遺傳學(xué)醫(yī)用 (7)

1、Chapter 3 Mendelian Inheritance1本章重點(diǎn)提示概念：基因座、等位基因、純合子、雜合子、基因型、表現(xiàn)型、共顯性、復(fù)等位基因、外顯率、表現(xiàn)度、早現(xiàn)遺傳、遺傳印跡、遺傳異質(zhì)性、交叉遺傳AD、AR、XD、XR系譜特點(diǎn)、代表疾病AD遺傳的類型（ABO血型）動(dòng)態(tài)突變的代表疾病系譜分析：（1）繪制系譜；（2）確定遺傳方式； （3）說明判斷依據(jù)；（4）寫出先證者及雙親基因型線粒體DNA的遺傳特點(diǎn)代表性線粒體遺傳病2本章介紹主要內(nèi)容: 遺傳學(xué)基本定律 常染色體顯性遺傳 常染色體隱性遺傳 X 連鎖顯性遺傳 X 連鎖隱性遺傳 Y 連鎖遺傳 線粒體遺傳3 1. 遺傳學(xué)基本術(shù)語基因座（ L

2、ocus ）: 指一條染色體上的特定位置，每個(gè)遺傳基因座上存在有特定的基因.等位基因（ Alleles ）: 在同源染色體的同一基因座上的的基因. 復(fù)等位基因（ MultipleAlleles ）: 在群體中當(dāng)一個(gè)基因座上的等位基因數(shù)目有三個(gè)或三個(gè)以上時(shí)就稱為復(fù)等位基因.IAIBi4純合性/子：如果在同一個(gè)基因座上兩個(gè)等位基因是相同的，稱為純合性（Homozygous），這樣的個(gè)體稱為純合子（Homozygotes）雜合性/子：如果在同一個(gè)基因座上兩個(gè)等位基因是不同的，稱為雜合性（Heterozygous），這樣的個(gè)體稱為雜合子（Heterozygote）5復(fù)合雜合子（Compound het

3、erozygote）一個(gè)個(gè)體在一個(gè)特定的位點(diǎn)上有兩個(gè)不同的突變等位基因，稱為復(fù)合雜合子。雙重雜合體（Double heterozygote）：在兩個(gè)不同位點(diǎn)上每個(gè)位點(diǎn)帶有一種突變等位基因的個(gè)體，稱為雙重雜合體6基因型（Genotype）： 是個(gè)體的遺傳結(jié)構(gòu)或組成。由特定基因座上的等位基因構(gòu)成。成對存在，分別來自父母。 AA Aa aa表現(xiàn)型（Phonotype）： 是基因型和環(huán)境因素相互作用所觀察到的結(jié)果，能表現(xiàn)出來的遺傳性狀。7顯性（dominant）： 等位基因雜合狀態(tài)下可決定性狀的基因?yàn)轱@性基因，所決定的性狀為顯性性狀。隱性（recessive） 等位基因雜合狀態(tài)下不決定性狀的基因?yàn)殡[性

4、基因，這一基因決定的性狀是隱性的，基因?yàn)榧兒献訒r(shí) 才表現(xiàn)出性狀。顯性隱性8 2 . 遺傳學(xué) 基本定律 分離律 自由組合律 連鎖互換律9豌豆自花受粉10實(shí)驗(yàn)材料的選擇-豌豆的性狀11分離律1、 實(shí)驗(yàn)123 、 假說假說：C中含有控制性狀發(fā)育的遺傳因子；體細(xì)胞中遺傳因子成對存在，如RR，rr；生殖C成熟過程中，成對的Gene彼此分離，生殖C中只有成對中的一個(gè)；受精后合子中又恢復(fù)成對狀態(tài)。134、驗(yàn)證 5、 結(jié)論測交:F1與親代雙隱性雜交. R r X r r R r r R r r r 1 : 1 生物在形成生殖C時(shí)，成對的等位基因彼此分離，分別進(jìn)入不同的生殖C，稱為分離律，即Mendal第一定律

