第3章前藥原理與新藥設計

1、第3章前藥原理與新藥設計二、釋放前藥的酶系統(tǒng) 前藥的類型是多種多樣的，如酸或醇形成酯，胺形成酰胺，嘌呤的6位羰基可以變?yōu)闅浠虬被?，利用酶的氧化作用變?yōu)樗璧聂驶阅芩馇八幍拿敢彩嵌喾N多樣。如羧基酯酶、-糜蛋白酶、各種氧化還原酶等。三、前藥設計的目的和方法 目的：主要是改變藥物的物理化學性質(zhì)。由于原藥存在一定的缺點，因此通過前藥即結構修飾以改善藥物在體內(nèi)的吸收、分布、轉(zhuǎn)運與代謝等藥代動力學過程，提高生物利用度。提高藥物對靶位的選擇性，增加穩(wěn)定性，去除或降低毒副作用，改善藥物的不良反應等。 方法：成酯、酰胺、代謝前體等方法進行修飾。第二節(jié) 前藥原理在新藥設計中的應用一、改善藥物的體內(nèi)動力學特

2、性 前藥具有如下的特點： （1）對于水溶性大的藥物，通過引入親脂性基團，提高藥物的脂溶性，使藥物易于透過脂質(zhì)膜，促進藥物的吸收，而后在酶的作用下使藥物緩釋和長效化； （2）通過引入保護性載體，掩蔽結構中的易變功能基，以增強藥物的穩(wěn)定性，尤其是體內(nèi)代謝穩(wěn)定性，提高藥物的有效血濃度，如阿糖胞苷； （3）而對于極性很小的藥物，通過引入親水性基團，提高水溶性，改變給藥途徑和改善生物利用度。（一）促進藥物吸收的前藥設計 藥物的吸收主要與脂水分配系數(shù)有關，各種青霉素（羧基為酸）的口服吸收很差，需要注射，而將其制成酯時卻能口服吸收。紅霉素類也是一樣的，自身口服吸收后被胃酸破壞，生物利用度很差，而且具有難聞的

3、味道，為了改善其口服生物利用度，制成了各種衍生物，如對酸穩(wěn)定的紅霉素碳酸乙酯、紅霉素硬酸酯和無味紅霉素等，類似的例子還有許多。見下面的結構式：（二）增加溶解度改善吸收的前藥 實驗發(fā)現(xiàn)，許多季銨鹽由于表面活性作用，易被吸收的特點，因而是一類較好的前藥形式。對于水溶性很差的藥物，通過形成季銨鹽而使其水溶性顯著增加，不僅有利于吸收，還有利于形成各種制劑。（3）延長藥物作用時間的前藥修飾 有的藥物，其劑量不能太大，如果劑量太大的話，會造成很大的副作用，而每天給藥的次數(shù)太多，使用上也不方便。若將其做成前藥，使其緩釋，不僅可以延長作用時間，而且還可以減少服用次數(shù)，同時還能減輕高劑量使用時的各種副作用。 例

4、如，雙甲苯喘啶對狗產(chǎn)生比其母體藥物持久的支氣管擴張活性，而且該藥是優(yōu)先分布在肺部組織中，而不是分布到血漿或心臟。產(chǎn)生支氣管擴張作用后，前藥的生物轉(zhuǎn)化也不會對心臟和血管的副作用。 同樣道理，吩噻嗪類鎮(zhèn)靜劑，通過將其轉(zhuǎn)化為前藥后，經(jīng)肌肉注射給藥而成為長效藥物。不僅減少了給藥次數(shù)，而且也消除了有時產(chǎn)生的一些副作用。 氟哌噻唑的癸酸酯，因為長鏈脂肪酸的存在，使其油溶性大大增加，因而可以透過血腦屏障，可以作為中樞系統(tǒng)感染的藥物。二、降低藥物的毒副作用 將藥物轉(zhuǎn)化為前藥，一方面可以控制其釋放的濃度(或劑量)，減少高劑量使用時的副作用；另一方面，可以根據(jù)不同組織中存在的特有酶的分解，使前藥只在病變部位釋放，

5、提高其利用度，也將顯著降低藥物的副作用。（一）利用酶系差異的前藥設計 這種設計的前提是某些特定活性的酶必須只能局限于某一特定組織中，而不是廣泛存在于機體中。例如，曾經(jīng)為了減少雌激素在治療前列腺癌時的女性化副作用，將其設計成磷酸己烯雌酚，由于酸性磷酸酯酶的分布很廣，其副作用與母體沒有多大差異。 秋水仙堿磷酸酯是前列腺酸性磷酸酯酶的作用底物，能選擇性地在前列腺腫瘤組織中釋放出活性藥物。二、降低藥物的毒副作用（一）利用酶系差異的前藥設計 這種設計的前提是某些特定活性的酶必須只能局限于某一特定組織中，而不是廣泛存在于機體中。例如，曾經(jīng)為了減少雌激素在治療前列腺癌時的女性化副作用，將其設計成磷酸己烯雌酚

