[醫(yī)學]GMP中驗證知識講座

1、GMP中驗證知識講座主講：徐衛(wèi)國一.驗證的概念、由來、歷史過程A.驗證的概念 B.驗證的由來、歷史過程二.驗證的方式及其應用范圍A.前驗證B.回憶性驗證C.同步驗證D.再驗證三.GMP中所涉及驗證內(nèi)容版版GMP附錄印發(fā)GMP認證檢查評定標準D.藥品GMP認證管理方法四.驗證工作根本內(nèi)容A.廠房與設(shè)施驗證 1.廠房(潔凈區(qū)) 2.公用工程及介質(zhì)B.設(shè)備驗證：予確認、安裝、運行、性能C.生產(chǎn)工藝驗證D.產(chǎn)品驗證五.驗證工作根本程序六.A.驗證工作中存在的問題及困難B.驗證工作中要注意的幾個問題C.驗證過程的作用D.驗證后的優(yōu)點一、驗證的概念、由來、歷史過程A驗證的概念比較1SDA，GMP(98版)

2、驗證：證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)確實能到達預期結(jié)果的有文件證明的一系列活動。2WHO，GMP(92版) 驗證：證明任一程序、加工、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)實際上能導致預想結(jié)果，載入文件的活動。3. FDA，GMP(78版) 驗證：是要有足夠的證據(jù)，能確實證明這一工序?qū)⑹冀K如一地產(chǎn)生符合預定質(zhì)量要求的產(chǎn)品，并把這些證據(jù)形成文字。B驗證由來、歷史過程1. 20世紀60年代GMP的產(chǎn)生及其開展之中，并沒有“驗證 的概念。220世紀70年代后期，才產(chǎn)生“驗證想法并被一些國家引入到GMP規(guī)章之中。(1)靜脈注射劑藥物導致敗血癥問題。如英國的德旺波特事故。(2)消毒柜排氣閥被碎玻璃堵塞，

3、然而抽樣無法證實無菌是否合格。(3地高辛片劑設(shè)備清洗問題。(4新藥開發(fā)帶來的問題，藥理毒理的驗證過程。3美國：FDA首先提出驗證概念并采用。且使驗證工作逐步標準化、法制化。4我國開展情況(1從引入推廣強制普及過程(2從單一工程驗證系統(tǒng)驗證(3獨資企業(yè)合資企業(yè)所有企業(yè)(4有事后經(jīng)驗事前驗證的過程二、驗證的方式及其 應用范圍A前驗證前驗證是正式投產(chǎn)前的質(zhì)量活動。系指新產(chǎn)品、新處方、新工藝、新設(shè)備在正式投入生產(chǎn)使用前，必須完成并到達設(shè)定要求的驗證。 該方式還用于： 1有特殊質(zhì)量要求的產(chǎn)品； 2靠生產(chǎn)控制及成品檢驗，缺乏以確保重現(xiàn)性的工藝或過程； 3產(chǎn)品的重要生產(chǎn)工藝或過程； 4歷史資料缺乏，難以進行

4、回憶性驗證的工藝或過程。B、回憶性驗證 回憶性驗證系指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析為根底，旨在證實正常生產(chǎn)的工藝條件適用性的驗證。 這種方式通常用于非無菌產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的驗證。以積累的生產(chǎn)、檢驗和其他有關(guān)歷史資料為依據(jù)，回憶、分析工藝控制的全過程、證實其控制條件的有效性。 采用回憶性驗證應具備的條件 1.足夠的連續(xù)批次的合格數(shù)據(jù)，批次數(shù)可按統(tǒng)計而制訂最少6批，最好20批； 2.有以數(shù)值表示的、可以進行統(tǒng)計分析的檢驗結(jié)果，且檢驗方法已經(jīng)過驗證； 3.有完整的批記錄，記錄中工藝條件記錄明確，且有關(guān)于偏差的分析說明； 4.有關(guān)的工藝變量是標準化的，如原料標準、潔凈區(qū)級別、分析方法、微生物控制等都始終處于控制狀

