神經(jīng)病理性疼痛有效治療藥物KA-G

1、神經(jīng)病理性疼痛有效治療藥物KA-G疼痛的定義1994年國際疼痛研究協(xié)會(IASP) 定義：疼痛是伴有實質(zhì)性或潛在性組織損傷而引起的一種不愉快感覺或精神體驗Merskey H, Bogduk N. (Eds) In: Classification of Chronic Pain: Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms. 1994:209-212.是患者個人體驗，看不見，摸不著，易誤診，可應(yīng)用量表評估疼痛的分類急性疼痛慢性疼痛疼痛持續(xù)時間傷害感受性疼痛神經(jīng)病理性疼痛病理生理學(xué)角度神經(jīng)病理性疼痛來自外

2、周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷或病變所引起的疼痛周圍性神經(jīng)病理性疼痛周圍神經(jīng)系統(tǒng)的損傷或病變導(dǎo)致的疼痛中樞性神經(jīng)病理性疼痛中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷或病變導(dǎo)致的疼痛Merskey H, Bogduk N. (Eds) In: Classification of Chronic Pain: Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms. 1994:209-212.IASP定義: 神經(jīng)病理性疼痛Pfizer Internal Use5如：周圍性帶狀皰疹后神經(jīng)痛三叉神經(jīng)痛糖尿病周圍神經(jīng)痛術(shù)后神經(jīng)病變創(chuàng)傷后神經(jīng)病變中樞性卒中后

3、神經(jīng)痛疼痛的描述2灼燒感麻刺感對針刺覺或溫度覺的超敏反響如：腰背神經(jīng)根病所致疼痛頸神經(jīng)根病癌痛腕管綜合征神經(jīng)系統(tǒng)的原發(fā)性損傷或功能障礙所致的疼痛1(中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng))神經(jīng)病理性疼痛和傷害感受性疼痛并存組織損傷所致的疼痛(肌肉骨骼,皮膚或內(nèi)臟)2神經(jīng)病理性疼痛傷害感受性疼痛混合性疼痛如：炎性疼痛骨折后肢體疼痛骨關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)痛術(shù)后內(nèi)臟痛疼痛的描述2銳痛搏動樣跳痛International Association for the Study of Pain. IASP Pain Terminology.Raja SN, et al. in Wall PD, Melzack R (Eds). Tex

4、tbook of pain. 4th Ed. 1999.;11-57疼痛表現(xiàn)形式復(fù)雜多樣神經(jīng)病理性疼痛表現(xiàn)多樣，危害大resulting in moderate to severe painful sensations.NeP患者連很難享受到正常生活Meyer-Rosberg K, et al. Eur J Pain 2001(5)4:391-403患者生活質(zhì)量遠(yuǎn)低于一般人群軀體功能生理職能軀體疼痛健康狀況活力社會功能情緒職能心理SF36*-平均評分一般人群(n=8930)研究人群(n=136)*SF-36健康調(diào)查量表：評估8種健康狀況，分?jǐn)?shù)越高狀態(tài)越好Berger A, et al. J P

5、ain 2004(5)3:143-149高昂的醫(yī)療費用$17,355$5,715* P70%的患者仍存在中重度痛26.5%26.5%46%1%中度重度不清楚輕度選取385位PHN老年患者進(jìn)行問卷調(diào)查32項內(nèi)容包括患者的疼痛治療，疼痛對日?；顒拥挠绊?，健康相關(guān)的生命質(zhì)量，調(diào)查患者對處方藥、非處方藥的使用情況以及治療的滿意程度等內(nèi)容患者自己記錄其在過去數(shù)個星期內(nèi)的平均日常疼痛程度在使用處方藥期間，99%的患者仍有疼痛感受；72%患者在過去一周內(nèi)平均為中重度痛結(jié)果說明PHN患者并未得到有效治療臨床實踐、循證研究和眾多指南一致證明，傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛藥由于機(jī)理不同，并非NeP治療的理想選擇阿片類藥物非甾體抗炎藥

6、(NSAIDs)神經(jīng)病理性疼痛患者對阿片類藥物只有局部敏感1；阿片類藥物可引發(fā)呼吸抑制、瘙癢癥、惡心嘔吐、尿潴留、過度嗜睡等不良反響2；阿片類藥物永遠(yuǎn)無法替代抗驚厥藥成為神經(jīng)病理性疼痛一線用藥3。神經(jīng)病理性疼痛患者對NSAIDs只有局部敏感；眾多國際權(quán)威神經(jīng)病理性疼痛指南未提及NSAIDs類藥物；目前沒有充分證據(jù)證實其對神經(jīng)病理性疼痛的明顯療效1.4。徐建國，?醫(yī)師報?.2021(20)Wheeler M,et al. J Pain. 2002 Jun;3(3):159-80Stephen C. Allen. Oncology 2021(74)7682MBBS, DA (Lon),et al.

