藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)基本知識(shí)課件PPT

1、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)基本知識(shí)一、概念藥品不良反應(yīng)(Adverse Drug Reaction,簡(jiǎn)稱(chēng)ADR): 是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)或意外的有害反應(yīng)。合格藥品:1.合法生產(chǎn)2.符合標(biāo)準(zhǔn)3.合法經(jīng)營(yíng)4.合適貯存正常的用法用量:說(shuō)明書(shū)、藥典、教科書(shū)。定義中限定為質(zhì)量合格藥品，排除了錯(cuò)誤用藥、超劑量用藥引起的反應(yīng)，這就排除了因以上情況所引起的責(zé)任性或刑事性事件，消除報(bào)告人的疑慮，便于A(yíng)DR監(jiān)測(cè)工作開(kāi)展。 “輸液反應(yīng)”不用上報(bào)到自治ADR中心。(藥物、溶媒；注射器具；操作等因素使藥液熱原、異種微粒含量不合格不合格藥品)。熱原反應(yīng)只是輸液反應(yīng)的一種。區(qū)別輸液反應(yīng)與藥物熱 1、檢驗(yàn)。

2、 2、熱原反應(yīng)一般發(fā)生快，溫度超過(guò)39 藥物熱一般發(fā)生較慢，溫度低于39“輸液反應(yīng)”雖不屬于不良反應(yīng)，但作為基層單位可以報(bào)到單位ADR小組，作為本單位了解大輸液質(zhì)量的一個(gè)重要信息。 藥物不良事件 (Adverse Drug Event,ADE)： 藥物治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良臨床事件，它不一定與該藥有因果關(guān)系。這其中包括使用某藥物期間出現(xiàn)的病情惡化、并發(fā)癥，各種原因的死亡，各種事故如骨折、車(chē)禍等。 為了最大限度的降低人群的用藥風(fēng)險(xiǎn)，本著“可疑即報(bào)”原則，對(duì)有重要意義的ADE也要進(jìn)行監(jiān)測(cè)。藥源性疾?。―rug Induced Diseases，DID）： 是指在預(yù)防、診斷、治療或調(diào)節(jié)生理功能過(guò)程中，

3、與用藥有關(guān)的人體功能異?；蚪M織損傷引起的臨床癥狀。它不僅包括正常用法用量情況下所發(fā)生的ADR，而且還包括超量、誤用、錯(cuò)用及不正常使用藥物引起的疾病。藥源性疾病和藥品不良反應(yīng)，難以劃分。抽象地說(shuō)，前者是后者一定條件下形成的“終產(chǎn)物”。一般說(shuō)來(lái)，ADR出現(xiàn)較快，消退也快。群體不良反應(yīng)/事件：是指在同一地區(qū)，同一時(shí)間段內(nèi)，使用同一種藥品對(duì)健康人群或特定人群進(jìn)行免疫防治，普查普治，群防群治過(guò)程中出現(xiàn)的多人藥品不良反應(yīng)/事件(依據(jù)SFDA制定的)。群體不良反應(yīng)/事件影響較大，一旦發(fā)現(xiàn)群體不良反應(yīng)，應(yīng)立即向所在地的省、自治區(qū)、直轄市（食品）藥品監(jiān)督管理局、衛(wèi)生廳（局）以及藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心報(bào)告。新的藥品

4、不良反應(yīng)：是指藥品說(shuō)明書(shū)中未載明的不良反應(yīng)。即說(shuō)明書(shū)是判斷某不良反應(yīng)是否為新的藥品不良反應(yīng)的唯一依據(jù)。藥品嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件：是指因使用藥品引起以下?lián)p害情形之一的反應(yīng)： 1、引起死亡；2、致癌、致畸、致出生缺陷；3、對(duì)生命有危險(xiǎn)并能夠?qū)е氯梭w永久的或顯著的 傷殘；4、對(duì)器官功能產(chǎn)生永久損傷；5、導(dǎo)致住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)。藥品不良反應(yīng)的發(fā)生率：十分常見(jiàn)：1/10常見(jiàn)：1/1001/10偶見(jiàn)：1/10001/100罕見(jiàn)：1/100001/1000十分罕見(jiàn)：1/10000據(jù)WHO在發(fā)展中國(guó)家的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，住院病人ADR發(fā)生率10-20%，其中5發(fā)生嚴(yán)重ADR。藥源性死亡占住院死亡人數(shù)的3.6%-25%。

