結(jié)腸癌靶向治療進(jìn)展-PPT課件

1、結(jié)腸癌靶向治療的最新進(jìn)展結(jié)腸癌靶向治療進(jìn)展3學(xué)習(xí)內(nèi)容結(jié)腸癌概述1結(jié)腸癌的治療23122學(xué)習(xí)內(nèi)容結(jié)腸癌概述113概 述 結(jié)腸癌概述結(jié)腸癌是最常見且近年發(fā)病率逐漸升高的消化道惡性腫瘤之一，在國內(nèi)的一項(xiàng)流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，結(jié)腸癌的發(fā)病率已躍居所有惡性腫瘤第4位，病死率居第5位。右半結(jié)腸(RSC)和左半結(jié)腸 (LSC)有明顯不同的組織學(xué)和分子生物學(xué)特征。 Buf iHJ A Col or ectal cancer :evidence for distinct genetic categories based on proximal or distall ocationAnn Intern Med,199

2、0,113( 10) :7797884概 述 RSC和LSC差異左、右半結(jié)腸的胚胎來源不同，決定了其解剖結(jié)構(gòu)的差異 ：右半結(jié)腸 ：右半結(jié)腸管徑較大，管腔 壁較薄故而彈性好，主要內(nèi)容物為小腸來源的水、電解質(zhì)、糞便。左半結(jié)腸 ：左半結(jié)腸因腸道狹小且壁厚，大量吸收糞便中的水及電解質(zhì)，故腸內(nèi)容物成形且較干硬。5概 述 RSC和LSC差異臨床 、病理特征 右半結(jié)腸癌 (RCC)多見于女性 ，年老患者，有更低的分化程度及 5年生存率 ，惡性程度更高并常在脈管內(nèi)見到癌栓 。常見癥狀如體重減輕 ，明顯貧血或腹腔包塊，就診時(shí)腫瘤常已進(jìn)展至相對(duì)晚期的階段且并發(fā)癥多見。左半結(jié)腸癌 (LCC)多見于年輕的男性患者，多

3、以左下腹包塊、大便 帶血、急性腸梗阻為主，一般全身癥狀輕微，分化程度較高 。 RCC的病理類型一般分化程度較低，黏液腺樣癌及脈管內(nèi)癌栓比LCC更多，LCC多為分化較好的高中分化腺癌，預(yù)后較好。結(jié)腸癌常見的轉(zhuǎn)移部位是腹膜、肝臟 、肺 。據(jù)相關(guān)研究 RCC更易腹膜內(nèi)轉(zhuǎn)移，LCC及直腸癌更易轉(zhuǎn)移至肝臟 、肺 。6概 述 RSC和LSC差異可能的分子機(jī)制 左右結(jié)腸黏膜在流行病學(xué)、形態(tài)學(xué) 、分子特征等方面均有顯著差異。大部分結(jié)腸癌均為息肉一腺瘤一腺癌的發(fā)生發(fā)展過程， 這其中伴隨大量的基因突變。主要機(jī)制是 CIN途徑 、MIS途徑及表觀遺傳學(xué)改變。CIN包括 p53、KRAS、BRAF等基因的改變，MIS

4、包括錯(cuò)配基因 MLH1及相關(guān)調(diào)節(jié)基因的突變，表觀遺傳學(xué)主要涉及 CIMP、Micro RNAs等改變。7學(xué)習(xí)內(nèi)容結(jié)腸癌的治療228大家應(yīng)該也有點(diǎn)累了，稍作休息大家有疑問的，可以詢問和交流9概 述 結(jié)腸癌的治療根治性手術(shù)切除 對(duì)于結(jié)腸癌首選是外科手術(shù)切除，術(shù)后一般能達(dá)到 60 80的 5年生存率。但對(duì)于期肝轉(zhuǎn)移的患者 ，接受根治術(shù)后 5年生存率可達(dá)到 30。對(duì)于同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者 ，剩余肝臟面積 3 0，且 I期或 期手術(shù)在預(yù)后仍存在爭議。對(duì)于異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移，剩余肝臟面積50，可根治性切除或新輔助治療 。在肝轉(zhuǎn)移的患者中有 8 09 0無法獲得根治性切除，這也為結(jié)腸癌的靶向治療提供了契機(jī)。 10概

