藥理學十七治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥

1、藥理學十七治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥第一節(jié)抗帕金森病藥帕金森病英國，J Parkinson，1817年。又稱震顫麻痹，是中年以后發(fā)病，以靜止性震顫、肌強直、運動徐緩為主要表現(xiàn)的一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。本病多發(fā)生在50歲以后，約3/4患者起病于5060歲之間，正常病人病變部位及發(fā)病機制黑質(zhì)紋狀體DA能神經(jīng)元變性壞死 DA（5HT、 GABA） 錐體外系相互調(diào)節(jié)、動態(tài)平衡維持機體正常運動功能DA Ach 錐體外系反應（震顫麻痹）DA Ach 不自主運動，手足徐動癥、舞蹈病Ach（包括組胺能神經(jīng)）（）（+）與接觸一種甲苯四氫吡定（MPTP）物質(zhì)有關(guān)，該物質(zhì)是有機合成中一種常用的化學原料。A1M

2、PTPMPP+（神經(jīng)毒性） 致DA神經(jīng)變性壞死MAO-B腦內(nèi)CA遞質(zhì)（DA、NA等）代謝氧自由基A2 代謝過程中產(chǎn)生過氧化氫（H2O2），需通過過氧化氫酶和過氧化物酶來清除，隨著年齡的增長（老年人），這兩種酶的含量活性減少（PD病人此二酶更少），DA氧化代謝過程中產(chǎn)生的H2O2和O2在黑質(zhì)部位Fe+1催化下生成O2-和OH自由基，導致DA神經(jīng)細胞膜脂質(zhì)過氧化變性壞死。 PD病人長期大量應用左旋多巴，腦內(nèi)DA增加。DAO2-，OH 加重震顫麻痹癥狀MAO-BA3抗震顫麻痹藥分類(一)擬多巴胺類藥 1.多巴胺前體藥：左旋多巴2.氨基酸脫羧酶抑制藥：卡比多巴、芐絲肼3.單胺氧化酶MAO-B 抑制藥：

3、司來吉蘭4.COMT 抑制藥：硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋5.多巴胺受體激動藥：溴隱亭、利修來得 、培高利特 、羅匹尼羅和普拉克索 、阿撲嗎啡 6.促多巴胺釋放藥 ：金剛烷胺(二)中樞性抗膽堿藥 苯海索（安坦）、苯扎托品、卡馬特靈（開馬君）左旋多巴作用與機制多巴胺的前體,通過多巴脫羧酶轉(zhuǎn)化為多巴胺。進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的左旋多巴不到用量的1%：造成不良反應；影響療效。外周脫羧酶抑制劑：卡比多巴；芐絲肼多巴脫羧酶的輔基：維生素B6。信尼麥（sinemet,心寧美）：左旋多巴：卡比多巴=10：1（100mg：10mg）復方芐絲肼（美多巴，Madopar）：左旋多巴：芐絲肼=41（100mg25mg）【體

4、內(nèi)過程】口服吸收迅速：小腸芳香族氨基酸的主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)。生物利用度：胃排空延緩，胃酸過高，高蛋白飲食。0.5-2 h達峰，t1/2約1-3 h 對多數(shù)患者有效,不論年齡、性別和病程長短；對抗精神病藥吩噻嗪類引起的錐體外系反應無效；改善肌肉僵直及運動困難效果較好,對肌震顫效果較差，對癡呆效果也不明顯； 顯效慢,1-6個月顯示最大療效；隨用藥時間延長，療效逐漸下降（3-5年）-wearing off臨床應用治療各種帕金森病不良反應1 胃腸反應 80% 最常見,消化性潰瘍慎用.多潘立酮2 心血管反應 30%可出現(xiàn)體位性低血壓,心律失常. -早期外周DA3 運動過多癥：不自主的異常運動。 2年以上發(fā)生率

5、達90%。多巴胺受體過度興奮，拮抗藥左旋千金藤啶堿。4 癥狀波動：開關(guān)現(xiàn)象（on-off response)。開幾近正常；關(guān)嚴重惡化。3-5年發(fā)生率達40-80%。緩釋劑、多巴胺受體激動藥、加用 MAO 抑制藥司來吉蘭等、改用靜脈滴注、增加服藥次數(shù)。5 精神障礙 不安,焦慮,失眠，幻覺。不能用經(jīng)典的抗精神病藥如吩噻嗪類、丁酰苯類治療，而只能用非經(jīng)典抗精神病藥氯氮平等治療。 為特異性MAO-BI，MAO參與DA的降解。（1）抑制DA降解，增強腦內(nèi)DA功能。（2）保護黑質(zhì)DA神經(jīng)元，延緩PD的發(fā)展。 腦內(nèi)DA在MAO-B氧化下產(chǎn)生自由基，導致神經(jīng)元變性和PD病發(fā)生?？寡趸瘎┳饔?。早期應用與左旋多巴