5、。14自由組合律實(shí)驗(yàn) : P 黃圓 x 綠皺 F1 黃圓 x 黃圓 F2 黃圓 黃皺 綠圓 綠皺 表現(xiàn)型 9 : 3 : 3 : 1 表現(xiàn)型比 4 : 2 : 2 : 1 基因型比 解釋: YYRR x yyrr YyRr x YyRr 15YR Yr yR yrYR Yr yR yrYYRRYYRrYyRRYyRrYYRrYYrrYyRrYyrrYyRrYyRryyRRyyRrYyRrYyrryyRryyrr解釋：YYRR X yyrrYyRr X YyRrYR Yr yR yr 配子16驗(yàn)證與結(jié)論Yy Yr yR yr yrYyRr Yyrr yyRr yyrr 1 ： 1 ：1 ： 1黃

6、園 黃皺 綠園 綠皺生物在配子形成過程中，不同對的Gene獨(dú)立行動(dòng)，可分可合是隨機(jī)組合的，稱為Mendel第二定律F1 YyRr X yyrr p17連鎖與互換律果蠅雜交實(shí)驗(yàn)-完全連鎖18雌黑身殘翅(bbvv)灰身長翅(BBVV)灰身長翅(BbVv) 50%黑身殘翅 (bbvv)灰身長翅(BbVv)雄黑身殘翅(bbvv) 50%19連 鎖連鎖：位于一條染色體上鄰近位置的Gene表現(xiàn)相伴隨遺傳的現(xiàn)象，稱為連鎖。連鎖群：位于同一條染色體上的GENE 彼此間必然是相互連鎖的，構(gòu)成一個(gè)連鎖群（linkage group）20果蠅雜交實(shí)驗(yàn)- 不完全連鎖互換21雄黑身殘翅(bbvv)灰身長翅(BbVv)

7、42%黑身殘翅(bbvv) 42%灰身長翅(BBVV)黑身殘翅 (bbvv)灰身長翅(BbVv)雌灰身殘翅(bbvv) 8%黑身長翅(bbvv) 8%22實(shí)驗(yàn):灰長 B b X b b V v v v 雌性 雄性 B b B b V v v V B b b b B b b b b V v v v v v V v v 灰長 黑殘 灰殘 黑長 41.5 41.5 8.5 8.5 83% 親本型 17% 交換型分析: B V 和 b v 之間發(fā)生了互換,形成了新的連鎖關(guān)系, 叫不完全連鎖，既互換。23 結(jié)論： 在生殖細(xì)胞形成時(shí)，位于同一條染色體上的基因彼此連鎖在一起傳遞的規(guī)律稱為連鎖律；同源染色體上

8、的兩對等位基因之間的交換現(xiàn)象稱為互換。 互換率：等位基因之間發(fā)生交換的頻率。 與等位基因之間的距離有關(guān)。 距離大 互換 ；距離小 互換 1%互換率=1cM24單基因病遺傳病 是受一對等位基因控制, 其突變引起的疾病。 它是以簡單形式遺傳，與孟德爾以豌豆為實(shí)驗(yàn)材料所描述的特征相似或相同，所以稱為孟德爾遺傳病。25目前,孟德爾方式遺傳的人類表現(xiàn)型超過5000種,大約4000種與人類有關(guān),約600種已經(jīng)證明有一種或幾種疾病由突變引起的。 一半以上是AD性狀， 36%是AR性狀， 約10%為X連鎖遺傳。26常染色體疾?。?如編碼疾病的基因位于22對常染色體上或者位于 與性別無關(guān)的染色體上，稱為常染色體

9、疾病。X連鎖遺傳?。?如編碼的突變基因位于X染色體上，稱為X連鎖遺傳病。顯性遺傳： 雜合子時(shí)能夠表達(dá)性狀的稱為顯性遺傳。 隱性遺傳： 只有個(gè)體 突變的等位基因純合時(shí)才能表現(xiàn)臨床癥狀（或者是兩個(gè)不同的突變等位基因的復(fù)合雜合子）27大多數(shù)孟德爾性狀的遺傳方式是通過觀察家系形式表達(dá)系譜一詞來源法語：“pied de grme”。英文pidgree。先證者（ Proband ）: 家系中第一個(gè)被確診的患者。28SymbolsMALE, UNAFFECTEDFEMALE, AFFECTEDMALE, DECEASEDMATINGCONSANGUINEOUS MATINGTHREEMALES, TWO F