5、述 結(jié)腸癌的治療 化學(xué)藥物治療FDA批準(zhǔn)的藥物：5-FU Xeloda CPT-11 L-OHPFDA批準(zhǔn)的聯(lián)合方案： IFL ( CPT-11+5FU推注/LV ) 一線治療 FOLFRI (CPT-11+5FU輸注/LV) 一線治療 FOLFOX (L-OHP+5FU輸注/LV) 一線和二線治療11概 述 結(jié)腸癌的治療分子靶向治療 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌被認(rèn)為具有異質(zhì)性，與結(jié)腸原發(fā)腫瘤具有不同的臨床及分子機(jī)制。分子靶向治療被稱為對(duì)于失去手術(shù)機(jī)會(huì)的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的最后希望。研究表明對(duì)于期結(jié)腸癌積極治療可以明顯改善生存率，降低病死率，原發(fā)腫瘤位置對(duì)于靶向治療效益的影響越來越 明顯。 12結(jié)腸癌靶向

6、治療進(jìn)展3學(xué)習(xí)內(nèi)容313概 述 結(jié)腸癌靶向治療進(jìn)展靶向治療三個(gè)水平：器官 細(xì)胞 分子(最高水平的靶向治療)靶向治療目的：抑制功能 抑制轉(zhuǎn)化 抑制腫瘤進(jìn)展不影響正常細(xì)胞功能14概 述 結(jié)腸癌靶向治療進(jìn)展 新的生物學(xué)靶向治療-針對(duì)導(dǎo)致腫瘤增殖進(jìn)展的分子通路EGFR (epiderrmal growth factor receptor pathway inhibitors，表皮生長因子受體抑制劑)VEGFR (vascular endothelial growth factor receptor inhibitors ，血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑)COX-2 (cyclooxygenase 2，環(huán)氧

7、化酶2抑制劑)其它：farnesyl transferase inhibitors (法基尼轉(zhuǎn)移酶抑制劑)、matrixmetalloprotein inhibitors (金屬蛋白酶抑制劑)-臨床上未證實(shí)15概 述 結(jié)腸癌靶向治療進(jìn)展 Monoclonal antibodies targeting the epidermal growth factor receptor Antibody Type Origin Phase Cetuximab(C225) IgG1 Chimeric mAb III ABX-EGF IgG2 Human mAb II/III EMD72000 IgG1 Hum

8、anised mAb II H-R3 IgG1 Humanised mAb I/II16概 述 已上市治療腫瘤的分子靶向藥物 通用 名 商品名 靶抗原 類型 適應(yīng)癥 批準(zhǔn)日期Rituximab Rituxan/ Mabthera CD20 嵌合IgG1 B細(xì)胞淋巴瘤 1997.11Trastuzumab Herceptin HER-2 人源IgG1 乳腺癌 1998.9Imatinib Gleevec Bcr-Abl,c-kit , 小分子化合物 漫淋 2001.5 伊馬替尼 格列衛(wèi) PDGF-R 胃腸道間質(zhì)腫瘤 2002.2Alemtuzumab Campath CD52 人源IgG1 B細(xì)

9、胞漫淋 2001.5 Elotinib Tarceva HER-1 小分子化合物 非小細(xì)胞肺癌 2002.9 Gefitinib Iressa HER-1 小分子化合物 非小細(xì)胞肺癌 2003.5Cetuximab Erbitux/C225 HER-2 人源IgG1 結(jié)直腸癌 2004.2Bevacizumab Avastin VEGF 嵌合IgG1 結(jié)直腸癌 2004.2Regorafenib Stivarga VEGFR 小分子化合物 晚期結(jié)直腸癌 胃腸間質(zhì)瘤 肝細(xì)胞癌美國FDA批準(zhǔn)日期17概 述 Cetuximab(C-225)嵌合性EGFR單克隆抗體 (IGg)，直接與EGFR的胞外部