5、態(tài)。C、同步驗證同步驗證是指生產(chǎn)中在某項工藝運行的同時進行的驗證。用實際運行過程中獲得的數(shù)據(jù)作為文件的依據(jù)，以此證明該工藝到達預期要求。 這種方式適用于對所驗證的工藝有一定的經(jīng)驗，其檢驗方法、取樣、監(jiān)控措施等較成熟。同步驗證可用于非無菌產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的驗證，可與前驗證相結(jié)合進行驗證。 采用同步驗證應具備的條件： 1有經(jīng)過驗證的檢驗方法，其靈敏度、選擇性等都較好； 2生產(chǎn)及工藝條件監(jiān)控比較成熟，取樣方案完善； 3對所驗證的產(chǎn)品或工藝已有相當?shù)慕?jīng)驗及把握。由于同步驗證時驗證與試生產(chǎn)同時進行，因此該驗證取得結(jié)果的同時會生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品，但也可能會給產(chǎn)品質(zhì)量帶來風險，應慎用。D、再驗證 再驗證系指對產(chǎn)品

6、已經(jīng)驗證過的生產(chǎn)工藝、關(guān)鍵設(shè)施及設(shè)備、系統(tǒng)或物料在生產(chǎn)一定周期后進行的重復驗證。 再驗證在以下情況下進行： 1關(guān)鍵工藝、設(shè)備、程控設(shè)備在預定生產(chǎn)一定周期后； 2影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如工藝、質(zhì)量控制方法、主要原輔材料、主要生產(chǎn)設(shè)備或生產(chǎn)介質(zhì)發(fā)生改變時； 3批次量有數(shù)量級的變更； 4趨勢分析中發(fā)現(xiàn)有系統(tǒng)性偏差； 5政府法規(guī)要求。三、GMP中所涉及驗證內(nèi)容A98版GMP有驗證專門章節(jié) 57條藥品生產(chǎn)驗證應包括廠房、設(shè)施及設(shè)備安裝確認、運行確認、性能確認和產(chǎn)品驗證。 58條產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝及關(guān)鍵設(shè)施、設(shè)備應按驗證方案進行驗證。當影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如工藝、質(zhì)量控制方法、主要原輔料、主要生產(chǎn)設(shè)備等

7、 發(fā)生改變時，以及生產(chǎn)一定周期后，應進行再驗證。 59條應根據(jù)驗證對象提出驗證工程、制定驗證方案，并組織實施。驗證工作完成后應寫出驗證報告，由驗證工作負責人審核、批準。 60條驗證過程中的數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容應以文件形式歸檔保存。驗證文件應包括驗證方案、驗證報告、評價和建議、批準人等。另外， 36條生產(chǎn)設(shè)備應有明顯的狀態(tài)標志，并定期維修、保養(yǎng)和驗證。 71條根據(jù)產(chǎn)品工藝規(guī)程選用工藝用水。工藝用水應符合質(zhì)量標準，并定期檢驗，檢驗有記錄。應根據(jù)驗證結(jié)果，規(guī)定檢驗周期。B98版GMP：附錄1. 總那么 第4條 藥品生產(chǎn)過程的驗證內(nèi)容必須包括1空氣凈化系統(tǒng) 2工藝用水系統(tǒng)3生產(chǎn)工藝及其變更 4設(shè)備清洗5主要

8、原輔材料變更 無菌藥品生產(chǎn)過程的驗證內(nèi)容還應增加： 1滅菌設(shè)備 2藥液濾過及灌封(分裝)系統(tǒng)2非無菌藥品 第5 條生產(chǎn)激素類、抗腫瘤類藥品制劑當不可防止與其他藥品交替使用同一設(shè)備和空氣凈化系統(tǒng)時，應采用有效的防護、清潔措施和必要的驗證。3放射性藥品 第22條 應按總那么規(guī)定進行驗證工作，并增加輻射防護效果、通風櫥技術(shù)指標、廢氣、廢液排放等驗證工作。4中藥制劑 第15條第一款固體制劑在成型或分裝前使用同一臺混合設(shè)備一次混合量所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。如采用分次混合，經(jīng)驗證，在規(guī)定限度內(nèi)所生產(chǎn)一定數(shù)量的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。 2102生產(chǎn)激素類、抗腫瘤類化學藥品是否與其它藥品使用同一設(shè)備和空氣凈化系統(tǒng)；不

