新冠口服藥市場可觀科學(xué)探究VV116藥物表現(xiàn)

1、前言新冠口服藥供需空間可觀，藥物質(zhì)量決定最終結(jié)果新冠疫情進(jìn)入第三年，抗?fàn)幦栽诶^續(xù)，但疫情特點(diǎn)已有轉(zhuǎn)變。新冠病毒不斷變異和進(jìn)化，新變異株 Omicron 致死率下降，但傳染性大大增強(qiáng)。老年人、基礎(chǔ)疾病患者等免疫力較低下的人群的生命健康受到嚴(yán)重威脅。同時(shí)，由于 Omicron 具有極強(qiáng)的傳染力，可能出現(xiàn)的醫(yī)療資源擠兌成為最令人擔(dān)憂的問題。在這樣的疫情背景下，抗新冠病毒小分子口服藥的優(yōu)勢得以凸顯。口服藥給藥簡便，相較于注射等給藥方式，占用的醫(yī)院資源大大減少，對(duì)避免醫(yī)療資源擠兌有重要作用。新冠口服藥需求可觀，且具有一定的可持續(xù)性。目前世界范圍內(nèi)已獲得廣泛批準(zhǔn)的僅有 2 款藥物，分別為輝瑞的 Paxlo

2、vid 和默克的 Molnupiravir。而依靠 2 款產(chǎn)品供給全球壓力較大，新冠口服藥這一賽道目前仍有樂觀的空間預(yù)期。中國人口基數(shù)龐大，自主可控并且安全有效的國產(chǎn)新冠口服藥需求確定性強(qiáng)。已有不少廠商在這一賽道展開了競速。目前進(jìn)展最快的分別為君實(shí)生物的 VV116，真實(shí)生物的阿茲夫定，開拓藥業(yè)的普克魯胺。新冠口服藥整體市場容量可觀，最終能否給研發(fā)廠商帶來實(shí)際業(yè)績的不確定性主要來源于藥品本身的質(zhì)量以及監(jiān)管的評(píng)估。因此，我們謹(jǐn)慎地在本篇報(bào)告后半段，從技術(shù)角度詳細(xì)分析了君實(shí)生物 VV116的作用原理和已有的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，嘗試從科學(xué)的角度探索 VV116 可能的未來走向。新冠傳染性增強(qiáng)，口服藥需求確定且

3、可觀海外 Omicron 流行峰短期造成大量醫(yī)療資源需求若能擁有自主可控的新冠特效藥對(duì)于整體防控意義非凡。新冠疫情已爆發(fā)兩年有余，病毒經(jīng)歷了數(shù)輪迭代變異，主流毒株已從高毒性、相對(duì)較低傳染性的原始株型進(jìn)化為低毒性、但傳染性極強(qiáng)的 Omicron。根據(jù)病毒進(jìn)化理論，病毒長期的進(jìn)化方向是毒性降低，傳染性增強(qiáng)，以保證宿主能夠傳染更多的人群。而這一趨勢已從新冠中體現(xiàn)出來。根據(jù)國外已經(jīng)歷過 Omicron 疫情襲擊的國家的情況，高傳染性這一特點(diǎn)將導(dǎo)致短期內(nèi)出現(xiàn)大量感染者，雖然重癥率和致死率有所下滑，但龐大的患者基數(shù)導(dǎo)致新冠中重癥、住院、死亡的絕對(duì)病例數(shù)會(huì)在短期出現(xiàn)爆發(fā)，而后實(shí)現(xiàn)群體免疫，感染數(shù)、重癥病例數(shù)

4、、住院病例數(shù)、死亡病例數(shù)等也隨之明顯下降。圖表 1. 部分國家新增新冠感染數(shù)量（每百萬人，7 日滾動(dòng)平均）圖表 2. 部分國家新冠在院人數(shù)（每百萬人，每日）資料來源：Johns Hopkins University，OWID， 中銀證券資料來源：Johns Hopkins University，OWID， 中銀證券圖表 3. 部分國家新冠 ICU 人數(shù)（每百萬人，每日）圖表 4. 部分國家新增新冠死亡數(shù)量（每百萬人，7 日滾動(dòng)平均）資料來源：Johns Hopkins University，OWID， 中銀證券資料來源：Johns Hopkins University，OWID， 中銀證券這一