10、分結(jié)合II期臨床顯示對(duì)ACRC等多種腫瘤有效與化療和放療有協(xié)同作用Cetuximab 單藥或與CPT-11聯(lián)合治療曾含CPT- 11方案治療進(jìn)展的結(jié)轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌有效Cetuximab 對(duì)頭頸癌和非小小細(xì)胞肺癌有效Cetuximab 耐受性好，最常見的副作用是皮疹，與化療聯(lián)合不增加細(xì)胞毒化療藥物的副作用 Cetuximab+CPT-11 EGFR表達(dá)陽性，CPT-11治療失敗 二線治療18概 述 結(jié)腸癌靶向治療進(jìn)展 Activity of cetuximab combined with irinotecan in third-line treatment(BOND study) Cetuxima

11、b/irinotecan Cetuximab P (95%CI) (95%CI)N 218 111PR(%) 22.9(17.5-29.1) 10.8(5.7-18.1) 0.0074DC (%) 55.5(48.6-62.2) 32.4(23.9-42) 0.0001MTTP(m) 4.1 1.5 0.0001MOS(m) 8.6(7.9-9.6) 6.9(5.6-9.1) 0.48 The 29th ESMO Congress 29 Oct. 2 Nov.2004N Engl J Med. 2004 Jul 22;351(4):337-4519概 述 結(jié)腸癌靶向治療進(jìn)展Activity o

12、f certuximab in irinotecan-refractory CRC Irinotecan+cetuximab cetuximab N 121 57PR 19.2% 10.5%95%CI 13-17 4-22SD 26.7% 35.1%DC(PR+SD) 45.9% 45.6%MRD(m) 6.0 5.5MOS(m) 7.8 7.7 The 29th ESMO Congress 29 Oct. 2 Nov.200420概 述 結(jié)腸癌靶向治療進(jìn)展 Activity of cetuximab combined with irinotecan+5-Fu/LV in first-line

13、 treatmentAuther n Schedule OR(%) DC(%)Rosenberg 29 Cetuximab+irinotecan 48.3 89.7 /5-Fu/LV(IFL)Lutz 21(19) Cetuximab+irinotecan 73.3 94.7 /5-Fu/LV(AIO)Van Laethem 23(21) Cetuximab+irinotecan 52.4 95.2 /5-Fu/LV(FOLFFIRI)IFL：irinotecan withy bolus 5-Fu/LVThe 29th ESMO Congress 29 Oct. 2 Nov.200421概 述

14、 Bevacizumab（貝伐單抗）腫瘤血管生成對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移均有重要作用，在這過程中血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF) 是一個(gè)關(guān)鍵的細(xì)胞因子血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)多種腫瘤高表達(dá)，預(yù)后不良的指標(biāo)發(fā)展針對(duì)血管生成因子如VEGF 的藥物抑制腫瘤的增長Bevacizumab (Avastin,RhuMAb VEGF)：VEGF單克隆抗體：通過基因工程技術(shù)，把VEGF結(jié)合到正常人的免疫球蛋白IgG(93%人源化,3%鼠源化)。Bevacizumab 識(shí)別VEGF受體1和受體2，干擾這些受體而抑制VEGF的生物學(xué)功能。實(shí)驗(yàn)研究已證實(shí)在一些腫瘤中抗血管生成和抗腫瘤作用FDA已批準(zhǔn)Bevaciz

15、umab聯(lián)合與5-FU為基礎(chǔ)的化療一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。22概 述 結(jié)腸癌靶向治療進(jìn)展23概 述 療 效 IFL+ IFL+ 安慰劑 Bevacizumab PMST(m) 15.6 20.3 0.001 死亡危險(xiǎn)率 0.661年SR(%) 63.4 74.3 0.001MPFS(m) 6.2 10.6 0.001進(jìn)展危險(xiǎn)率 0.54RR(%) 34.8 44.8 0.004 CR 2.2 3.7 PR 32.6 41.0MDR(m) 7.1 10.4 0.001復(fù)發(fā)危險(xiǎn)率 0.62 IFL：CPT-11 +5-FU /CF24概 述 療 效25概 述 療 效26概 述 毒副作用 IFL+