9、可防止時，是否采用有效的防護措施和必要的驗證。 5701企業(yè)是否進行藥品生產(chǎn)驗證，是否根據(jù)驗證對象建立驗證小組，提出驗證工程、制定驗證方案，并組織實施。 5702藥品生產(chǎn)過程的驗證內(nèi)容是否包括空氣凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)、生產(chǎn)工藝及其變更、設(shè)備清洗、主要原輔材料變更。 5703設(shè)備及無菌藥品的驗證內(nèi)容是否包括滅菌設(shè)備、藥液濾過及灌封(分裝)系統(tǒng)。 5801生產(chǎn)一定周期后是否進行再驗證。 5901驗證工作完成后是否寫出驗證報告，由驗證工作負責人審核、批準。 6001是否建立文件的起草、修訂、審查、批準、撤銷、印制及保管的管理制度。 7101是否根據(jù)產(chǎn)品工藝規(guī)程選用工藝用水，工藝用水是否符合質(zhì)量標準

10、，是否根據(jù)驗證結(jié)果，規(guī)定檢驗周期，是否認期檢驗，是否有檢驗記錄。 直接有8條，間接相關(guān)內(nèi)容更多。CSDA印發(fā)藥品GMP認證檢查評定標準(試行)條款D藥品GMP認證管理方法 第5條第九款 藥品生產(chǎn)企業(yè)車間的關(guān)鍵工序、主要設(shè)備驗證情況和檢驗儀器、儀表校驗情況四、驗證工作根本內(nèi)容A廠房與設(shè)施驗證1廠房 廠房的驗證應按?藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標準?(1998年修訂)的要求，參照第3章第8條至第30條的有關(guān)內(nèi)容進行。廠房與設(shè)施的驗證宜在設(shè)計時即予考慮。1潔凈室(區(qū))的驗證要求潔凈室(區(qū))的驗證內(nèi)容潔凈室(區(qū))的驗證，應包括建筑、裝飾、空氣凈化調(diào)節(jié)系統(tǒng)及水電設(shè)施的安裝確認、運行確認和性能確認。潔凈室(區(qū))的安裝

11、確認，應包括各分部工程的外觀檢查和單機試運轉(zhuǎn)；潔凈室(區(qū))的運行確認，應在安裝確認合格后進行。內(nèi)容包括帶冷(熱)源的系統(tǒng)聯(lián)合試運轉(zhuǎn)并不少于8小時。潔凈室(區(qū))的綜合性能確認，應包括以下工程的測試和評價。(見下表)各種類型潔凈室的測試工程2潔凈室(區(qū))的驗證依據(jù) JGJ71-90潔凈室施工及驗收標準 GB/T16292-1996醫(yī)藥工業(yè)潔凈室(區(qū))懸浮粒子的測試方法 GB/T16293-1996醫(yī)藥工業(yè)潔凈室(區(qū))浮游菌的測試方法 GB/T16294-1996醫(yī)藥工業(yè)潔凈室(區(qū))沉降菌的測試方法 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標準(1998年修訂) (3潔凈室(區(qū))的驗證文件 以下文件應作為潔凈室(區(qū))的驗證