10、EMALESTHREEINDIVIDUALS, SEX NOT SPECIFIEDMALE, HETEROZYGOUS FOR AUTOSOMAL RECESSIVE TRAITFEMALE, HETEROZYGOUS FOR X-LINKED RECESSIVEDIZYGOTIC(NON-IDENTICAL) TWINSMONOZYGOTIC(IDENTICAL) TWINSSPONTANEOUS ABORTION(MISCARRIAGE)STILLBIRTHPREGNANCY 29 一.常染色體顯性遺傳 （Autosomal dominant inheritanceAD）概念：致病基因位于

11、常染色體上（122），伴隨常染色體的傳遞而遺傳，其致病基因是顯性的，稱為AD。 30Autosomal Dominant Inheritance3112IIIIII123456789101112123456789101112連續(xù)遺傳，均為雜合子發(fā)病；同胞發(fā)病近1/2男女發(fā)病幾率均等；雙親之一為患者； 一例A型短指癥系譜32AD的特點(diǎn):1)連續(xù)遺傳或垂直傳遞;2)雙親之一受累，子代1/2可能發(fā)病，男女發(fā)病均等；3）雙親無病后代則不發(fā)病。分析系譜的三要素： 首先，確定遺傳方式； 其二，說明判斷根據(jù)； 第三，寫出先癥者及父母的基因型。除A型短指癥外，常見的AD還有遺傳性結(jié)腸癌，多囊腎病，進(jìn)行性舞蹈病

12、和多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤,家族性高膽固醇血癥等。33二、常染色體顯性遺傳的不同類型1 、完全顯性： 雜合子（Aa）和純合子（AA）患者在表型上無差別2 、不完全顯性3 、共顯性4、不規(guī)則顯性5 、延遲顯性6 、早現(xiàn)遺傳7 、從性遺傳和限性遺傳34（一）、不完全顯性/半顯性 雜合子的表型介于純合顯性和純合隱性之間。 家族性高膽固醇血癥是AD，特點(diǎn)為血中膽固醇含量增高。多為雜合子發(fā)病。 正 常：150250 mg/dl 雜合子：300600 mg/dl 1/500 ，4060歲,冠心病。 純合子：6001200 mg/dl 1/000 000 ，2030歲,死于 心肌梗死或猝死。35家族性高膽固醇血癥家

13、系36LDL受體途徑37 LDL受體 基因定位：19p13.1-13.3 基因全長45kb 含18個(gè)外顯子 mRNA為5.3kb 分子量為160kD 屬于整合膜蛋白38LDL受體突變39（二） 共顯性問題共顯性遺傳：一對常染色體上的等位基因彼此之間無顯性和隱性的區(qū)別，在雜合狀態(tài)時(shí)兩種基因都能表達(dá)，分別獨(dú)立地產(chǎn)生各自的基因產(chǎn)物，這種遺傳方式稱為共顯性遺傳（co-dominant inheritance)如人類的ABO血型系統(tǒng)呈共顯性遺傳，受控于3個(gè)等位基因復(fù)等位基因 復(fù)等位基因：在一個(gè)群體中，一個(gè)特定的基因座位上有三種或三種以上的基因。 但是每一個(gè)體只能擁有其中的任何兩個(gè)等位基因. ABO血型系

14、統(tǒng)的復(fù)等位基因：IA IB i40IA 、IB對i為顯性， IA 、IB為共顯性ABO血型 IA IA和IAi 決定A抗原 A型血 IB IB和IBi 決定B抗原 B型血 ii 決定H物質(zhì) O型血 IA IB 決定A、B抗原 AB型血根據(jù)雙親的血型可以估計(jì)后代的血型，例如： B ？ O41雙親血型子女可能血型子女不可能血型AAAOABAABBBBOBABABOABABOOA, OA, OA, B, AB, OA, B, ABB, OB, OA, B, ABA, BA, B, ABOB, ABB, AB-OA, ABA, ABOAB, OOA, B, AB42（三）不規(guī)則顯性 雜合子個(gè)體在不同內(nèi)