5、輪流行峰將對(duì)社會(huì)各組成部分造成沖擊和考驗(yàn)。不僅僅是死亡案例，這一輪流行峰將會(huì)使醫(yī)療系統(tǒng)在短期內(nèi)承受巨大壓力。以美國為例，2022 年一季度，美國經(jīng)歷了 Omicron 的沖擊，在此期間， 7 日滾動(dòng)平均新冠感染數(shù)量峰值達(dá)到約 2426 人/百萬人，單日因新冠住院人數(shù)峰值達(dá)到約 464.2 人/百萬人，單日因新冠在 ICU 人數(shù)峰值約 79.49 人/百萬人，7 日滾動(dòng)平均單日因新冠死亡數(shù)量約 7.8 人/百萬人。 根據(jù)前瞻產(chǎn)業(yè)研究院數(shù)據(jù)，2020 年，中國 ICU 床位數(shù)約 5 張/十萬人，較為緊張，主要癥結(jié)在于醫(yī)生數(shù)量不足，而培養(yǎng)醫(yī)生需要長期的投入，短期內(nèi)難以解決。因此，降低發(fā)展為中重度病情

6、的患者數(shù)量非常關(guān)鍵，能夠緩解 ICU 的壓力。新冠口服特效藥的出現(xiàn)同時(shí)還能夠緩解門診和住院部的壓力，保障醫(yī)療機(jī)構(gòu)持續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)。若醫(yī)療系統(tǒng)出現(xiàn)擊穿或崩潰，原本易于治愈的患者得不到相應(yīng)的醫(yī)療資源，將會(huì)導(dǎo)致重癥數(shù)量和死亡數(shù)量迅速提升。模型模擬顯示特效藥能夠顯著緩解 Omicron 襲擊導(dǎo)致的短期醫(yī)療資源枯竭Nature Medicine 于 2022 年 5 月 10 日以 Accelerated Article Preview 的形式刊登了余宏杰教授團(tuán)隊(duì)的一篇研究論文（注意：該論文尚未正式發(fā)表，后續(xù)可能會(huì)有變動(dòng)，但已得到 Nature 雜志接受）。該研究通過 SLIR 模型（susceptible-l

7、atent-infectious-removed-susceptible model）對(duì) Omicron 在不同情境下襲擊中國造成的影響進(jìn)行了模擬。研究設(shè)定了基礎(chǔ)情景（baseline），模擬前提條件如下：2022 年 3 月 1 日，國內(nèi)有 20 個(gè) Omicron 感染者；病毒的 reproduction number（R）設(shè)為 3.4；新冠疫苗加強(qiáng)針接種以每天 500 萬劑的速度推進(jìn)，加強(qiáng)針均采用滅活疫苗；90%的人口在完成主要免疫程序后 6 個(gè)月進(jìn)行加強(qiáng)針接種；疫苗效力參照下表；沒有抗病毒藥物在此期間分發(fā)。圖表 5. 模擬模型中疫苗效力的設(shè)定規(guī)則資料來源：Nature， 中銀證券基礎(chǔ)場

8、景下的模擬結(jié)果顯示，在沒有抗病毒藥物或非藥物干預(yù)（Non-pharmaceutical intervention，NPI，包括行政手段等）的條件下，6 個(gè)月的時(shí)間內(nèi)，中國將出現(xiàn) 1.12 億有癥狀患者，510 萬入院案例，270萬 ICU 案例，以及 160 萬死亡案例。在無控制措施的情況下，第 2 個(gè)月至第 5 個(gè)月（原文以 3 月 1 日作為起始點(diǎn)，流行峰出現(xiàn)在 5 月至 7 月）將出現(xiàn)明顯的流行峰，流行峰對(duì)于醫(yī)療系統(tǒng)的承壓能力將是一個(gè)重大考驗(yàn)，因?yàn)樵诖似陂g將在短時(shí)間內(nèi)密集出現(xiàn)大量的醫(yī)療需求，造成暫時(shí)性的資源耗竭。而當(dāng)醫(yī)療系統(tǒng)遭到擊穿后，又將出現(xiàn)更多的重癥甚至死亡案例，因?yàn)椴糠衷疽子谥委?/p>