12、文件存檔： 潔凈室(區(qū))主要設(shè)計文件和竣工圖； 主要設(shè)備的出廠合格證書、檢查文件； 設(shè)備開箱檢查記錄、管道壓力試驗記錄、管道系統(tǒng)吹洗脫脂記錄、風管漏風記錄、竣工驗收記錄； 單機試運轉(zhuǎn)、系統(tǒng)聯(lián)合試運轉(zhuǎn)和潔凈室(區(qū))性能測試記錄。4主要測試工程參數(shù)(見下表)潔凈區(qū)空氣凈化系統(tǒng)主要測試工程參數(shù)2公用工程及介質(zhì) 公用工程及介質(zhì)必須在工程竣工時按國家有關(guān)標準標準驗收，以證明能到達預定的要求。需要驗證的公用工程及介質(zhì)為空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)(純化水、注射用水)、與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的壓縮空氣、鍋爐及純蒸汽系統(tǒng)、惰性氣體及其他工業(yè)氣體、除塵系統(tǒng)等。其中應以空調(diào)凈化系統(tǒng)及工藝用水系統(tǒng)為重點?？照{(diào)凈化系統(tǒng)HVAC的驗證

13、，由測試儀器校正、安裝確認、運行確認、環(huán)境監(jiān)測等方面組成。 工藝用水系統(tǒng)驗證，包括對制備裝置、管道分配系統(tǒng)的安裝確認、儀器儀表的校正，以及對工藝用水系統(tǒng)的運行確認。一空氣凈化系統(tǒng)的驗證 (1)主要儀器儀表 溫度計，濕度計，風速儀，風壓壓力計，風量測定罩，微壓表02mmH2O，塵埃粒子計數(shù)器必要時使用DOP氣溶膠發(fā)生器及檢漏儀，浮游菌、沉降菌測定設(shè)備，聲級計，照度計等。 (2)HVAC的驗證HVAC系統(tǒng)的驗證二工藝用水系統(tǒng)的驗證見下表工藝用水系統(tǒng)的驗證B設(shè)備驗證1設(shè)備驗證是指對生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計、選型、安裝及運行的正確性以及工藝適應性的測試和評估，證實該設(shè)備能到達設(shè)計要求規(guī)定的技術(shù)指標。設(shè)備驗證的程

14、序如下。 (1)預確認：是對設(shè)備的設(shè)計與選型確實認。內(nèi)容包括對設(shè)備的性能、材質(zhì)、結(jié)構(gòu)、零件、計量儀表和供給商等確實認； (2)安裝確認：主要確認內(nèi)容為安裝的地點、安裝情況是否妥當，設(shè)備上的計量儀表的準確性和精確度，設(shè)備與提供的工程效勞系統(tǒng)是否符合要求，設(shè)備的規(guī)格是否符合要求等。在確認過程中測得的數(shù)據(jù)可用以制定設(shè)備的校正、維護保養(yǎng)、清洗及運行的書面規(guī)程。即該設(shè)備的SOP草案； (3)運行確認：為根據(jù)SOP草案對設(shè)備的每一局部及整體進行空載試驗。通過試驗考察SOP草案的適用性、設(shè)備運行參數(shù)的波動情況、儀表的可靠性以及設(shè)備運行的穩(wěn)定性，以確保該設(shè)備能在要求范圍內(nèi)正確運行并到達規(guī)定的技術(shù)指標； (4)

15、性能確認：為模擬生產(chǎn)工藝要求的試生產(chǎn)，以確定設(shè)備符合工藝要求。在確認過程中應對運行確認中的各項因素進一步確認，并考查產(chǎn)品的內(nèi)在、外觀質(zhì)量，由此證明設(shè)備能適合生產(chǎn)工藝的需要穩(wěn)定運行。設(shè)備驗證所得到的數(shù)據(jù)可用以制定及審查有關(guān)設(shè)備的校正、清洗、維修保養(yǎng)、監(jiān)測和管理的書面規(guī)程。2設(shè)備驗證程序設(shè)備驗證程序C.生產(chǎn)工藝驗證 1.生產(chǎn)工藝驗證是指證明生產(chǎn)工藝的可靠性和重現(xiàn)性的驗證。 在完成廠房、設(shè)備、設(shè)施的驗證和質(zhì)控計量部門的驗證后，對生產(chǎn)線所在的生產(chǎn)環(huán)境及裝備的局部或整體功能、質(zhì)量控制方法及工藝條件的驗證，以證實所設(shè)定的工藝路線和控制參數(shù)能確保產(chǎn)品的質(zhì)量。 2.工藝條件凡能對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生差異和影響的關(guān)鍵生

