食品毒理學(xué)理論和基本概念

1、食品毒理學(xué)理論和基本概念 基本內(nèi)容第一節(jié) 毒物、毒性和毒作用第二節(jié) 劑量、劑量質(zhì)反應(yīng)關(guān)系和劑量量 反應(yīng)關(guān)系 第三節(jié) 表示毒性常用指標(biāo)第四節(jié) 安全限值第一節(jié) 毒物、毒性和毒作用毒物及其分類毒性及其分級毒作用及其分類損害作用與非損害作用毒效應(yīng)譜靶器官生物學(xué)標(biāo)志毒物及其分類在一定條件下，一較小劑量進(jìn)入機(jī)體就能干擾正常的生化過程或生理功能，引起暫時或永久的病理改變，甚至危及生命的化學(xué)物質(zhì)稱為毒物（poison）。 毒物及其分類按毒物用途和分布范圍分為： 工業(yè)化學(xué)品：如生產(chǎn)原料、輔料、中間體等； 食品添加劑：如食用色素、香精、防腐劑等； 日?；瘜W(xué)品：化妝品、洗滌用品等； 農(nóng)用化學(xué)品：如化肥、殺蟲劑等；

2、醫(yī)用化學(xué)品：如藥物、消殺劑等； 環(huán)境污染物：如廢水、廢氣、廢渣中的各種學(xué)物質(zhì)等； 生物毒素：如動物毒素、植物毒素等； 軍事毒物：如芥子氣等戰(zhàn)爭毒素； 放射性物質(zhì)：如放射性核素、天然放射性元素等。毒物及其分類按毒物的化學(xué)性質(zhì)分：揮發(fā)性毒物：氰化物，醇類，有機(jī)磷等。非揮發(fā)毒物：嗎啡，生物堿等。陰離子毒物：硫酸、亞硝酸、氫氧化鈉等。金屬毒物：砷、汞、鎘等。毒物及其分類按毒物在生物體中的作用機(jī)理分：腐蝕毒：指有強(qiáng)烈腐蝕作用的毒物，如硫酸、鹽酸、氫氧化鉀等。實質(zhì)毒：指能引起臟器病變及損害的毒物，如砷，鉛，汞等重金屬鹽和無機(jī)磷等。酶系毒：指抑制正常的生理活動的酶系的毒物，如有機(jī)磷氧化物，二氧化磷等血液毒：

3、指引起血液變化的毒物，如一氧化碳、亞硝酸鹽等。毒性一種化學(xué)物質(zhì)能夠造成機(jī)體損害的相對能力，稱為該物質(zhì)的毒性(toxicity)。毒性的高低與毒性的大小毒性毒性高低及影響因素毒性較高的物質(zhì)，只要相對較小的劑量，即可對機(jī)體造成一定的損害;而毒性較低的物質(zhì)，需要較大的劑量，才呈現(xiàn)毒性。但是一個物質(zhì)的“有毒”與“無毒”，毒性的大小也是相對的，關(guān)鍵是此種物質(zhì)與機(jī)體接觸的量。衡量毒性高低的指標(biāo)是劑量。毒性影響毒性的因素： 劑量； 接觸途徑（經(jīng)靜脈、經(jīng)口、經(jīng)皮等）； 接觸期限、接觸速率和接觸頻率； 接觸期限（強(qiáng)度差別和性質(zhì)差別）急性毒性試驗 24小時內(nèi)一次或多次染毒亞急性毒性試驗 在1個月或短于1個月的重復(fù)

4、染毒亞慢性毒性試驗 在1個月至3個月的重復(fù)染毒慢性毒性試驗 在3個月以上的重復(fù)染毒 毒性毒性接觸頻率 對于具體外源化學(xué)物而言，接觸間隔時間短于其生物半衰期時，進(jìn)入機(jī)體的量大于排出量，易于積累至一個高水平，從而引起中毒。（相反）毒 性選擇毒性（selective toxicity）：指一種化學(xué)物質(zhì)只對某種生物產(chǎn)生損害作用，而對其他種類生物無害；或只對機(jī)體內(nèi)某一組織器官發(fā)揮毒性，而對其他組織器官不具毒作用。毒性毒性的大小 衛(wèi)生部制定標(biāo)準(zhǔn)：將各種物質(zhì)按其對大鼠經(jīng)口LD50的大小，把毒物分為極毒、劇毒、中毒、低毒、實際無毒和無毒6級來表示毒物毒性的大小（毒性程度） 毒性的大小同樣是由劑量（或半數(shù)致死量