6、，由于酸性磷酸酯酶的分布很廣，其副作用與母體沒有多大差異。 秋水仙堿磷酸酯是前列腺酸性磷酸酯酶的作用底物，能選擇性地在前列腺腫瘤組織中釋放出活性藥物。 環(huán)磷酰胺是一個選擇性代謝活性前體藥物，常用于抗腫瘤藥物和器官移植的免疫抑制劑。由于氮芥相鄰的磷?；奈娮有档土?氯乙氨基氮原子的親核性，使強反應性的烷基化乙烯亞銨離子不能形成，因此在代謝為活性母體前不具有生物烷基化的作用，也不是組織糜爛劑。然而，雖然預期該前藥是在腫瘤組織中被釋放，但其烷化作用仍是廣泛存在，對正常組織也有一定的毒性。 后來，根據(jù)正常組織和腫瘤中的酰胺酶水平上的差異，設計成了N，N-二烯丙基-3-(1-氮丙啞?；?丙酰胺，

7、使其在腫瘤組織中被酰胺酶降解為母體藥物，對某些類型的白血病有活性，但不會引起白細胞降低的毒副作用。 采用手性羧酸或手性醇與原藥中的醇或酸形成酯，由于酶對底物的解裂具有立體的選擇性。因此，可以這一思想進行前藥的設計。例如，下列前藥的R異構體對肝癌細胞Anr4酯酶的立體選擇性與體外腫瘤組織培養(yǎng)殺傷試驗相吻合。（二）利用pH差異的前藥設計 在腫瘤組織中，由于其細胞代謝旺盛，特別是在癌癥發(fā)生初期，糖酵解產(chǎn)生大量的乳酸，此處pH比正常組織的相對要低，能夠使對酸敏感的前藥降解釋放出活性母體，因此對腫瘤細胞的選擇性較強。例如，5-二甲基三氮亞胺唑-4-甲酰胺是一個酸敏感前藥，被認為是在腫瘤組織中代謝釋放出活

8、性抗癌藥而發(fā)揮作用。三、掩蔽藥物的不適氣味 含巰基的藥物具有極難聞的臭味，氯霉素和三氯乙醛等的味道極苦，如果直接讓病人服用，是難以接受的。將它們制成前藥，不僅可以掩蔽其不適氣味，有的還能制成不同的劑型，如雙酞酸巰酯為皮膚給藥，有的得到了緩釋的目的。其他的如普利類含巰基藥物四、前藥原理的其他應用1、結構拼合 將兩個藥物的結構拼合在一個分子中，或?qū)蓚€藥物的結構兼容在一個分子中，使得兩者的作用產(chǎn)生協(xié)同效應，以滿足臨床上的需要，這種設計稱為前藥原理中的拼合原理。 用于結構拼合的兩個藥物必須要滿足：1.在臨床使用上能配伍；2.治療疾病的類型應相同；3.但其作用機制不同的。目前這種方法最常用的是將頭孢菌

9、素或青霉素與喹諾酮類藥物通過酯或喹諾酮的哌嗪形成NC鍵結合在一起的拼合。 由于這兩類藥物均為抗細菌類，兩者的作用機制是不同的頭孢菌素干擾細菌細胞壁的合成，而喹諾酮類則干擾細菌核酸的功能；抗菌譜有一定的差異頭孢菌素抗Gran陽性菌作用強，而喹諾酮則抗Gran陰性菌和耐內(nèi)酰胺酶的活性強；兩者的拼合不僅能增加抗菌譜，能減少-內(nèi)酰胺耐藥株的產(chǎn)生，而且能降低喹諾酮的毒副作用。 同樣，下面的結構拼合則是將兩個-內(nèi)酰胺類藥物結合在一起。因為青霉烷砜酸本身活性很差或根本就無活性，而氨芐青霉素雖為廣譜抗生素，但對-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性差，將兩者通過雙酯聯(lián)合起來，在體內(nèi)經(jīng)酶分解為兩個藥物，從而發(fā)揮藥物的作用。2、藥物

10、的潛伏化 由于藥物自身的理化性質(zhì)使其不能被吸收或具有較強的刺激性等，不能直接用作藥物。通過在分子中引入某種基團，從而改變其理化性質(zhì)，或屏蔽某些能誘發(fā)副作用的官能團，當藥物進入體內(nèi)作用部位時，釋放出原藥，從而發(fā)揮作用，這種設計方法稱為藥物的潛伏化。 例如，EDTA的水溶性很大，根本無法透過細胞膜，因此，更無從談其生物活性了。將其轉(zhuǎn)化為二酰亞胺后，水溶性降低而脂溶性增加，便具有弱的抗癌活性。再在其亞胺的氮上引入嗎啉甲基，不斷具有較強的抗癌活性，而且具有治療銀屑病作用。 同樣，乙酰水楊酸帶有羧基，具有一定的酸性，對胃粘膜有刺激作用，即使注射給藥也會造成胃出血或胃損傷，將其變?yōu)樵狨ケ憧杀苊鈱ξ刚衬さ?/p>