7、 Malaysian Guideline Management Of Neuropathic Pain First Edition.2004Woolf CJ, Mannion RJ. Lancet 1999;353(9168):1959-1964.病因?qū)W病理生理學(xué)病癥綜合征外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變或功能紊亂相關(guān)機(jī)制神經(jīng)病理性疼痛自發(fā)性疼痛刺激誘發(fā)性疼痛代謝外傷中毒缺血遺傳壓迫性感染免疫相關(guān)神經(jīng)損傷神經(jīng)病理性疼痛機(jī)制Dworkin RH. Clin J Pain 2002;18(6):343-349Raja SN, et al. in Wall PD, Melzack R (Eds). Textb

8、ook of pain. 4th Ed. 1999;11-57與神經(jīng)病理性疼痛相關(guān)的神經(jīng)纖維神經(jīng)病理性疼痛的潛在機(jī)制Attal N, Bouhassira D. Acta Neurol Scand Suppl 1999;173:12-24Woolf CJ, Mannion RJ. Lancet 1999;353 (9168) :1959-1964Roberts, et al. In Casey KL (Ed). Pain and central nervous system disease. 1991中樞機(jī)制細(xì)胞膜興奮性增高異位放電外周敏化細(xì)胞膜興奮性增高異位放電上揚(yáng)現(xiàn)象(Wind up)中樞

9、敏化去神經(jīng)超敏現(xiàn)象正常抑制作用缺失外周機(jī)制NICE clinical guideline 96.Develop by the center clinical practice at NICEAttal N,et al.Eur J Neurol.2021(17)9:1113-e88Dworkin RH,et al.Mayo Clin Proc.2021(85)3:S3-14Moulin De l,el at. Pain Res Manag.2007(12)1:13-21指南推薦的神經(jīng)病理性疼痛一線用藥普瑞巴林的理化性質(zhì)具有氨基的酸類化合物與天然神經(jīng)遞質(zhì)類似容易透過血腦屏障，到達(dá)脊髓與大腦靶點不激

10、活GABA 受體右側(cè)鏈與靶點結(jié)合發(fā)揮藥理作用 普瑞巴林 S-(+)-3-異丁基GABAData on file, Pfizer IncSilverman RB, et al. J Med Chem 1991;34(7):2295-2298H3N+O(S)OGee NS, et al. J Biol Chem 1996(271)10:5768-5776Fink K, et al. Neuropharmacology 2002(42)2:229-236Fehrenbacher JC, et al. Pain 2003(105)1-2:133-141Dooley DJ, et al. Synapse

11、 2002(45)3:171-190Maneuf YP, et al. Pain 2001(93)2:191-196Bialer M, et al. Epilepsy Res1999(34)1:1-41Welty D, et al. Epilepsia 1997(38)8:35普瑞巴林的藥理活性與電壓門控鈣通道的2-亞單位結(jié)合減少興奮性異常的神經(jīng)元突觸前膜鈣內(nèi)流與2-結(jié)合后，使興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放減少如谷氨酸、P物質(zhì)、去甲腎上腺素等 有止痛、抗焦慮、抗驚厥的作用普瑞巴林的藥理作用Taylor CP. In: Levy RH, et al (Eds). Antiepileptic Drugs.

12、4th Ed. 1995;829-841Vartanian et al. Soc Neurosci Abstr 2003;31:603.3 Bialer M, et al. Epilepsy Res 1999;34(1):1-41Data on file, Pfizer Inc, New York, NY, USA激活GABAA或GABAB受體會代謝成GABA是GABA沖動劑或拮抗劑影響GABA的再攝取和降解影響GABA在腦內(nèi)的濃度阻斷鈣通道或影響心血管功能與其他38個受體位點結(jié)合或在其它止痛藥、抗焦慮藥或抗驚厥藥的作用位點上影響其功能普瑞巴林不不普瑞巴林可影響谷氨酸釋放Maneuf YP,

13、et al. Pain 2001(93)2:191-196. *0501001502003H谷氨酸釋放(%基態(tài))對照物P物質(zhì)普瑞巴林+P物質(zhì)* P0.05vs基態(tài)普瑞巴林(30mM)可減少P物質(zhì)存在的情況下谷氨酸的釋放量，但P物質(zhì)不存在時，普瑞巴林對谷氨酸的釋放沒有影響普瑞巴林可影響P物質(zhì)釋放普瑞巴林減少辣椒堿誘導(dǎo)的P物質(zhì)釋放 此過程需要激酶的激活作用或處于炎性狀態(tài)0246810121416P物質(zhì) (%總體/分)0.000.250.500.75同側(cè)CFA注射10M普瑞巴林0.000.250.500.750246810121416Fehrenbacher JC, et al. Pain 2003