15、外環(huán)境作用下可以表現(xiàn)出相應(yīng)的表型，也可以不表達(dá)相應(yīng)的表型，而且表現(xiàn)的程度也可以不同，這種顯性的傳遞方式有些不規(guī)則，稱為不規(guī)則顯性。 患兒的親代可能是外顯率降低的原因代表疾?。哼z傳性紅斑性肢痛病 Marfan綜合征 神經(jīng)纖維瘤I型43外顯率（penetrance）：是指在一個(gè)群體中帶有某一致病基因的個(gè)體表現(xiàn)出相應(yīng)表現(xiàn)型的比例。一般用百分率（%）表示。雜合子個(gè)體100%表現(xiàn)出相應(yīng)的表現(xiàn)型,為完全外顯.低于100%的外顯率，稱外顯不全。不全外顯中,外顯率高的可達(dá)7080%，低者僅為2030%。對一個(gè)個(gè)體來講外顯率表現(xiàn)為“全和無”現(xiàn)象。雜合子個(gè)體不表現(xiàn)出相應(yīng)的疾病，該個(gè)體為未外顯。出現(xiàn)隔代遺傳現(xiàn)象。4

16、4定義外顯率是通過肯定基因攜帶者（雜合子）突變等位基因表達(dá)表現(xiàn)型比例確定的。例如： 紅斑性肢痛病 外顯率9/10-90%未外顯45不規(guī)則顯性的另一原因是表現(xiàn)度不一致。表現(xiàn)度（variable expressivity）：是指致病基因在不同的個(gè)體表達(dá)程度的不同，指患病嚴(yán)重程度而言。其原因是由于基因組中其他基因?qū)χ虏≈骰虻男揎椬饔盟a(chǎn)生的影響。遺傳背景：基因組中決定表型的主基因之外的其他基因。修飾基因（modifier gene）：是對一些主基因的表型效應(yīng)產(chǎn)生加強(qiáng)或減弱作用的基因。攜帶不同修飾基因的個(gè)體的發(fā)病情況不同。例如：Marfan綜合征，神經(jīng)纖維瘤I型。46Marfan Syndrome

17、身材瘦高，皮下脂肪少指細(xì)長晶狀體向上半脫位47Marfan Syndrome 指趾細(xì)長（蜘蛛腳樣）左心房、左心室、右心房明顯擴(kuò)大48Marfan綜合征17歲男孩原纖蛋白基因突變49Marfan Syndrome severemildunknown absentdeathcardiaceyeskeleton50I型神經(jīng)纖維瘤的各種表現(xiàn)51 （四）延遲顯性 常染色體顯性疾病，在生命早期并不表達(dá)，而到一定年齡后期才表現(xiàn)出的疾病，稱為延遲顯性。 例如：遺傳性多囊腎，腎臟帶有許多囊腫，雙側(cè)腫大，血尿，高血壓，腹痛和進(jìn)行性的腎衰竭。許多病通常在40歲或更晚才發(fā)病，腎臟囊腫的癥狀通過超聲和放射學(xué)的技術(shù)檢測，

18、通常在20 歲以后才能檢查到。例如：進(jìn)行性舞蹈?。℉untington），進(jìn)行性精神喪失（癡呆），發(fā)病平均年齡為35 歲。發(fā)病前將致病基因傳給后代，容許致病基因在群體中傳遞。52多 囊 腎 病 臨床特征 雙側(cè)腎腫大 血尿 高血壓 腹痛 進(jìn)行性腎衰竭 40歲以后出現(xiàn)臨床癥狀，但20多歲可檢測到腎臟特征性囊腫。53Huntington Disease進(jìn)行性神經(jīng)病變進(jìn)行性不自主的舞蹈樣運(yùn)動(dòng)可合并肌強(qiáng)直54Huntington舞蹈病 平均發(fā)病年齡：35歲 致病基因IT15 基因定位：4p16.3 基因5端有（CAG）三核苷酸重復(fù) 正常人934次 患者37100次55Huntington舞蹈病 特殊現(xiàn)象

19、：若致病基因從父親傳來，發(fā)病年齡小，多在20歲之前發(fā)病且病情重。若致病基因從母親傳來，發(fā)病年齡大，多在40歲以后前發(fā)病且病情輕。56遺 傳 印 記由于基因來自父方或母方而產(chǎn)生不同表型的現(xiàn)象稱為遺傳印記（genetic imprinting）。15q11-13缺失來自父方時(shí)表現(xiàn)為Prader-Willi綜合征來自母方時(shí)表現(xiàn)為Angelman綜合征遺傳印記是一種依賴于配子起源的某些等位基因的修飾現(xiàn)象（如DNA甲基化）57（五） 早現(xiàn)遺傳（ Anticipation Genetic ）一些遺傳病表現(xiàn)出連續(xù)世代傳遞過程中其發(fā)病年齡一代比一代提早，且病情逐漸加重，這種現(xiàn)象稱為早現(xiàn)遺傳。 代表疾病：強(qiáng)直性