5、）所決定的。毒作用及其分類化學(xué)物質(zhì)的毒作用（toxic effect）又稱為毒性反應(yīng)。是化學(xué)物質(zhì)對機(jī)體所致的不良或有害的生物學(xué)改變，故又可稱為不良效應(yīng)、損傷作用或損害作用。是其本身或代謝產(chǎn)物在作用部位達(dá)到一定數(shù)量并停留一定時間，與組織大分子成分互相作用的結(jié)果。毒作用及其分類毒作用的分類： 速發(fā)或遲發(fā)性作用 局部與全身作用 可逆與不可逆作用 過敏性反應(yīng) 特異體質(zhì)反應(yīng)毒作用及其分類速發(fā)或遲發(fā)性作用： 速發(fā)性毒作用(immediate effect) 是指 某些外源化學(xué)物在一次接觸后的短時間內(nèi)所引起的即刻毒性作用。 遲發(fā)性毒作用(delayed effect)是指在一次或多次接觸某種外源化學(xué)物后，經(jīng)

6、一定時間間隔才出現(xiàn)的毒性作用。毒作用及其分類局部與全身作用： 局部毒性作用(local effect)是指某些 外源化學(xué)物在機(jī)體接觸部位直接造成的損害作用。 全身毒性作用(systemic effect)是指外源化學(xué)物被機(jī)體吸收并分布至靶器官或全身后所產(chǎn)生的損害作用。 毒作用及其分類可逆與不可逆作用： 可逆作用(reversible effect)是指停止接觸外源化學(xué)物后可逐漸消失的毒性作用。 不可逆作用(irreversible effect)是指在停止接觸外源化學(xué)物后其毒性作用繼續(xù)存在，甚至對機(jī)體造成的損害作用可進(jìn)一步發(fā)展。毒作用及其分類過敏性反應(yīng)： 過敏反應(yīng)(hypersensitivi

7、ty)也稱變態(tài)反應(yīng)(a11ergic reaction)，是機(jī)體對外源化學(xué)物產(chǎn)生的一種病理性免疫反應(yīng)。特異體質(zhì)反應(yīng)： 特異體質(zhì)反應(yīng)(idiosyncratic reaction) 通常是指機(jī)體對外源化學(xué)物的一種遺傳性異常反應(yīng)。損害作用與非損害作用損害作用(adverse effect)的特點：機(jī)體的正常形態(tài)學(xué)、生理學(xué)、生長發(fā)育過程受到影響，壽命可能縮短。機(jī)體功能容量降低。 功能容量：以解剖學(xué)、生理學(xué)、生物化學(xué)或行為學(xué)方面的各項指標(biāo)來表示。如進(jìn)食量，體力勞動的負(fù)荷能力，血容量等。3. 機(jī)體維持穩(wěn)態(tài)能力下降和機(jī)體對外加應(yīng)激的代償能力降低。 穩(wěn)態(tài)：指機(jī)體保護(hù)內(nèi)在環(huán)境穩(wěn)定不變的一種傾向或能力。如體溫。