5、住院病人ADR發(fā)生率:挪威:11.5%，法國(guó)：13.0%，英國(guó)：16.0%。我國(guó)是藥品不良反應(yīng)的重災(zāi)區(qū)，住院病人ADR發(fā)生率10-30%，每年約有500-1000萬(wàn)住院病人發(fā)生ADR，其中嚴(yán)重的ADR可達(dá)2550萬(wàn)件，約有20萬(wàn)人死于A(yíng)DR。美國(guó)每年住院病人嚴(yán)重ADR占6.7%，致死ADR占0.32% ；藥源性死亡高居美國(guó)人口死亡的第4-6位，僅次于心臟病、癌癥、中風(fēng)和肺部疾病。三、藥品不良反應(yīng)按發(fā)病機(jī)制分類(lèi) A型不良反應(yīng)：是由于藥品的藥理作用增強(qiáng)所致，其特點(diǎn)是可以預(yù)測(cè)，與常規(guī)的藥理作用有關(guān)，通常與劑量相關(guān)，停藥或減量后癥狀減輕或消失，一般發(fā)生率高、死亡率低。副作用、毒性反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、后遺效

6、應(yīng)、首劑效應(yīng)和撤藥反應(yīng)等均屬A型不良反應(yīng)。 B型不良反應(yīng)：是指與藥品本身藥理作用無(wú)關(guān)的異常反應(yīng)，它與使用劑量無(wú)相關(guān)性，一般難以預(yù)測(cè)，發(fā)生率較低，但較為嚴(yán)重，而且時(shí)間關(guān)系明確。過(guò)敏反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)屬于此類(lèi)。如青霉素引起的過(guò)敏性休克等。 C型不良反應(yīng)：一般在長(zhǎng)期用藥后出現(xiàn)，其潛伏期較長(zhǎng)，藥品和不良反應(yīng)之間沒(méi)有明確的時(shí)間關(guān)系，其特點(diǎn)是背景發(fā)生率高，用藥與反應(yīng)之間沒(méi)有明確的時(shí)間關(guān)系，潛伏期長(zhǎng)，難以用試驗(yàn)重復(fù)，其發(fā)生機(jī)理不清，有待于進(jìn)一步研究和探討。四、藥物不良反應(yīng)產(chǎn)生的原因 (一) 藥物方面：1.正常的藥理效應(yīng)。2.雜質(zhì)。如青霉噻唑酸。目前的藥品標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于某些有害物質(zhì)只是限度檢查,且項(xiàng)目有限。3.制劑質(zhì)

7、量。同一藥品即使在質(zhì)量檢驗(yàn)合格，由于不同生產(chǎn)企業(yè)的制劑工藝、技術(shù)條件的差別，帶來(lái)質(zhì)量的差異，可能成為導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生的因素。4、添加劑。如增溶劑、賦形劑、抗氧劑、防 腐劑等都有可能成為誘發(fā)不良反應(yīng)的因素。 (二) 機(jī)體方面：種族：動(dòng)物種屬間差異，人類(lèi)白色人種與有色人種間差異，與遺傳因素有關(guān)(藥物代謝酶)。 性別：部分藥物反應(yīng)存在性別差異。 藥物皮炎：男女(32) 保泰松、氯霉素引起粒細(xì)胞缺乏： 男女(13) 年齡：小兒及老年人對(duì)中樞抑制藥、影響水鹽 代謝及酸堿平衡藥物敏感性、藥物分 布、代謝和排泄 個(gè)體差異：藥效學(xué)差異(催眠藥興奮，咖啡因 抑制) 藥動(dòng)學(xué)差異(藥物代謝) 過(guò)敏性病理狀態(tài)：可影響