16、IFL+ 安慰劑 Bevacizumab (n=396) (n=393) III,IV度毒性 74.0 84.9 住院 39.6 44.9 中斷治療 7.1 8.4 治療相關(guān)死亡 2.8 2.6 60天內(nèi)死亡 4.9 3.0 III,IV度白細(xì)胞減少 31.1 37.0 III,IV度腹瀉 24.7 32.4 高血壓：全部 8.3 22.4 III度 2.3 11.0 血栓 16.2 19.4 血栓性靜脈炎 6.3 8.9 肺血栓 5.1 3.0 III,IV度出血 2.5 3.1 蛋白尿：全部 21.7 26.5 II度 5.8 3.1 III度 0.8 0.8 胃腸道穿孔 0.0 1.5

17、P0.0127概 述 結(jié)腸癌靶向治療進(jìn)展 Activity of Bevacizumab combined with 5-Fu/LV Auther n Schedule OR MTTP MST (%) (m) (m)Kabbinavar et al 36 5-FU/LV 17 5.2 13.8(phase 2) 68 5-FU/LV+ 32 7.4 16.1 Bevacizumab and 21.5Kabbinavar et al 105 5-FU/LV 15 5.5 12.9(phase 3) 104 5-FU/LV+ 26 9.2 16.6 Bevacizumab (P=0.06)(P0

18、.001)(P0.001)28概 述 結(jié)腸癌靶向治療進(jìn)展 Bevacizumab(Avastin) efficacy Bevacizumab IFL P (n=403) (n=412)RR(%) 45 35 0.003MTTP(m) 10.6 6.2 0.001MOS(m) 20.3 15.6 0.001 The 29th ESMO Congress 29 Oct. 2 Nov.200429概 述 Copyright 2005 AlphaMed Press Survival benefit of bevacizumab plus first-line chemotherapy relative

19、 to other treatment strategies in patients with mCRC30概 述 Regorafenib （瑞戈非尼）FDA批準(zhǔn)，用于治療既往接受過以氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療以及抗 VEGF、 EGFR 治療（KRAS野生型）的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。CFDA批準(zhǔn)瑞戈非尼用于治療既往接受過以氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊利替康為基礎(chǔ)的化療，以及既往接受過或不適合接受VEGF治療、EGFR治療（RAS野生型）的中國mCRC患者研究表明，無論患者是否用過靶向藥，瑞戈非尼均能夠顯著延長生存，尚未接受過靶向藥物的治療效果更好31概 述 CORRECT研究：為一項(xiàng)全球性

20、研究，涉及國家包括澳大利亞、比利時(shí)、加拿大、中國、捷克共和國、法國、德國、匈牙利、以色列、意大利、日本、荷蘭、西班牙、瑞士、土耳其和美國1CORRECT & CONCUR：研究設(shè)計(jì)32CONCUR研究：為一項(xiàng)亞洲的臨床試驗(yàn)，涉及國家及地區(qū)包括中國、香港、韓國、臺(tái)灣及越南21. Grothey A, et al Lancet 2013381:303312 2. Li J, et al Lancet Oncol 2015;16:619629隨機(jī)瑞戈非尼 ：口服，160 mg /天(服用3周，停用1周)+ 最佳支持治療安慰劑(服用3周，停用1周) + 最佳支持治療納入760例mCRC患者：既往接受標(biāo)

21、準(zhǔn)治療：氟尿嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康、貝伐單抗和西妥昔單抗或帕尼單抗(如果為KRAS野生型)2:1隨機(jī)主要終點(diǎn)：總體生存期次要終點(diǎn)： 無進(jìn)展生存期，客觀緩解率，疾病控制率和安全性 第三終點(diǎn)： 疾病緩解/穩(wěn)定持續(xù)時(shí)間，生活質(zhì)量(QOL), PK, 生物標(biāo)志物主要終點(diǎn)：總體生存期次要終點(diǎn)： 無進(jìn)展生存期，客觀緩解率，疾病控制率和安全性第三終點(diǎn)： 疾病緩解/穩(wěn)定持續(xù)時(shí)間，QOL，PK，生物標(biāo)志物瑞戈非尼 ：口服，160 mg /天(服用3周，停用1周)+ 最佳支持治療安慰劑(服用3周，停用1周) + 最佳支持治療2:1納入200例mCRC患者：既往接受標(biāo)準(zhǔn)治療：氟尿嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康、貝伐單抗