9、的患者得不到相應(yīng)的救助，而導(dǎo)致本可避免的病情進(jìn)展。根據(jù)研究，在流行高峰期，Omicron 將在全國造成約 157萬呼吸道疾病的住院床位需求，對(duì)比之下，中國現(xiàn)有的呼吸道疾病住院床位約 310 萬張，尚能滿足需求。但同時(shí)將造成嚴(yán)重的 ICU 床位枯竭，疫情將造成 100 萬的 ICU 床位需求，15.6 倍于現(xiàn)有的床位數(shù)（約 64000 張）。ICU 床位的短缺將持續(xù)約 44 天。研究進(jìn)一步探索在不同干預(yù)措施下，疫情發(fā)展的不同可能性。下圖分別為不同情景下，住院床位數(shù)的占用情況和 ICU 床位的占用情況。紅線為基礎(chǔ)情景下的醫(yī)療資源占用情況?；A(chǔ)情景定義為：沒有抗病毒藥物也沒有非藥物干預(yù)（NPI）的情

10、況。圖表 6. 不同情景下中國疫情模擬結(jié)果資料來源：Nature， 中銀證券 圖中紅色曲線為基礎(chǔ)場景下的模擬線。紫色曲線則代表在基礎(chǔ)場景之上，大范圍（100%）使用高效（效力設(shè)定為 89%）的新冠口服藥輝瑞 Paxlovid 的模擬結(jié)果。從圖象可見，小分子口服藥的廣泛普及，能夠明顯降低住院需求或 ICU 需求，ICU 床位需求水平以現(xiàn)有 ICU 床位幾乎可以滿足。同時(shí)，醫(yī)療系統(tǒng)遭擊穿的持續(xù)時(shí)間也明顯縮短。由此模擬可以看出，高效的新冠小分子口服藥的普及可以大大減少醫(yī)療擠兌的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)然這一改善實(shí)現(xiàn)的前提有二，一是小分子口服藥能夠得到廣泛的使用，二是小分子口服藥確實(shí)具有非常好的治療效果。此項(xiàng)研究還模

11、擬了部分地區(qū)的情況，特定地區(qū)的醫(yī)療資源擠兌和枯竭風(fēng)險(xiǎn)將更為令人擔(dān)憂，因?yàn)椴糠质∈腥丝诿芏蕊@著高于全國平均水平，而醫(yī)療資源并沒有同等水平的高出。研究選取了上海、山東、陜西作為樣本。從圖表中可以看到，上海雖然擁有豐富的醫(yī)療資源，但人口密度最大且老年人疫苗接種率不高，導(dǎo)致上海承受的醫(yī)療擠兌壓力最大，且明顯高于其他兩個(gè)省份和全國水平。在這一情況下，口服藥可在家自行服藥，降低中重癥的出現(xiàn)，對(duì)于醫(yī)院資源的減壓有重要作用。圖表 7. 中國部分省市疫情模擬結(jié)果資料來源：Nature， 中銀證券新冠藥物市場廣闊，小分子藥逐步成為主流新冠疫情仍在全球蔓延，新冠藥物供給難以滿足需求。2022 年 5 月 3 日，輝

12、瑞在業(yè)績說明會(huì)上表示，2022 年 Paxlovid 的目標(biāo)銷售額維持在約 220 億美元，預(yù)計(jì)供應(yīng)量約 1.2 億盒。CEO Albert Bourla 表示在 4月 22 日前的一周，美國共有約 80000 名患者服用 Paxlovid 進(jìn)行治療，而這一數(shù)字在 2 月末時(shí)僅為約8000 人。從美國政府藥物分發(fā)趨勢來看，小分子口服藥正逐步成為主力。2021 年 9 月 13 日至 2022 年 4 月 24日，美國衛(wèi)生與公眾服務(wù)部（HHS）下屬 ASPR 對(duì)新冠藥物進(jìn)行了分發(fā)和統(tǒng)計(jì)。結(jié)果顯示，在 2021年， 主要分發(fā)的新冠藥物是抗體類藥物， 包括君實(shí)/ 禮來的巴尼韋單抗/ 埃特斯韋單抗（B

13、amlanivimab/Etesevimab）、再生元的抗體雞尾酒療法（REGEN-COV）、GSK/Vir 的 Sotrovimab。而進(jìn)入 2022 年后，Omicron 成為主要毒株導(dǎo)致部分中和抗體效果削弱，同時(shí)新冠小分子藥物默沙東的莫努匹韋（Molnupiravir）和輝瑞的帕洛維德（Paxlovid）陸續(xù)獲得批準(zhǔn)，抗體類藥物分發(fā)數(shù)量減少，部分遭限制使用或暫停分發(fā)。而 Molnupiravir 和 Paxlovid 的分發(fā)數(shù)量顯著提升，且從數(shù)量來看已明顯超過抗體類藥物。根據(jù)美國 HHS 數(shù)據(jù)，Molnupiravir 累計(jì)分發(fā)接近 270 萬份，Paxlovid 累計(jì)分發(fā)接近 174