8、 應(yīng)激狀態(tài)：指各種外界不利因素引起機(jī)體的所有非特異性生物學(xué)作用的綜合表現(xiàn)。如受驚嚇，心跳、呼吸加快。 代償能力：當(dāng)體內(nèi)組織或器官局部發(fā)生病變時，病變部功能降低，此時健部組織通過自身功能的加強(qiáng)來彌補(bǔ)病變部的能力不足的能力。4. 機(jī)體對其他某些環(huán)境因素不利影響的易感性增高。損害作用與非損害作用非損害作用(non-adverse effect)的特點：不引起機(jī)體機(jī)能形態(tài)、生長發(fā)育和壽命的改變；不引起機(jī)體功能容量的降低；不引起機(jī)體對額外應(yīng)激狀態(tài)代償能力的損傷。機(jī)體發(fā)生的一切生物學(xué)變化應(yīng)在機(jī)體代償能力范圍之內(nèi)，當(dāng)機(jī)體停止接觸該種外源化學(xué)物后，機(jī)體維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的能力不應(yīng)有所降低，機(jī)體對其他外界不利因素影響

9、的易感性也不應(yīng)增高。損害作用與非損害作用損害作用與非損害作用都屬于外源化學(xué)物在機(jī)體內(nèi)引起的生物學(xué)作用。而在生物學(xué)作用中，量的變化往往引起質(zhì)的變化，所以非損害作用與損害作用具有一定的相對意義。有時難以判斷外源化學(xué)物在機(jī)體內(nèi)引起的生物學(xué)作用是非損害作用還是損害作用。隨著生命科學(xué)的進(jìn)展，將不斷出現(xiàn)新的概念和方法，有可能過去認(rèn)為是非損害作用的生物學(xué)作用，會重新判斷為損害作用。因此，應(yīng)充分地認(rèn)識到對損害作用與非損害作用判斷的相對性和發(fā)展性。 毒效應(yīng)譜(spectrum of toxic effects)： 機(jī)體接觸外源化學(xué)物后，可引起多種變化，取決于外源化學(xué)物的性質(zhì)和劑量，可以表現(xiàn)為： 機(jī)體對外源化學(xué)物

10、的負(fù)荷增加意義不明的生理和生化改變亞臨床改變臨床中毒甚至死亡毒效應(yīng)譜毒效應(yīng)譜化學(xué)物質(zhì)與機(jī)體接觸后引起的毒性效應(yīng)包括肝臟、肺、腎臟等實質(zhì)器官損傷、內(nèi)分泌系統(tǒng)失調(diào)、免疫抑制、神經(jīng)行為改變、致癌、致突變和致畸胎等多種形式。毒效應(yīng)的范圍從微小的生理生化正常值的異常改變到明顯的臨床表現(xiàn)，甚至死亡。這種化學(xué)物質(zhì)對機(jī)體引起的毒性作用的性質(zhì)和強(qiáng)度的變化稱為毒效應(yīng)譜。外源化學(xué)物可以直接發(fā)揮毒作用的器官或組織就稱為該物質(zhì)的靶器官。許多化學(xué)物質(zhì)有特定的靶器官，另有一些則作用于同一個或同幾個靶器官。毒作用的強(qiáng)弱主要取決于該物質(zhì)在靶器官中的濃度，但靶器官不一定是該物質(zhì)濃度最高的場所，例如鉛。毒物直接發(fā)揮毒作用的器官稱為

11、靶器官，出現(xiàn)毒性效應(yīng)的器官稱為效應(yīng)器官。效應(yīng)器官可以是靶器官也可以不是靶器官 在同一靶器官產(chǎn)生相同毒效應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)，其作用機(jī)制可能不同。 靶器官 某個特定的器官成為毒物的靶器官可能有多種原因： 該器官的血液供應(yīng)；存在特殊的酶或生化途徑；器官的功能和在體內(nèi)的解剖位置；對特異性損傷的易感性；對損傷的修復(fù)能力；具有特殊的攝入系統(tǒng)；代謝毒物的能力和活化解毒系統(tǒng)平衡；毒物與特殊的生物大分子結(jié)合等。 靶器官 生物學(xué)標(biāo)志(biomarker，biological marker) 指針對通過生物學(xué)屏障進(jìn)入組織或體液的化學(xué)物質(zhì)即其代謝產(chǎn)物、以及它們所引起的生物學(xué)效應(yīng)而采用的檢測指標(biāo)，可分為接觸生物學(xué)標(biāo)志、效應(yīng)生