20、肌營養(yǎng)不良 Huntington舞蹈病 脆性X染色體綜合征 脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)58 強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良患者 上瞼下垂,面部消瘦,下頜和胸鎖乳突肌消瘦，肌無力，輕度智力低下59肌強(qiáng)直基因分析表明，在基因3端非翻譯區(qū)存在三核苷酸（GCT or GTG）重復(fù)順序 正常 (CTG) 5-35 (CTG) n 異常 (CTG) 50-100重復(fù)數(shù)目越多，發(fā)病年齡越早，病情越重。另外，脆性X染色體綜合征和遺傳性舞蹈癥也存在三核苷酸重復(fù)60GCT 重復(fù)大小和發(fā)病年齡61DM早現(xiàn)遺傳家系62遺傳性脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（AD） 臨床癥狀： 遲發(fā)性共濟(jì)失調(diào)，步態(tài)蹣跚 雙手振顫，不能精細(xì)動(dòng)作 喝水吃飯嗆 語言含糊不清，障礙

21、 肌張力增高，腱反射亢進(jìn) 成年后發(fā)病，進(jìn)行性加重小腦萎縮63遺傳性脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（AD） 相關(guān)基因：SCAs，中國主要以SCA1SCA3亞型為主。 分子基礎(chǔ)：三核苷酸動(dòng)態(tài)突變 正常1736copySCA1基因5端（CAG）重復(fù) 患者43copy 發(fā)病年齡集中在3040歲 存在遺傳印記 SCA1由父親傳遞時(shí)出現(xiàn)發(fā)病率高、病情重 SCA5由母親傳遞時(shí)出現(xiàn)發(fā)病率高、病情重64（六）從性遺傳 一些常染色體顯性遺傳，雜合子（Aa）的表達(dá)受性別的影響，在某一性別表達(dá)出相應(yīng)表型而另一性別不表達(dá)相應(yīng)表型；或者在某一性別的發(fā)病率遠(yuǎn)高于另一性別，稱為從性遺傳。 與X連鎖疾病和Y連鎖疾病最主要的區(qū)別是：致病基因位

22、于常染色體上。65從 性 遺 傳 代表疾病之一：禿頂 屬于AD 男性 女性 雜合子男性表現(xiàn)禿頂，雜合子女性不表現(xiàn)禿頂 與雄激素的作用有關(guān)。 代表疾病之二：原發(fā)性血色素病 屬于AD ，男性 女性，鐵代謝障礙引起皮膚 色素沉著、肝硬化、糖尿病女性因月經(jīng)、流 產(chǎn)、妊娠等失血減輕鐵沉積。66（七）限 性 遺 傳 一種性狀或遺傳病的致病基因位于常染色體或性染色體上，其性質(zhì)可以是顯性或隱性，但由于性別限制，只在一種性別得以表現(xiàn)，而在另一種性別完全不能表現(xiàn)，但這些基因都可以向后代傳遞。這種遺傳方式稱為限性遺傳。代表疾病：子宮陰道積 屬于AR，女性純合子表現(xiàn)出相應(yīng)癥狀，男性雖有該基因但不能表現(xiàn)相應(yīng)性狀，向后代

23、傳遞該基因。67 純合受累個(gè)體問題對于罕見的AD 疾病，受累的個(gè)體常為雜合子發(fā)病，然而，當(dāng)這個(gè)基因足以常見時(shí)，兩個(gè)雜合子受累個(gè)體婚配，后代可見純合子患者。在大多數(shù)病例中，純合子患者比雜合子患者嚴(yán)重的多。如家族性高膽固醇血癥：純合子膽固醇高水平增加，在兒童期發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化，心血管疾病。如純合子軟骨發(fā)育不全和Marfan 綜合征在幼年時(shí)致死。68 二. 常染色體隱性遺傳 (Autosomoal Recessive Inheritance，AR ) 致病基因位于常染色體上（122），伴隨著常染色體的傳遞而遺傳，其致病基因是隱性的，稱為AR。 先天聾?。?常染色體隱性遺傳特征為突變基因純合子發(fā)病，或