14、萬份。小分子口服藥給藥簡便，同時(shí)幾乎不受病毒變異影響，因此，已逐漸成為主要的新冠藥物。圖表 8. 美國新冠藥物分發(fā)趨勢（2021 年 9 月-2022 年 4 月末）（單位：療程）資料來源：ASPR of HHR, accessed by 2022/06/17， 中銀證券從海外形勢來看，新冠小分子藥物需求可觀。同時(shí)，由于新冠病毒將長期存在，且有可能不斷變異，新冠小分子口服藥將有可能成為長期儲(chǔ)備的藥物。對(duì)于國內(nèi)來說，擁有自主研發(fā)的新冠口服藥，將為國民多加一層保護(hù)，需求確定。他山之石：從 PAXLOVID 看使用場景及收入創(chuàng)造Paxlovid 銷售迅速提升Paxlovid，中文音譯為帕洛維德，是輝

15、瑞公司于 2021 年末推出的一款抗新冠小分子口服藥物。Paxlovid由 Nirmatrelvir（奈瑪特韋）和 Ritonavir（利托那韋）組成。根據(jù)輝瑞公告的 II/III 期臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，以安慰劑作為對(duì)照組，非住院但有高風(fēng)險(xiǎn)因素的患者在出現(xiàn)新冠感染癥狀 3 天內(nèi)，服用 Paxlovid 能夠使住院風(fēng)險(xiǎn)或全因死亡降低 89%，若癥狀出現(xiàn)后 5 天內(nèi)用藥，患者住院風(fēng)險(xiǎn)或全因死亡降低 88%。Paxlovid是目前表現(xiàn)最優(yōu)秀的新冠小分子口服藥之一。Paxlovid 于 2021 年 12 月 22 日獲得 FDA 批準(zhǔn)，在美國獲得使用許可；2021 年 12 月 31 日獲得英國批準(zhǔn)；20

16、22 年 2 月 11 日獲中國批準(zhǔn)。目前已在全球超過 60 個(gè)國家獲得緊急使用授權(quán)或附條件上市。2022 年第一季度，Paxlovid 全球銷售額已達(dá) 15 億美金，其中在美國銷售額約 10 億美金。若以 530 美金的定價(jià)計(jì)算，2022Q1，Paxlovid 在美國的銷量約為 189 萬盒。根據(jù) Fierce Pharma 報(bào)道，輝瑞對(duì) 2022 年的業(yè)績指引做了粗略拆分，其中新冠 mRNA 疫苗將貢獻(xiàn) 320億美元收入，而 Paxlovid 將貢獻(xiàn)約 220 億美元的收入。憑借優(yōu)秀的藥效和便捷性，Paxlovid 的使用頻率和市場占有率不斷提升。根據(jù) IQVIA National Pre

17、scription Audit 數(shù)據(jù)，2022 年 4 月 22 日結(jié)束的一周，預(yù)計(jì)約有 7.9 萬 Paxlovid 使用。在美國抗新冠口服藥市場中， Paxlovid 的占有率也不斷提升，至 2022 年 4 月 22 日結(jié)束的一周，Paxlovid 的市占率已達(dá)到約 89.8%。雖然 Paxlovid 上市時(shí)間晚于默克的新冠口服藥 Molnupiravir，但展現(xiàn)了更好的藥效，因而得到了市場更多的認(rèn)可。圖表 9. 輝瑞 Paxlovid 使用和市占率情況資料來源：輝瑞 Pfizer， 中銀證券Paxlovid 適應(yīng)癥所要求的高風(fēng)險(xiǎn)因素覆蓋范圍廣Paxlovid 在美國獲批適應(yīng)癥為：新冠感

