)后情況分化良好的NET分化差的NECOberg, Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v223-7Yao JC, J Clin Oncol. 2008 Jun 20;26(18):3063-72. 細(xì)胞毒性藥物治療對(duì)低增殖的GEP-NETsGEP-NETs腫瘤的治療價(jià)值有限 目前常用的化療藥物有下列藥物： 鏈脲霉素加5-5-氟脲嘧啶/ /阿霉素（緩解率約30%30%）， 替莫唑胺單藥或聯(lián)合卡培他濱（緩

50、解率約35-40%35-40%）。 分化差的腫瘤（WHOWHO分級(jí)3 3級(jí)）最常應(yīng)用順鉑/ /奧沙利鉑加足葉乙甙（緩解率約40-60%40-60%），通常緩解期較短。 19821982年，鏈脲霉素因其在小樣本研究中觀察到的ORRORR，被FDAFDA批準(zhǔn)用于 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的化療，未在中國(guó)上市。 之后未有化療藥物批準(zhǔn)用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。Oberg, Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v223-7化 療評(píng)價(jià)奧曲肽LAR的抗腫瘤作用隨機(jī)、雙盲、前瞻、安慰劑對(duì)照的期臨床試驗(yàn)2001-2008年，在德國(guó)18個(gè)研究中心開展計(jì)劃入組162例患者，有85例接受了治療(n=42 奧曲肽LAR; n=43 placebo）IIII期研究: : 至腫瘤進(jìn)展時(shí)間類癌 (n = 41)中位 TTP: 10.2 月95% CI: 9.2 to 17.