14、(105)1-2:133-141辣椒堿辣椒堿+普瑞巴林時間(分)時間(分)P物質(zhì) (%總體/分)普瑞巴林藥物活性根底在位置217(R217A)上精氨酸突變?yōu)楸彼崮芨淖僡2-d亞基的構(gòu)象R217A突變小鼠其他方面無異常R217A突變小鼠 :普瑞巴林與a2-d亞基結(jié)合親和力降低 普瑞巴林在突變小鼠的藥理活性顯著減弱或消失結(jié)論: 與a2-d亞基結(jié)合是普瑞巴林發(fā)揮藥理活性的根底Field MJ, et al. Proc Natl Acad Sci USA2006;103(46):17537-17542.a2-d蛋白的生理功能電壓門控鈣通道的附屬亞基增強(qiáng)通道功能調(diào)整通道(增強(qiáng)滅活)其它未知功能Arik

15、kath, J Campbell KP. Curr Opin Neurobiol 2003(13)3:298-307細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)2普瑞巴林與電壓門控鈣通道2-亞基結(jié)合Arikkath J, Campbell KP. Curr Opin Neurobiol 2003(13)3:298-307 普瑞巴林結(jié)合位點細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)雙分子層2VGCC被傳送到背角的神經(jīng)末梢Increased numbers of VGCCIncreased Calcium influxIncreased Neuronal ExcitabilityINCREASED PAIN SENSITIVITY普瑞巴林和 a-2-d

16、結(jié)合，抑制VGCC的傳送XXBauer et al Poster PW304 presented at the World Congress on Pain 2021 神經(jīng)病理性疼痛中a-2-d和鈣離子的關(guān)聯(lián)神經(jīng)損傷損傷導(dǎo)致VGCC增多 普瑞巴林與a2-d亞基結(jié)合后發(fā)揮作用興奮性增高使普瑞巴林的各效應(yīng)增強(qiáng)止痛、抗焦慮、抗驚厥作用調(diào)控電壓門控鈣離子通道調(diào)節(jié)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放普瑞巴林作用機(jī)理普瑞巴林可能通過調(diào)節(jié)過度興奮神經(jīng)元上a-2-d，減少鈣離子的過度內(nèi)流，從而減少某些致痛神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。普瑞巴林可能也通過調(diào)節(jié)去甲腎上腺素和5-羥色胺下行通路的相互作用而到達(dá)改善神經(jīng)病理性疼痛的作用雙管齊下，抑

17、制神經(jīng)痛Lyrica LPDNeuropharmacology 53 (2007) 842-853Gee NS, et al. J Biol Chem 1996;271(10):5768-5776Fink K, et al. Neuropharmacology 2002;42(2):229-236Dooley DJ, et al. Neurosci Lett 2000:280(2):107-110Maneuf YP, et al. Pain 2001;93(2):191-196Bialer M, et al. Epilepsy Res 1999;34(1):1-41Welty D, et al

18、. Epilepsia 1997;38(suppl 8):35普瑞巴林作用機(jī)制小結(jié) 普瑞巴林是2配體與電壓門控鈣離子通道相關(guān)的輔助蛋白減少神經(jīng)末梢的鈣離子內(nèi)流減少去甲腎上腺素、谷氨酸、P物質(zhì)釋放止痛、抗焦慮、抗驚厥作用普瑞巴林不激活GABAA或GABAB受體不會代謝成GABA非GABA沖動劑或拮抗劑不影響GABA的再攝取和降解Busch JA, et al. Pharm Sci 1999(1)4:20331210864200150mg/d300mg/d450mg/d600mg/d普瑞巴林劑量Cmax(g/mL)給予健康志愿者多重劑量治療普瑞巴林的吸收呈劑量依賴性隨著普瑞巴林劑量增加，藥物血漿濃

19、度也呈線性增加，說明普瑞巴林在劑量范圍內(nèi)其吸收和分布速率恒定；個體間差異較小，其藥動學(xué)在人群中可預(yù)測普瑞巴林藥物動力學(xué)特征Blommel ML, Blommel AL. Am J Health Syst Pharm2007(64)14:1475-1482Bockbrader HN, et al. ECE 2002可預(yù)測的線性藥代動力學(xué)Kugler AR, et al. Southern Neurological Clinical Meeting 2001.血漿濃度(ug/mL)服藥后時間(h)600mg/d(n=70)300mg/d(n=80)150mg/d(n=82)50mg/d(n=79)普瑞巴林吸收快速，呈線性相關(guān)性；其去除亦呈線性相關(guān)性；服藥后12小時藥物血漿濃度是剛服藥時的一半，證明一天兩次給藥即可與