16、產(chǎn)工藝都應經(jīng)過驗證。驗證的工藝條件要模擬生產(chǎn)實際并考慮可能遇到的條件?？梢圆捎米畈顮顩r的條件最差條件或挑戰(zhàn)性試驗。驗證后的產(chǎn)品質(zhì)量以經(jīng)過驗證的檢驗方法進行評估。驗證應重復一定次數(shù)，以證明工藝的可靠性和重現(xiàn)性。最差條件：系指該工藝條件或狀態(tài)其導致工藝及產(chǎn)品失敗的可能性比正常的工藝條件更高的條件。挑戰(zhàn)性試驗：指對某一工藝、設(shè)備或設(shè)施設(shè)定的苛刻條件的試驗，如對滅菌程序的細菌、內(nèi)毒素批示劑以及無菌過濾的除菌試驗等。 3.片劑工藝條件驗證例如片劑工藝條件驗證例如4注射劑工藝條件驗證例如注射劑工藝條件驗證例如5清洗工藝 清洗工藝的驗證是指對設(shè)備或工具清洗工藝的有效性的驗證，其目的是證明所采用清洗方法確能防

17、止產(chǎn)品的交叉污染以及清潔劑殘留的污染。 驗證的內(nèi)容包括清洗方法、采用清潔劑是否易于去除、沖洗液采樣方法、殘留物測定方法及限度等，驗證時考慮的最差情況為設(shè)備最難清洗的部位、最難清洗的產(chǎn)品以及主藥的生物活性等。 清洗檢查的取樣方法及標準D產(chǎn)品驗證1產(chǎn)品驗證是在生產(chǎn)各工序工藝驗證合格的根底上進行的全過程工藝的驗證，以證明全過程的生產(chǎn)工藝所獲得的產(chǎn)品符合預定的質(zhì)量標準。產(chǎn)品驗證按每個品種進行，每一產(chǎn)品必須預先制訂原輔料、包裝材料、半成品的合格標準及其檢驗方法，并經(jīng)驗證。產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗方法應經(jīng)驗證確能反映產(chǎn)品貯存期內(nèi)質(zhì)量。對已成熟的產(chǎn)品可以采用回憶性驗證方法驗證。2產(chǎn)品回憶性驗證工作程序假設(shè)干批產(chǎn)品檔

18、案補充缺乏引據(jù)認證收集數(shù)據(jù)分析整理數(shù)據(jù)匯總 總結(jié)與批準五、驗證工作根本程序A建立驗證機構(gòu)企業(yè)應指定專職機構(gòu)或職能部門驗證管理的日常工作。根據(jù)不同的驗證對象，分別建立由各有關(guān)專業(yè)部門組成的驗證小組，受企業(yè)驗證總負責人，即主管驗證工作的企業(yè)負責人領(lǐng)導。B提出驗證工程驗證工程由各有關(guān)部門如生產(chǎn)、質(zhì)保、質(zhì)控、工程部門或驗證辦公室提出申請，經(jīng)驗證總負責人批準后立項。C制訂驗證方案 驗證方案由專職機構(gòu)驗證辦公室或驗證委員會管理。方案的主要內(nèi)容包括驗證對象、驗證的目標和范圍、驗證的要求與內(nèi)容、所需的條件、質(zhì)量標準和測試方法以及進間進度，并應附有所需的原始記錄要求和表格，明確試驗的批次數(shù)。驗證方案例如D驗證的