24、者是同一位點(diǎn)上兩個(gè)不同突變的等位基因的復(fù)合雜合子發(fā)病。69AR:Phenylketonuria PKU （苯丙酮尿癥）Albinism （白化病）Sickle cell anemia （鐮形細(xì)胞貧血） Alcaptonuria （尿黑酸尿癥）Galactosemia （半乳糖血癥）70Mating between mutant heterozygotes同胞中發(fā)病,表型正常同胞中2/3攜帶者,正常71 常見婚配類型 攜帶者（Aa）與患者（aa）之間的婚配 72 常見婚配類型 正常人（AA）和患者（aa）之間的婚配 73苯丙酮尿癥（PKU） 遺傳方式：AR 關(guān) 鍵 酶：苯丙氨酸羥化酶（PAH）

25、基因定位：12q22-24 PAH基因全長85kb，含13個(gè)外顯子 基因缺陷以點(diǎn)突變?yōu)橹?臨床表現(xiàn)： 苯丙酮酸苯乳酸苯乙酸 毛發(fā)、皮膚和尿有特殊氣味 患者毛發(fā)和皮膚顏色淺74苯丙氨酸 酪氨酸 多巴 兒茶酚胺苯丙酮酸苯乙酸 苯乳酸尿黑酸乙酰乙酸黑色素甲狀腺素苯丙氨酸、酪氨酸代謝75Phenylketonuria-PKU76 AR遺傳病系譜特點(diǎn)1.通常為散發(fā)病例（隔代遺傳）.2.患者雙親一般不患病，但都是攜帶者.3.患者同胞1/4發(fā)病, 表型正常的 同胞中2/3是攜帶者，1/4正常.4 .男女發(fā)病機(jī)會相等.5 .近親婚配時(shí)子女發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯增高 .77 為什么近親婚配時(shí)子女發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯增高？ 在34

26、代之內(nèi)有共同祖先的個(gè)體之間的婚配稱為近親婚配。 有共同祖先的兩個(gè)個(gè)體，在某一基因座上帶有相同基因（由共同祖先傳遞來）的概率用親緣系數(shù)衡量。78 為什么近親婚配時(shí)子女發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯增高？79 依據(jù)親緣系數(shù)的大小，分成不同的親屬級別親屬級別親緣系數(shù)一級親屬1/2二級親屬1/4三級親屬1/880近親婚配發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高某種AR，致病基因頻率為1/1001/1000 攜帶者頻率為1/501/500（2pq）隨機(jī)婚配 1/50 X 1/50 X 1/4=1/10000近親婚配 1/50 X 1/8 X 1/4= 1/1600 1/500 X 1/500 X 1/4=1/1 000 000 1/500 X 1/

27、8 X 1/4= 1/16000 發(fā)病率 致病基因頻率 攜帶者頻率 1/3600 1/60 1/3081 為什么近親婚配時(shí)子女發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯增高？設(shè)某種AR遺傳病的發(fā)病率為1/10000近親婚配時(shí)： 1/31/31/4隨機(jī)婚配時(shí)： 1/31/501/4821 21 2 3 4 51 2 31 1的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為：2/3 1/41/483白 化 病 遺傳方式：AR 關(guān) 鍵 酶：酪氨酸酶 基因定位：11q14-21 基因全長50kb，含5個(gè)外顯子 基因缺陷以點(diǎn)突變?yōu)橹?臨床表現(xiàn)： 皮膚、毛發(fā)淡黃色或銀白 虹膜及瞳孔呈淡紅色，羞明，眼球震顫 易患皮膚癌84白 化 病85苯丙氨酸 酪氨酸 多巴 兒茶酚胺苯丙

28、酮酸苯乙酸 苯乳酸尿黑酸乙酰乙酸黑色素甲狀腺素苯丙氨酸、酪氨酸代謝86白化病典型家系87遺傳異質(zhì)性問題等位基因異質(zhì)性 Allelic heterogeneity 同一基因的不同突變引起相同或相似的表型?；蜃愘|(zhì)性 Locus heterogeneity 不同基因座上的不同基因突變引起相同或相似的型。 遺傳異質(zhì)性（ heterogeneity ）：不同的突變可引起相同的或相似的表型.88先天性耳聾 相同突變等位基因純合子兩個(gè)個(gè)體婚配，其后代均為純合受累個(gè)體，I-3和I-4，II-10和II-11，他們后代均為與雙親相同的先天聾啞。然而，III-7和III-9的后代（16），沒有一個(gè)是先天聾啞。