8、藥效學(xué)及藥動(dòng)學(xué)過(guò)程 胃腸道疾?。河绊懣诜幬镂?心血管疾?。河绊懰幬镂?、分 布、代謝及排泄。 肝臟損害： 影響藥物代謝消除 腎功能損害：影響藥物排泄 (三) 用藥方面藥物相互作用：為藥物不良反應(yīng)產(chǎn)生的重要因素，用藥種類(lèi)越多發(fā)生率越高。 合用5種藥物 4.2% 6 10種 7.4% 1115種 24.2% 1620種 40.0% 21種以上 45.0%五、上市前臨床試驗(yàn)的局限性1、觀(guān)察對(duì)象樣本量有限（期：2030例，期：100例，期：300例，期：1000例）2、觀(guān)察時(shí)間短3、病種單一4、受試對(duì)象的局限：多為1850歲，病種 單一，全身情況較好，多不并用其他藥物。一些發(fā)生率低于1%的不良反應(yīng)

9、、需要較長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用才發(fā)現(xiàn)或遲發(fā)的ADR可能未能被發(fā)現(xiàn)。 由于上述原因，即使經(jīng)過(guò)嚴(yán)格審批的藥品，在質(zhì)量檢驗(yàn)合格、正常用法用量情況下，仍有可能在一部分人身上出現(xiàn)不良反應(yīng)，甚至是嚴(yán)重的不良反應(yīng)。這樣的不良反應(yīng)不能認(rèn)為是藥品審批不嚴(yán)、質(zhì)量有問(wèn)題或者醫(yī)療事故。所以需要開(kāi)展藥物上市后對(duì)其安全性和有效性再評(píng)價(jià)。六、藥品不良反應(yīng)的危害年代 地區(qū) 藥物 用途 毒性表現(xiàn) 受害人數(shù)1890 歐美亞 甘汞 通便、驅(qū)蟲(chóng)、 汞中毒 死亡兒童1950 制牙粉 585人1900 歐美 蛋白銀 消毒、抗炎 銀質(zhì)沉著癥1949 100人1930 各國(guó) 醋酸鉈 頭癬 鉈中毒 半數(shù)用藥者1960 死亡(1萬(wàn)人)1922 各國(guó) 氨基比

10、林 退熱、止痛 粒細(xì)胞缺乏 死亡2082人1970 1940 各國(guó) 硫代硫酸 風(fēng)濕病、哮喘 肝、腎、骨髓 約1/3用藥者 金鈉 損害1935 歐美 二硝基酚 減肥 白內(nèi)障 近萬(wàn)人失明1970 死亡9人1937 美 磺胺酏 抗菌消炎 肝腎損害 358人中毒 (含甘二醇) 107人死亡1953 歐美加 非那西丁 止痛退熱 腎損害、溶血 腎病2000人 死亡500人年代 地區(qū) 藥物 用途 毒性表現(xiàn) 受害人數(shù)1954 法 二磺二 疥、粉刺 神經(jīng)毒性、 中毒270人 乙基錫 腦炎、失明 死亡110人 1956 美 三苯乙醇 高血脂癥 白內(nèi)障、陽(yáng)痿、 1000人， 脫發(fā) 占11956 歐南美 反應(yīng)停 妊娠

11、反應(yīng) 海豹樣畸胎 1萬(wàn)人1961 日本 死亡5000人1967 歐 氨苯 減肥 肺動(dòng)脈高壓 70用藥者 唑啉1960 英美澳 異丙腎 止喘 心率失常、 死亡3500人 氣霧劑 心衰 1963 日本 氯碘喹啉 腸炎 脊髓病變、 中毒7856人1972 失明 死亡51933 美 乙烯雌酚 保胎 陰道腺癌(女) 300人1972 1968 美 心得寧 抗心率失常 眼、粘膜損害 2257人1979共計(jì) 16種 死亡2.2萬(wàn)人18901980 傷殘1.1萬(wàn)人 被反應(yīng)停奪去胳膊的孩子們 在“反應(yīng)停事件”發(fā)生之后，各國(guó)政府開(kāi)始對(duì)藥品安全性高度重視，現(xiàn)代意義上的ADR監(jiān)測(cè)報(bào)告制度在各國(guó)相繼建立。 “反應(yīng)停事件