19、實施驗證方案批準后，由驗證委員會組織力量實施。實施過程可以按安裝確認、運行確認、性能確認、工藝驗證、產(chǎn)品驗證等階段進行，并做好各階段確實認報告。驗證委員會負責收集、整理驗證的記錄與數(shù)據(jù)后，起草階段性和最終結(jié)論文件，上報驗證總負責人審批。E.驗證結(jié)果的臨時性批準 驗證的書面總結(jié)和審批需要較長的時間，在驗證完成后，如結(jié)果正常，驗證總負責人可以臨時批準已驗證的生產(chǎn)工藝及產(chǎn)品投入生產(chǎn)。產(chǎn)品驗證中生產(chǎn)的試產(chǎn)品必須在最終驗證報告批準后，方可報質(zhì)管部門批準投放市場。F.驗證報告及其審批 驗證委員會成員分別按各自分工寫出驗證報告草案，由驗證委員會匯總，并與驗證總負責人分析研究后，完成正式驗證報告。并由驗證總負

20、責人審查批準。G.發(fā)放驗證證書 驗證報告審批通過后，由驗證總負責人簽署驗證合格證書，說明該項驗證工作完成。驗證合格證書會同驗證報告可復制假設(shè)干份，其中一份存檔，其余分發(fā)各有關(guān)部門。已驗證的根底上及相應的管理文件方可交付正常使用。驗證工作根本程序歸納圖表五、驗證的文件A. 驗證全過程的記錄、數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容均應以文件形式保存，文件包括以下各項：1驗證總方案；2驗證工程及日期；3驗證目的；4驗證方案及批準人；5廠房設(shè)施的驗證；6設(shè)備驗證報告；7工藝驗證報告。每一生產(chǎn)工序的工藝驗證報告包括以下內(nèi)容：1該工序驗證目的；2工藝過程和操作規(guī)程；3使用的設(shè)備；4質(zhì)量標準，取樣方法和檢查操作規(guī)程；5該工序工藝驗

21、證報告，包括所用試驗儀器校正記錄，試驗原始數(shù)據(jù)及整理分析，驗證小結(jié)等；8產(chǎn)品驗證報告，驗證各批的試驗記錄及數(shù)據(jù)；9評價和建議，包括再驗證的時間建議；10驗證證書；B. 驗證文件應保存至該驗證工程使用期后的六年。七、驗證工作的一些體會 GMP之中引進驗證的概念，并不意味著萬事無憂了。關(guān)鍵是如何進行驗證，采用什么方法和手段，驗證哪些工程和內(nèi)容，驗證的可靠程度和標準如何。一般來講，藥廠這方面，為節(jié)省本錢，希望驗證規(guī)定指標愈簡單愈好，所采用的驗證設(shè)備和手段的投資愈小愈好。但GMP認證專家認為，工作做得越細越好，根底越扎實越好。有超前意識和手段越好。驗證工程和指標越客觀、越標準越好。A. 驗證中存在困難

22、和問題： 1管理人員重視不夠：有些企業(yè)管理人員過分依賴藥品最終檢驗，認為公司已在硬件改造上投入很多資金，設(shè)備先進，設(shè)計合理，不需要如此麻煩，費時，耗力，要人用錢之事；2技術(shù)力量薄弱：GMP驗證意識雖強，且充分認識到驗證重要性，但缺乏技術(shù)人才和驗證管理人才，不知從何處著手？如何驗證才好？苦于知識方面問題，不能深入切中要害，既引之有據(jù)，又切合實際。 3時間、資金問題：驗證是一項全面復雜系統(tǒng)工程，在驗證中需要一定人員，設(shè)備，儀器，時間包括模擬生產(chǎn)，材料消耗，且會增加本錢，消耗人、財、物，占用一定時間。尤其GMP硬件改造還未結(jié)束，驗證工作跟不上，軟件又不完善，而GMP認證時間又迫在眉睫，企業(yè)往往干著急，不知怎辦才好。 4驗證態(tài)度不端正：有的企業(yè)有的人想投機取巧，走過場，留于形勢，弄虛作假，結(jié)果數(shù)據(jù)捏造，最終害了企業(yè)自己，沒有真正取到“驗證作用。B、驗證工作中要