29、一般解釋為III-7和III-9是不同的非等位基因突變的純合子引起的先天聾啞。 E E e e D d d d X D D e E 89 三. X 連鎖 遺傳 Xlinked inheritance 一、X連鎖隱性遺傳 X-linked recessive inheritance, XR 致病基因位于X染色體上，伴隨著X染色體傳遞而遺傳，其致病基因是隱性的，稱為X連鎖隱性遺傳（XR）。 代表疾病 紅綠色盲 甲型血友病 乙型血友病 假肥大性肌營養(yǎng)不良癥（DMD） 90如： Genotype Phenotype XAXA nor XAY nor XAXa carrier XaXa p XaY p

30、從基因型和表現(xiàn)型看，女性具有兩條X染色體，病基因是隱性的，而致病基因頻率很低，純合的概率很低，女性發(fā)病比男性少。91 因?yàn)槟行缘募?xì)胞中只有成對的等位基因中的一個(gè)基因，故稱為半合子（hemizygote）。 有一個(gè)致病基因就發(fā)病，所以發(fā)病率比女性高，往往只有男性發(fā)病。例如：紅綠色盲我國人群中致病基因頻率 q =0.07男性發(fā)病率=致病基因頻率 = 0.07 (7%)女性發(fā)病率=q2=0.07x0.07=0.0049 (0.49%)92 常見婚配類型 男性患者（ XaY ）和正常女性（XAXA ）之間的婚配 93 常見婚配類型 女性攜帶者（XAXa ）和正常男性（ XAY ）之間的婚配 94典 型

31、 系 譜95XR特點(diǎn)：1、人群中男患者遠(yuǎn)多于女患者，往往只 有男患者；男患后代子女均不發(fā)病; 2、雙親無病時(shí)，兒子可能發(fā)病，女兒則不會發(fā)病，致病基因來自母親交叉遺傳； 3、 患者的兄弟、舅父、姨表兄弟和外甥各有1/2的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)； 4、 若女性是患者，其父親一定是患者，母親一定是攜帶者或患者.96 XR遺傳病中觀察到女性患者的原因1 群體中致病基因頻率高，存在男性患者與女性攜帶者之間的婚配,患者從父母各獲得一個(gè)拷貝. XaY XAXa XAXa XaXa XAY XaY 2 女性患有某種罕見的性染色體病 Turner綜合征（女性只有1條X染色體） 97 XR遺傳病中觀察到女性患者的原因3 少見的

32、染色體重排 DMD患者伴Xp21與常 染色體之間的易位 4 遺傳異質(zhì)性 BMD與DMD類似 98甲 型 血 友 病 遺傳方式：XR 凝血因子基因遺傳性缺陷 基因定位：Xq28 基因全長186kb，含26個(gè)外顯子 基因缺陷包括: 缺失、點(diǎn)突變、插入、重復(fù)、倒位 臨床表現(xiàn)： 出血不止99Victoria女王家系100血液凝固的級聯(lián)式過程101血 友 病102 因子基因的功能克隆功能克隆是從蛋白質(zhì)著手進(jìn)行基因克隆的策略。因子 多肽 不同多肽片段蛋白酶消化分離氨基酸序列測定設(shè)計(jì)合成寡核苷酸篩選cDNA文庫103Duchenne型肌營養(yǎng)不良 遺傳方式：XR DMD基因遺傳性缺陷 基因定位：Xp21.2-

33、3 基因全長2400kb，含79個(gè)外顯子（最大的基因） 蛋白質(zhì)產(chǎn)物為抗肌萎縮蛋白 臨床表現(xiàn)： 肌無力 腓腸肌假性肥大 進(jìn)行性肌萎縮 伴智力低下104Gower綜合征105 DMD基因的定位克隆定位克隆是在蛋白質(zhì)產(chǎn)物未知的情況下進(jìn)行基因克隆的策略。家系資料 精細(xì)定位 消減克隆連鎖分析獲得差異片段染色體異常篩選cDNA文庫克隆全長1062、X連鎖顯性遺傳 X-linked dominant inheritance，XD致病基因位于X染色體上，伴隨著X染色體傳遞而遺傳，致病基因是顯性的，稱為X連鎖顯性遺傳（XD）。107X連鎖顯性遺傳 X-linked dominant inheritance，XD