22、和西妥昔單抗，或帕尼單抗(如果為KRAS野生型)32概 述 CORRECT & CONCUR：基線特征33Grothey A, et al Lancet 2013;381:303312; Li J, et al Lancet Oncol 2015;16:619629ECOG PS，東部腫瘤協(xié)作組的績效狀況；EGFR，表皮生長因子受體; IQR，四分位數(shù)間距； VEGF，血管內(nèi)皮生長因子。33概 述 CORRECT & CONCUR：OS（主要終點(diǎn)）CONCUR研究隨機(jī)分組后時(shí)間(月)1007550250024681012141618總體生存期(%)瑞戈非尼 160 mg安慰劑刪失患者中位OS

23、8.8 vs 6.3個(gè)月HR 0.55 (95% CI 0.40-0.77)P=0.00016隨機(jī)分組后時(shí)間(月)1007550250024681012141618總體生存期(%)瑞戈非尼 160 mg安慰劑刪失患者中位OS 6.4 vs 5.0個(gè)月HR 0.77 (95% CI 0.64-0.94)P=0.0052CORRECT研究Grothey A, et al Lancet 2013381:303312 Li J, et al Lancet Oncol 2015;16:6196293434概 述 瑞戈非尼 160 mg安慰劑刪失患者中位PFS 3.2 vs 1.7個(gè)月HR 0.31 (9

24、5% CI 0.22-0.44)P0.0001瑞戈非尼 160 mg安慰劑刪失患者中位PFS 1.9 vs 1.7個(gè)月 HR 0.49 (95% CI 0.42-0.58)P0.0001隨機(jī)分組后時(shí)間(月)1007550250024681012141618無進(jìn)展生存期(%)隨機(jī)分組后時(shí)間(月)1007550250024681012141618無進(jìn)展生存期(%)CONCUR研究CORRECT研究CORRECT & CONCUR研究：PFS（次要終點(diǎn)）Grothey A, et al Lancet 2013381:303312 Li J, et al Lancet Oncol 2015;16:61

25、962935概 述 既往未接受靶向治療(未接受抗VEGF 或者 抗EGFR治療)中位OS(月)瑞戈非尼(組 (n=56):9.7 安慰劑組 (n=26):4.9HR (95% CI): 0.31 (0.190.53)既往接受過靶向治療(接受抗VEGF 或者 抗EGFR治療或者兩種治療都接受過)中位OS(月)瑞戈非尼(組 (n=80):7.4 安慰劑組 (n=42):6.7HR (95% CI): 0.78 (0.511.19)化療失敗后應(yīng)用瑞戈非尼治療可使mCRC患者中位OS達(dá)到9.7個(gè)月意向治療人群ECOG,美國東部腫瘤協(xié)作組. Li J, et al. Lancet Oncol. 2015

26、;16:6192936概 述 *非-CR/無疾病進(jìn)展歸類為疾病控制率，與疾病穩(wěn)定的分類標(biāo)準(zhǔn)相同CORRECT研究: CR或PR或SD(患者隨機(jī)分組后6周內(nèi)疾病穩(wěn)定不納入分析)；CONCUR研究：CR 或PR或SD (隨機(jī)分組后6周)。均根據(jù)RECIST v1.1進(jìn)行定義CORRECT & CONCUR研究：DCR（次要終點(diǎn)）Grothey A, et al Lancet 2013381:303312 Li J, et al Lancet Oncol 2015;16:61962937概 述 CORRECT & CONCUR：瑞戈非尼的總體安全性*During treatment or up to

27、 30 days post treatment. Adverse events were graded using NCI-CTCAE version 3.0 (CORRECT) and version 4.0 (CONCUR and CONSIGN). Safety analyses are based on 753 patients who initiated treatment. NCI-CTCAE, National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events.1. Grothey A, et al. Lancet. 2013;381:303312; 2. Li J, et al. Lancet Oncol. 2015;16:619629; 3. Grothey A, et al. Presented at: ESMO 17th World Congress on Gastrointestinal Cancer, Jul 14, 2015, Barcelona, Spain; 4. Van Cutsem E, et al. Presented at: The ESMO 17th World Congress on Gastrointestinal Cancer, Jul 14, 201