11、刺激性。巴氯芬的前藥及其體內(nèi)代謝釋放 其他的例子還有許多，如下面的前藥。其中，由于二氫吡啶易于透過血腦屏障，從而將藥物帶入中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，常用于前藥設計中，可以實現(xiàn)對中樞系統(tǒng)細菌感染的治療。 其實，上面講的前藥原理的各種應用情況，概況起來，都是利用藥物中具有的官能團，通過對其親水親脂平衡進行調(diào)節(jié)，極性大的藥物通過形成酯、酰胺等方式降低極性；而極性很差的藥物則通過引入極性大的基團，如形成磷酸酯、磷酰甲氧基、氨基酸酯等增加極性，這些改造的目的，有的是為了提高藥物的生物利用度、減少毒副作用、減少給藥次數(shù)、用于特殊用途等。第三節(jié) 靶向藥物的設計 靶向藥物是指對特定的病變組織具有特殊親和力的一種前藥，它

12、利用某些分子作為載體，而這些載體對特定組織的親和力，將藥物引導進入到病變部位，從而形成靶向藥物。 目前，這類載體的數(shù)量是很少的，既然只起到載體的作用，就要求它既無毒性又無生物活性；而且與之相對應的受體的數(shù)量也很少。 那么，怎樣將藥物與載體結合在一起，使載體攜帶著藥物到達作用部位，然后再將藥物釋放出來呢。對載體和藥物與載體之間形成的偶聯(lián)物有何要求呢？第一，偶聯(lián)物自身無藥理作用；第二，偶聯(lián)物在從給藥部位到達作用部位的轉(zhuǎn)運過程中必須穩(wěn)定；第三，偶聯(lián)物能透過從給藥部位到作用部位間的所有屏障，被靶細胞上的膜受體所識別、結合等；第四，偶聯(lián)物自身無毒性和抗原性，其載體具有生物可降解性。一、用于介導靶向藥物的

13、受體 1、無唾液酸糖蛋白受體 該受體只存在于哺乳動物的肝細胞上，能專一性地識別末端帶有半乳糖殘基的糖蛋白，并與之結合。當藥物進入后，它與受體形成復合物，并內(nèi)陷化進入溶酶體，釋放出所負載的藥物，而受體本身并不被降解，重新回到細胞膜上，參與下一輪循環(huán)。 2、腫瘤細胞表面相關性抗原 利用抗體導向的靶向藥物依賴于腫瘤細胞上新的抗原的存在和獲得它們特異性抗體的能力。 3、接觸性受體 這類受體主要是巨噬細胞表面的受體，它能識別顆粒性物質(zhì)，屬于非特異性受體。利用巨噬細胞接觸性受體的介導作用，可將人造的脂質(zhì)體或納米級顆粒作為藥物載體。 4、其它受體 上皮生長因子受體廣泛分布于角膜、人成纖維細胞、血管內(nèi)皮細胞等

14、； 轉(zhuǎn)鐵蛋白受體多集中在某些腫瘤細胞中，它屬于跨膜轉(zhuǎn)運蛋白，因此也可作為靶向藥物的介導受體。 二、靶向抗癌藥物的設計1、肝靶向抗癌藥物的設計 主要利用肝細胞表面的無唾液酸蛋白受體對半乳糖殘基的特異性識別能力，以半乳糖為載體，將藥物連接到半乳糖上，形成偶聯(lián)物。在形成偶聯(lián)物時必須將藥物分子的顯效部位掩蔽起來，最好的辦法就是使藥物的顯效基團直接與載體鍵連。例如半乳糖-正定霉素藥物的設計合成，由于兩者不可能直接相聯(lián)，因此在設計時先將半乳糖與一個帶有?；牧螂褰Y合，再將藥物分子中的氨基鍵連與?；?。2、單克隆抗體免疫偶聯(lián)物的設計 利用抗體對抗原的特定結合，將藥物聯(lián)結于抗體上，然后由抗體將藥物分子帶到腫瘤組織中，再釋放出藥物。由于近年來人工克隆技術的發(fā)展，但克隆抗體的數(shù)量愈來愈多，為設計這類靶向藥物提供了很好的載體資源。 因為單克隆抗體主要對腫瘤組織中的抗原起作用，因而所設計的靶向藥物主要為抗腫瘤用的。這些藥物的種類是多種多樣的，包括放射性核素、抗癌藥物、毒素、酶、生物反應調(diào)節(jié)劑、分化誘導劑等與單抗之間的偶聯(lián)。三、藥物載體間的偶聯(lián)方法 藥物與載體之間的偶聯(lián)方式是多種多樣的，不外乎利用藥物和載體分子