34、Genetype Phenotype XAXA p XAXa 雜合子患者 女 XaXa nor XAY p 男 XaY nor從基因型和表現(xiàn)型看，女性有兩條X染色體，男性只有一條X 染色體，而致病基因是顯性的，只要有一個(gè)致病基因就發(fā)病，顯然，女性攜帶致病基因的頻率高于男性，發(fā)病率為2：1，群體中女患男患。108 常見婚配類型 女性患者（ XAXa ）和正常男性（ XaY ）之間的婚配 （X-linked dominant inheritanceXD）109婚配型：1 XAY XaXa 2 XAXa XaY XAXa XaY XAXa XAY XaXa XaY男患后代女兒都發(fā)病，兒子都正常。 女

35、患后代兒、女均有1/2的機(jī)會接受來自母親帶有突變等位基因的X染色體而發(fā)病。110抗維生素D佝僂病 臨床表現(xiàn)：低血磷、佝僂病111抗VD佝僂病無男性 男性傳遞.男患者的女兒全都患??；兒子正常.男女患者比例為1:2，反映了男女性X染色體的比例.男患者（半合子發(fā)病）的癥狀比女患者（雜合子發(fā)?。┲?112 XD特點(diǎn)：1）連續(xù)發(fā)??；2）系譜中（或人群中）女患男患，近于2：1，男患較雜合子女患病情重；3）男患后代女兒發(fā)病，兒子則不不發(fā)?。ú淮嬖谀袀髂校?；女患后代均有1/2 可能發(fā)病；4）雙親無病后代則不發(fā)病。1133、Y連鎖遺傳 如果致病基因位于Y染色體上，并隨著Y染色體而傳遞，故只有男性才出現(xiàn)癥狀。 這

36、類致病基因只由父親傳給兒子，再由兒子傳給孫子，女性是不會出現(xiàn)相應(yīng)的遺傳性狀或遺傳病，這種遺傳方式稱為Y連鎖遺傳（Y-linked inheritance）。 由于這些基因控制的性狀，只能在雄性個(gè)體中表現(xiàn)，這種現(xiàn)象又稱為限雄遺傳（holandric inheritance）。 114 外耳道多毛性狀呈Y連鎖遺傳較多見。外耳道多毛性狀基因位于Y染色體上，到了青春期外耳道長出23CM的叢狀黑色硬毛。 下列是外耳道多毛性狀一個(gè)家系：115五、線粒體遺傳 Mitochondrial inheritance每個(gè)細(xì)胞含有2100個(gè)Mi，每個(gè)Mi含有510個(gè)環(huán)狀染色體，Mi環(huán)狀染色體既Mi基因組DNA，約16

37、.5kb，編碼 2個(gè)RNA gene 22個(gè)tRNA gene 13 個(gè)多肽gene116線粒體遺傳病117 線粒體DNA的遺傳特征1 mtDNA具有半自主性2 mtDNA基因組所用的遺傳密碼和通用密碼不同3 母系遺傳4 mtDNA在有絲分裂和減數(shù)分裂期間經(jīng)過復(fù)制分離5 mtDNA的雜質(zhì)性與閾值效應(yīng)6 mtDNA的突變率高118Labers hereditary optic neuropathy( LHON)Precipitous visual loss usually occurs in the 20s 雙胞胎患病兄弟 視乳頭盤血管膨脹、視神經(jīng)萎縮119趣味習(xí)題 正常男性A(不是致病基因攜帶者)與表型正常女性B婚配,生一男孩C(表型正常)。另一對夫(D)婦(E)(表型均正常),婚后生育二女(F和G)一兒（H）。 G是苯丙酮尿癥患者， F、H正常。F與C婚后生育一苯丙酮尿癥男孩I和一 甲型血友病男孩J。H與其姨表妹K婚配，生一女L。已知苯丙酮尿癥的發(fā)病率為1/3600。要求：1）根據(jù)題意繪制系譜；2）回答下列問題：寫出B的基因型（設(shè)苯丙酮尿癥致病基因基因?yàn)閐，甲型血友病致病基因?yàn)閔）寫出C的基因型，寫出F的基因型，H是苯丙酮尿癥致病基因基因攜帶者的幾率是多少？G是甲型血友病致病基因攜帶者的幾率是多少