6、合用，可減少后者的劑量和副作用，使左旋多巴的“開關(guān)”現(xiàn)象消失。司來吉蘭（Selegiline）COMT抑制劑硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋DA 降解/DA降解產(chǎn)物3-OMD阻止L-DOPA的轉(zhuǎn)運 托卡朋同時抑制外周和中樞的COMT輔助治療，增加左旋多巴的生物利用度，優(yōu)化療效適用于晚期有癥狀波動者。注意：托卡朋的肝損害半合成的麥角生物堿。為D2類受體(含D2、D3、D4)強激動藥，對D1 類受體(含D1、D5)具有部分拮抗作用。黑質(zhì)-紋狀體多巴胺通路的D2受體。與L-DOPA合用治療PD能減少癥狀波動。 治療早期可導致高血壓，應從低劑量開始， 再逐漸增加和調(diào)整劑量，需時數(shù)周或數(shù)月。溴隱亭1.療效不及

7、左旋多巴，但優(yōu)于膽堿受體阻斷藥。與左旋多巴合用有協(xié)同作用。見效快而持效短，用藥數(shù)天即可獲最大療效，但連用68周后療效逐漸減弱。2.機制可能在于促使紋狀體中殘存的完整多巴胺能神經(jīng)元釋放多巴胺；并能抑制多巴胺的再攝??；且有直接激動多巴胺受體的作用及較弱的抗膽堿作用。金剛烷胺1.中樞抗膽堿作用較強,而外周抗膽堿作用約為阿托品的1/10-1/2.不良反應 較阿托品少。2、對震顫麻痹,療效比左旋多巴和金剛烷胺差,對震顫、流涎作用明顯?？赡芗又匕V呆。 （1）輕癥。（2）左旋多巴的輔助藥物或不能耐受左旋多巴者。（3）對抗精神病藥引起的震顫麻痹(錐體外系反應)有效。 苯海索(安坦)第二節(jié)治療阿爾茨海默病藥老年

8、癡呆癥可分為四種類型：早老性癡呆，又稱阿爾次海默癥（ Alzheimers sisease,AD）70%血管性癡呆（VaD） 混合型癡呆（AD與VaD兼有） 其它（由腦外傷、中毒、維生素B缺乏，帕金森病，慢性病毒性腦炎，腦積水等引起） 阿爾茨海默病2001年9月21日阿爾次海默癥（AD）是以德國醫(yī)生Alois Aizhemer的名字命名的一種進行性高級認知功能障礙和記憶功能喪失為特征的大腦退行性變性疾病，病程長，可連續(xù)30年 。主要是記憶障礙，認知功能缺乏及癡呆，主要表現(xiàn)為情緒改變，行為失常，進行性近遠記憶力障礙，分析判斷能力衰退最后往往死于呼吸道感染和尿路感染。腦萎縮，海馬和前腦基底部神經(jīng)元

9、脫失膽堿能神經(jīng)功能異常 ：興奮傳遞障礙；腦內(nèi)Ach，CHAT，乙酰膽堿酯酶；膽堿受體變性。老年斑、神經(jīng)纖維纏結(jié)及選擇性神經(jīng)元死亡 ： 淀粉樣蛋白（A） 細胞淀粉樣蛋白前體（APP）加工后的正常產(chǎn)物，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)所有細胞均可合成和分泌，因此A的形成、釋放和緩慢的沉淀本是一個正常的神經(jīng)老化過程；正常老年人腦組織內(nèi)，A形成時間長（約30年），分布局限，沉淀程度輕，而在AD患者腦組織內(nèi)，A形成迅速，分布廣泛（大腦皮層、海馬、杏仁核、基低前膽堿能神經(jīng)元等）并在這些組織細胞外大量堆積形成Sp表現(xiàn)出系列神經(jīng)毒性。 淀粉樣蛋白（A）1993年9月,美國 Warner-Labmert公司。 非選擇性可逆性CH

10、E抑制劑。抑制中樞CHE活性，并增加Ach與煙堿受體結(jié)合等. 改善AD病人認知能力，定向能力，對輕、中度的患者療效較好.肝臟毒性較嚴重。用亞甲基鏈偶合兩個他克林分子，研制成一種THA的雙體衍生物，抑制能力比他克林強1000倍，選擇性更高。膽堿酯酶抑制劑他克林（tacrime） 1996年11月,日本衛(wèi)材公司.改善輕度AD病人的認知能力和日常生活能力。 選擇性高:對丁酰膽堿酯酶無抑制.半衰期長: T1/2 70h,1次/日; 他克林:T1/2 2-4h,4次/日.肝臟毒性和外周抗膽堿副作用輕， 耐受性好.膽堿酯酶抑制劑多萘哌齊（donepezil）中草藥蛇足石杉(千層塔）中的生物堿。 1982年分離,1994年和1996年北京和上海生產(chǎn).可逆,強效CHE抑制劑,對酶的抑制作用是他克林的180倍口服生物利用度96.9%改善記憶障礙有效率60.8%未見明顯毒性作用石杉堿甲（Huperzime）膽堿酯酶抑制劑M1受體激動劑 通常ACHE抑制劑只適用于輕、中度患者，因為其療效依賴于膽堿能神經(jīng)的完整程度。隨著病情的發(fā)展，能釋放ACH的神經(jīng)元越來越少， ACHE抑制劑的療效也逐漸降低。而在整個病程中，突觸后膜毒蕈堿受體的數(shù)目變化不大，