12、物學(xué)標(biāo)志和易感性生物學(xué)標(biāo)志三類。生物學(xué)標(biāo)志接觸生物學(xué)標(biāo)志(biomarker of exposure)是對各種組織、體液或排泄物中存在的化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物，或它們與內(nèi)源性物質(zhì)作用的反應(yīng)產(chǎn)物的測定值，作為吸收劑量和靶劑量的指標(biāo)，可提供有關(guān)化學(xué)物質(zhì)暴露的信息。包括體內(nèi)劑量標(biāo)志和生物效應(yīng)劑量標(biāo)志。體內(nèi)劑量標(biāo)志可以反映機(jī)體中特定化學(xué)物質(zhì)及其代謝物的含量，即內(nèi)劑量或靶劑量。如檢測人體的某些生物材料如血液、尿液、頭發(fā)中的鉛、汞、鎘等重金屬含量可以準(zhǔn)確判斷其機(jī)體暴露水平。生物效應(yīng)劑量標(biāo)志可以反映化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物與某些組織細(xì)胞或靶分子相互作用所形成的反應(yīng)產(chǎn)物含量。生物學(xué)標(biāo)志 效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志(biomar

13、ker of effect)指機(jī)體中可測出的生化、生理、行為等方面 的異常或病理組織學(xué)方面的改變，可反映與不同靶劑量的外源化學(xué)物或其代謝物有關(guān)聯(lián)的對健康有害效應(yīng)的信息。包括反映早期生物效應(yīng)(early biological effect)、結(jié)構(gòu)和或功能改變(altered structurefunction)、及疾病(disease)三類標(biāo)志物。 生物學(xué)標(biāo)志 易感性生物學(xué)標(biāo)志(biomarker of susceptibility)是關(guān)于個體對外源化學(xué)物的生物易感性的指標(biāo)，即反映機(jī)體先天具有或后天獲得的對接觸外源性物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)能力的指標(biāo)。如外源化學(xué)物在接觸者體內(nèi)代謝酶及靶分子的基因多態(tài)性，屬遺

14、傳易感性標(biāo)志物。環(huán)境因素作為應(yīng)激原時，機(jī)體的神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)的反應(yīng)及適應(yīng)性，亦可反映機(jī)體的易感性。易感性生物學(xué)標(biāo)志可用以篩檢易感人群，保護(hù)高危人群。生物學(xué)標(biāo)志生物學(xué)標(biāo)志接觸標(biāo)志效應(yīng)標(biāo)志暴露吸收劑量靶劑量生物學(xué)效應(yīng)健康效應(yīng)易感性標(biāo)志圖2-2 從暴露到健康效應(yīng)的模式圖和與生物學(xué)標(biāo)志的關(guān)系通過動物體內(nèi)試驗和體外試驗研究生物學(xué)標(biāo)志并推廣到人體和人群研究，生物學(xué)標(biāo)志可能成為評價外源化學(xué)物對人體健康狀況影響的有力工具。接觸標(biāo)志用于人群可定量確定個體的暴露水平；效應(yīng)標(biāo)志可將人體暴露與環(huán)境引起的疾病提供聯(lián)系，可用于確定劑量反應(yīng)關(guān)系和有助于在高劑量暴露下獲得的動物實驗資料外推人群低劑量暴露的危險度；易感性

15、標(biāo)志可鑒定易感個體和易感人群，應(yīng)在危險度評價和危險度管理中予以充分的考慮。 生物學(xué)標(biāo)志第二節(jié) 劑量、劑量量反應(yīng)關(guān)系和劑量質(zhì)反應(yīng)關(guān)系劑量量反應(yīng)和質(zhì)反應(yīng)劑量量反應(yīng)關(guān)系和劑量質(zhì)反應(yīng)關(guān)系劑量反應(yīng)曲線劑 量劑量(dose) 指給予機(jī)體或與機(jī)體接觸的毒物的數(shù)量是決定外源化學(xué)物對機(jī)體損害作用的重要因素。單位：mg/kg體重；mg/L水接觸劑量(exposure dose) 又稱外劑量(external dose)是指外源化學(xué)物與機(jī)體(如人、指示生物、生態(tài)系統(tǒng))的接觸劑量，可以是單次接觸或某濃度下一定時間的持續(xù)接觸。 吸收劑量(absorbed dose) 又稱內(nèi)劑量(internal dose)，是指外源化