12、”可以被視為藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)史上的分水嶺，由此藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)跨出了其歷史性的一步。案例藥源性耳聾我國(guó)有5000-8000萬(wàn)殘疾人，聽(tīng)力殘疾約占1/3，其中60-80%與藥物有關(guān)抗生素是致耳聾的主要藥物案例苯甲醇臀肌攣縮2004年湖北恩施州鶴峰縣某鄉(xiāng)495人（2-29歲）表現(xiàn)：跛行、八字腿、蛙行腿、難翹“二郎腿”、下蹲受限、皮膚凹陷手術(shù)費(fèi)每人3000元/人，一個(gè)鄉(xiāng)148.5萬(wàn)元案例 馬兜鈴酸事件 1993年比利時(shí)學(xué)者首先發(fā)現(xiàn)2例女性患者，在服用含馬兜鈴酸成分的中草藥減肥藥-苗條丸后出現(xiàn)慢性腎功能衰竭。其主要表現(xiàn)為進(jìn)行性腎損害，病理組織學(xué)證實(shí)為腎間質(zhì)纖維化。 1997年英國(guó)報(bào)道2例因治療濕疹服用

13、含關(guān)木通的中草藥制劑引起腎功能衰竭。至1998年已有100余人因服用含AA制劑的中草藥產(chǎn)品而導(dǎo)致慢性腎損害，其中部分患者已接受腎移植。 七、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的目的和意義1、防止嚴(yán)重藥害事件的發(fā)生、蔓延和重演。2、彌補(bǔ)藥品上市前研究的不足，為上市后再 評(píng)價(jià)提供服務(wù)。3、促進(jìn)臨床合理用藥。4、為遴選、整頓和淘汰藥品提供依據(jù)。5、促進(jìn)新藥的研制開(kāi)發(fā)。八、藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的方法1.自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng) 自發(fā)呈報(bào)是指醫(yī)務(wù)人員在醫(yī)療實(shí)踐過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的可疑ADR報(bào)告給生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)企業(yè)、ADR監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)、藥品監(jiān)督管理部門(mén)。 自發(fā)呈報(bào)的優(yōu)點(diǎn)：自發(fā)呈報(bào)是藥物上市后ADR監(jiān)測(cè)最簡(jiǎn)單也是最常用的形式，監(jiān)測(cè)范圍廣，參與人員多，最經(jīng)濟(jì)

14、，可以發(fā)現(xiàn)潛在的藥品不良反應(yīng)問(wèn)題的信號(hào)。 自發(fā)呈報(bào)的缺點(diǎn)：自發(fā)呈報(bào)最大的缺陷是漏報(bào)，不能計(jì)算ADR的發(fā)生率。 八、藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的方法2.處方事件監(jiān)測(cè)PEM PEM的操作過(guò)程：選定一個(gè)研究藥物在一定范圍內(nèi)搜集出開(kāi)過(guò)此藥的處方貯存處方資料并向開(kāi)過(guò)該藥處方的醫(yī)生發(fā)出調(diào)查表（征詢(xún)暴露于該藥后病人的結(jié)果）回收調(diào)查表進(jìn)行資料分析 PEM的優(yōu)點(diǎn)：對(duì)醫(yī)生處方習(xí)慣、處方藥物無(wú)任何影響，對(duì)所發(fā)生的藥物不良反應(yīng)高度敏感。 PEM的缺點(diǎn)：治療分配未進(jìn)行系統(tǒng)性隨機(jī)，PEM研究的可信性取決于醫(yī)生調(diào)查表的回收率。 八、藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的方法3.醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)（Hospital intensive monitoring)