18、染輕中癥的成人或兒童（12 歲及以上且體重不小于 40 公斤），病毒檢測陽性且有高風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)展為重癥（包括住院或死亡）。根據(jù)美國 FDA 和 CDC 的定義，高風(fēng)險(xiǎn)因素除常見的基礎(chǔ)疾病外，還包括心理紊亂（例如抑郁）、肥胖、懷孕、吸煙（包括正在吸煙或曾有吸煙史的人群）、物質(zhì)濫用（包括飲酒）、運(yùn)動(dòng)不足等。高風(fēng)險(xiǎn)因素所覆蓋范圍非常廣泛，且在日常生活中較為常見，因此高風(fēng)險(xiǎn)因素這一條件對(duì)適用人群規(guī)模影響有限。 新增 Test to Treat 機(jī)制，擴(kuò)大 Paxlovid 分發(fā)場景Paxlovid 是一款處方藥，需要具有資質(zhì)的醫(yī)師開具處方才可拿藥。這一限制條件導(dǎo)致 Paxlovid 在上市之初分發(fā)速度受

19、到壓制。2022 年3 月，美國政府推動(dòng)了一項(xiàng)名為“Test to Treat”的新的藥物分發(fā)機(jī)制，旨在為新冠口服藥的分發(fā)提供更為便捷快速的通道，使有需要的民眾可以更省時(shí)省力省錢地拿到新冠口服藥。Test to Treat 點(diǎn)被設(shè)臵在各個(gè)社區(qū)、藥店、健康中心等地，新冠感染者攜帶病毒檢測證明，并得到醫(yī)師處方后，便可快速拿藥。根據(jù)輝瑞公司 2022 年一季報(bào)，目前美國已設(shè)立超過 2200 個(gè) Test to Treat 點(diǎn)，并且在未來將繼續(xù)擴(kuò)大數(shù)量。Test to Treat 機(jī)制取藥的具體步驟如下：Get Tested 進(jìn)行檢測：新冠患者或疑似病例可在 Test to Treat 點(diǎn)進(jìn)行病毒檢測

20、，也可自行攜帶家庭檢測、藥店檢測、醫(yī)師檢測等結(jié)果前往 Test to Treat 點(diǎn)。Get transcription 取得處方：在 Test to Treat 點(diǎn)設(shè)有駐場醫(yī)師，醫(yī)師在確認(rèn)病毒檢測結(jié)果后，將進(jìn)一步詢問目前正在服用的藥物、疾病史、藥物史等基本問題，若符合要求，便可當(dāng)場開具處方。Get treated 取得藥物：在處方開具后，患者便可在 Test to Treat 點(diǎn)取藥。Test to Treat 這一機(jī)制能夠進(jìn)一步緩解醫(yī)院將可能面對(duì)的壓力，降低醫(yī)療資源擠兌的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于中國而言，我們本身已擁有遍布全國各個(gè)社區(qū)的社康中心，同時(shí)數(shù)量可觀的藥店也有發(fā)展成為分發(fā)機(jī)構(gòu)的潛力。若能夠有國產(chǎn)

21、可控的新冠口服藥上市，在保證產(chǎn)能的情況下，中國的藥物分發(fā)能力將得到凸顯。瑞德西韋：技術(shù)原理瑞德西韋簡介Remdesivir，瑞德西韋，商品名 Veklury，由 Gilead Sciences（吉利徳科學(xué)）開發(fā)，是一款靶向 RNA 依賴性 RNA 聚合酶（RdRp）的廣譜抗病毒藥物。也是新冠疫情爆發(fā)以來，最早獲得使用的藥物之一，在 2020 年就已獲得 FDA 批準(zhǔn)用于治療新冠感染，因此常常被稱為“人民的希望”。瑞德西韋的靶點(diǎn) RdRp是一種在 RNA 病毒中廣泛存在的酶類，對(duì)于 RNA 病毒的復(fù)制繁衍起到至關(guān)重要的作用，因此瑞德西韋具有廣譜的抗病毒能力。瑞德西韋最初設(shè)計(jì)的適應(yīng)癥為丙型肝炎，而

22、后又陸續(xù)探究了其在埃博拉病毒感染中的治療潛力。瑞德西韋的給藥方式為靜脈注射，因此需要占用部分醫(yī)院資源，便捷性有限是其作為新冠藥物的一大劣勢。圖表 10. 瑞德西韋結(jié)構(gòu)資料來源：ACS Cent. Sci.， 中銀證券瑞德西韋于 2020 年 7 月和 10 月相繼獲得EMA 和FDA 的授權(quán)使用，是最早得到批準(zhǔn)的新冠藥物之一。瑞德西韋是一種注射劑，因此需在醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行給藥，需要住院或連續(xù)前往醫(yī)療機(jī)構(gòu)完成療程，因此，相較于口服藥，瑞德西韋需要要占用更多的醫(yī)院資源，同時(shí)也降低了患者依從性。瑞德西韋是一款前藥，本身不發(fā)揮作用。但在進(jìn)入體內(nèi)后經(jīng)過活化，成為了母體核苷 GS-441524，而 GS-44