16、學(xué)物穿過一種或多種生物屏障，吸收進(jìn)入體內(nèi)的劑量。到達(dá)劑量(delivered dose) 又稱靶劑量(target dose)或生物有效劑量(biologically effective dose)，是指吸收后到達(dá)靶器官(如組織、細(xì)胞)的外源化學(xué)物和或其代謝產(chǎn)物的劑量。 量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)效應(yīng)(量反應(yīng)，effect) ，即生物學(xué)效應(yīng)，指機(jī)體在接觸一定劑量的化學(xué)物后引起的生物學(xué)改變。通常表示化學(xué)物質(zhì)在個體中引起的毒效應(yīng)強(qiáng)度的變化。屬于計量資料，有強(qiáng)度和性質(zhì)的差別，可以某種測量數(shù)值表示。這類效應(yīng)也稱為量反應(yīng)。反應(yīng)（質(zhì)反應(yīng)，response）： 指接觸一定劑量的化學(xué)物后，表現(xiàn)出某種生物學(xué)效應(yīng)并達(dá)到一定強(qiáng)

17、度的個體在群體中所占的比例，生物學(xué)效應(yīng)常以陽性、陰性等表示，為質(zhì)化效應(yīng)或稱計數(shù)資料。量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)劑量-量反應(yīng)關(guān)系和劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系劑量效應(yīng)關(guān)系 （dose-effect relationship，DER） 表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與其在個體中發(fā)生的量反應(yīng)強(qiáng)度之間的關(guān)系。劑量反應(yīng)關(guān)系（dose-response relationship，DRR） 表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與其在某一群體中質(zhì)反應(yīng)發(fā)生率之間的關(guān)系。劑量-反應(yīng)曲線 對稱S形曲線S形曲線 非對稱S形曲線直線拋物線 第三節(jié) 表示毒性常用指標(biāo)致死劑量閾劑量和最大無作用劑量毒作用帶第三節(jié) 表示毒性常用指標(biāo)毒性的描述方法比較相同劑量外源化學(xué)物引起的毒作用

18、強(qiáng)度 比較引起相同的毒作用的外源化學(xué)物劑量 毒性參數(shù)毒性上限參數(shù)（在急性毒性試驗中以死亡為終點的各項毒性參數(shù)） 毒性下限參數(shù)（有害作用閾劑量及最大未觀察到有害作用劑量） 致死劑量 致死劑量或濃度 指外源化學(xué)物引起受試實驗動物死亡的劑量或濃度，通常按照引起動物不同死亡率所需的劑量來表示。絕對致死量或濃度(LD100或LC100)半數(shù)致死劑量或濃度(LD50或LC50)最小致死劑量或濃度(MLD,LD01或MLC,LC01)最大耐受劑量或濃度(MTD,LD0或MTC,LC0)致死劑量絕對致死量或濃度(LD100或LC100)：指引起一組受試實驗動物全部死亡的最低劑量或濃度。半數(shù)致死劑量或濃度(LD

19、50或LC50)：指引起一組受試實驗動物半數(shù)死亡的劑量或濃度。最小致死劑量或濃度(MLD，LD01或MLC，LC01)：指一組受試實驗動物中，僅引起個別動物死亡的最小劑量或濃度。最大耐受劑量或濃度(MTD，LD0或MTC，LC0)：指一組受試實驗動物中，不引起動物死亡的最大劑量或濃度。閾劑量和最大無作用劑量閾劑量（threshold dose）指化學(xué)物質(zhì)引起受試對象中的少數(shù)個體出現(xiàn)某種最輕微的異常改變所需要的最低劑量，又稱為最小有作用劑量（minimal effect level,MEL）。急性閾劑量（acute threshold dose, Limac）為與化學(xué)物質(zhì)一次接觸所得。慢性閾劑量