15、醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)是指在一定的時(shí)間（數(shù)月或數(shù)年）、一定的范圍內(nèi)對(duì)某一醫(yī)院或某一地區(qū)內(nèi)所發(fā)生的ADR及藥物利用詳細(xì)記錄，以探討ADR的發(fā)生規(guī)律。4.藥物流行病學(xué)研究 常用方法包括病例對(duì)照研究、隊(duì)列研究等。運(yùn)用藥物流行病學(xué)可以判斷出藥品和ADR之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度，計(jì)算出ADR的發(fā)生率。缺點(diǎn)是費(fèi)用高，需要大型的數(shù)據(jù)庫(kù)支持。5.強(qiáng)制性報(bào)告系統(tǒng)我國(guó)主要采用的方法：強(qiáng)制性報(bào)告系統(tǒng)適合我國(guó)國(guó)情，起步晚、進(jìn)步快、起點(diǎn)高我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)法律法規(guī)中華人民共和國(guó)藥品管理法第七十一條國(guó)家實(shí)行藥品不良反應(yīng)報(bào)告制度。藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)必須經(jīng)?？疾毂締挝凰a(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用的藥品質(zhì)量、療效和反應(yīng)。發(fā)現(xiàn)可能與用藥有

16、關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，必須及時(shí)向當(dāng)?shù)厥　⒆灾螀^(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門(mén)和衛(wèi)生行政部門(mén)報(bào)告。具體辦法由國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門(mén)會(huì)同國(guó)務(wù)院衛(wèi)生行政部門(mén)制定。其它法規(guī)關(guān)于藥品ADR的相關(guān)規(guī)定藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范80、81條藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范80條醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑配制質(zhì)量管理規(guī)范65條藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局 2004年3月4日發(fā)布 第一條：為加強(qiáng)上市藥品的安全監(jiān)管，規(guī)范藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)的管理，保障公眾用藥安全，根據(jù)中華人民共和國(guó)藥品管理法制定本辦法。第二條：國(guó)家實(shí)行藥品不良反應(yīng)報(bào)告制度。藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)、醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)應(yīng)按規(guī)定報(bào)告所發(fā)現(xiàn)

17、的藥品不良反應(yīng)。第十三條：藥品生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)企業(yè)和醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)必須指定專(zhuān)（兼）職人員負(fù)責(zé)本單位生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用藥品的不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)工作，發(fā)現(xiàn)可能與用藥有關(guān)的不良反應(yīng)應(yīng)詳細(xì)記錄、調(diào)查、分析、評(píng)價(jià)、處理，并填寫(xiě)藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告表，每季度集中向所在地的省、自治區(qū)、直轄市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心報(bào)告，其中新的或嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)應(yīng)于發(fā)現(xiàn)之日起15日內(nèi)報(bào)告，死亡病例須及時(shí)報(bào)告。第十四條：藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告表的填報(bào)內(nèi)容應(yīng)真實(shí)、完整、準(zhǔn)確。第十五條：新藥監(jiān)測(cè)期內(nèi)的藥品應(yīng)報(bào)告該藥品發(fā)生的所有不良反應(yīng)；新藥監(jiān)測(cè)期已滿(mǎn)的藥品，報(bào)告該藥品引起的新的和嚴(yán)重的不良反應(yīng)。（注：目前，藥品所有不良反應(yīng)均可報(bào)） 第五章處罰第二十七條：省級(jí)以上（食品）藥品監(jiān)督管理部門(mén)對(duì)藥品生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)企業(yè)和除醫(yī)療機(jī)構(gòu)外的藥品使用單位有下列情形之一的，視情節(jié)嚴(yán)重程度，予以責(zé)令改正、通報(bào)批評(píng)或警告，并可處以一千元以上三萬(wàn)元以下的罰款；情節(jié)嚴(yán)重并造成不良后果的，按照有關(guān)法律法規(guī)的規(guī)定進(jìn)行處罰。（一）無(wú)專(zhuān)職或兼職人員負(fù)責(zé)本單位 藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作的；（二）未按要求報(bào)告藥品不良反應(yīng)的；（三）發(fā)現(xiàn)藥品不良反應(yīng)匿而不報(bào)的；（四）未按要求修訂藥品說(shuō)明書(shū)的；（五）隱瞞藥