20、（chronic threshold dose, Limch）則為長期反復(fù)多次接觸所得。 閾劑量和最大無作用劑量觀察到的損害作用的最低水平(lowest observed adverse effect level, LOAEL) 在規(guī)定的暴露條件下，通過實驗和觀察，一種物質(zhì)引起機(jī)體(人或?qū)嶒瀯游?形態(tài)、功能、生長、發(fā)育或壽命某種有害改變的最低劑量或濃度，此種有害改變與同一物種、品系的正常(對照)機(jī)體是可以區(qū)別的。觀察到作用的最低水平（lowest observed effect level，LOEL） 在規(guī)定的暴露條件下，通過實驗和觀察，與適當(dāng)?shù)膶φ諜C(jī)體比較，一種物質(zhì)引起機(jī)體某種作用非有害作用

21、的最低劑量或濃度。閾劑量和最大無作用劑量最大無作用劑量（maximal no-effect dose,ED0）指化學(xué)物質(zhì)在一定時間內(nèi)，按一定方式與機(jī)體接觸，用現(xiàn)代的檢測方法和最靈敏的觀察指標(biāo)不能發(fā)現(xiàn)任何損害作用的最高劑量。 閾劑量和最大無作用劑量未觀察到的損害作用劑量(no observed adverse effect level，NOAEL) 在規(guī)定的暴露條件下，通過實驗和觀察，一種物質(zhì)不引起機(jī)體(人或?qū)嶒瀯游?形態(tài)、功能、生長、發(fā)育或壽命可檢測到的有害改變的最高劑量或濃度。未觀察到作用水平（no observed effect level，NOEL) 在規(guī)定的暴露條件下，通過實驗和觀察，

22、與適當(dāng)?shù)膶φ阵w比較，一種物質(zhì)不引起機(jī)體任何作用（有害作用或非有害作用）的最高劑量或濃度。毒作用帶毒作用帶（toxic effect zone）是表示化學(xué)物質(zhì)毒性和毒作用特點的重要參數(shù)之一，分為急性毒作用帶與慢性毒作用帶。 毒作用帶急性毒作用帶（acute toxic effect zone,Zac）為半數(shù)致死劑量與急性閾劑量的比值，表示為：Zac=LD50/Limac Zac值小，說明化學(xué)物質(zhì)從產(chǎn)生輕微損害到導(dǎo)致急性死亡的劑量范圍窄，引起死亡的危險性大；反之，則說明引起死亡的危險性小。 毒作用帶慢性毒作用帶（chronic toxic effect zone,Zch）為急性閾劑量與慢性閾劑量的

23、比值，表示為： Zch= Limac /Limch Zch值大，說明Limac 與Limch之間的劑量范圍大，由極輕微的毒效應(yīng)到較為明顯的中毒表現(xiàn)之間發(fā)生發(fā)展的過程較為隱匿，易被忽視，故發(fā)生慢性中毒的危險性大；反之，則說明發(fā)生慢性中毒的危險性小。 第四節(jié) 安全限值 安全限值即衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn) 是指為保護(hù)人群健康，對生活和生產(chǎn)環(huán)境和各種介質(zhì)(空氣、水、食物、土壤等)中與人群身體健康有關(guān)的各種因素(物理、化學(xué)和生物)所規(guī)定的濃度和接觸時間的限制性量值，在低于此種濃度和接觸時間內(nèi)，根據(jù)現(xiàn)有的知識，不會觀察到任何直接和或間接的有害作用。也就是說，在低于此種濃度和接觸時間內(nèi)，對個體或群體健康的危險度是可忽略的。第四節(jié) 安全限值安全限值動物試驗外推到人通常有三種基本的方法：利用不確定系數(shù)(安全系數(shù))；利用藥物動力學(xué)外推(廣泛用于藥品安全性評價并考慮到受體敏感性的差別)，利用數(shù)學(xué)模型。第四節(jié) 安全限值每日容許攝入量(acceptable daily intake，ADI)是