23、1524 能夠直接對(duì) RdRp 發(fā)揮作用。RdRp 抑制劑：阻礙病毒復(fù)制RdRp 的英文全稱是 RNA-dependent RNA polymerase，又稱 RNA replicase，中文名譯為 RNA 依賴性 RNA聚合酶或 RNA 復(fù)制酶。RdRp 對(duì) RNA 病毒的繁衍至關(guān)重要，RdRp 復(fù)制合成攜帶病毒基因的 RNA 序列，以幫助病毒繁殖。RdRp 是 RNA 病毒的重要酶類，但對(duì)人類無用。人類的遺傳信息存儲(chǔ)在 DNA 中，不需要 RdRp 復(fù)制 RNA。因此 RdRp 的抑制不會(huì)對(duì)人體健康產(chǎn)生影響。RdRp 酶主要來自于病毒基因自身攜帶，且序列結(jié)構(gòu)高度保守，因此能夠有效對(duì)抗各種變

24、異株。RdRp 抑制劑是干擾抑制 RNA 病毒（包括新冠病毒）復(fù)制的藥物。以新冠病毒為例，新冠病毒的生命周期主要階段如下：新冠病毒利用自身殼膜表面的 S 蛋白與人體細(xì)胞表面的 ACE2 蛋白結(jié)合進(jìn)入人體細(xì)胞，之后將存儲(chǔ)病毒基因的 RNA 釋放到細(xì)胞質(zhì)中，并翻譯為蛋白，其中便包括近段時(shí)間常被提到的 RdRp 和 3CL。而后，蛋白切割酶（例如 3CL）將 RdRp 從聚合蛋白鏈中分離出來，開始工作。RdRp在其他酶類的協(xié)同下復(fù)制合成存儲(chǔ)病毒遺傳信息的 RNA，這些 RNA 再經(jīng)過其他處理成為了新的病毒個(gè)體，而后部分病毒被送出細(xì)胞，開始新一輪的生命周期。 瑞德西韋在病毒復(fù)制這一環(huán)節(jié)介入，干擾和抑制

25、病毒基因的合成和復(fù)制，阻礙或阻斷新病毒的產(chǎn)生。瑞德西韋掐斷了病毒的有生力量供應(yīng)，類似于在戰(zhàn)爭中摧毀了敵人的兵工廠。新冠病毒數(shù)量得不到補(bǔ)充的情況下，已有的病毒將被人體的免疫系統(tǒng)逐步消滅，最終使患者痊愈。臨床表現(xiàn)中則體現(xiàn)為，患者病程的縮短，和排毒減少。理論上來說，在感染前中期用藥效果最為明顯，因?yàn)槿鸬挛黜f能夠減緩病毒復(fù)制，更快控制住病情，降低患者發(fā)展為中重度感染或死亡的風(fēng)險(xiǎn)。瑞德西韋不直接對(duì)已經(jīng)存在的病毒造成殺傷（幾乎所有抗病毒小分子藥物都不會(huì)對(duì)病毒造成直接殺傷）。圖表 11. 新冠病毒生命周期資料來源：ACS Cent. Sci.， 中銀證券瑞德西韋母體核苷 GS-441524：潛入病毒復(fù)制所需

26、原材料，中止復(fù)制過程GS-441524 是瑞德西韋代謝后的產(chǎn)物，也是直接對(duì) RdRp 發(fā)揮抑制作用的物質(zhì)。其本質(zhì)是一種核苷。三磷酸化后（下文中產(chǎn)物簡稱為 RDV-TP）能夠與三磷酸腺苷（ATP）競爭，成為病毒新復(fù)制的 RNA的一部分。相較于正常的三磷酸腺苷，GS-441524 的氮環(huán)結(jié)構(gòu)不同，更為重要的是它額外包含了一個(gè)氰基。RdRp 酶沿路讀取病毒的 RNA，并收集包括三磷酸腺苷在內(nèi)核苷酸作為原料，復(fù)制出新的 RNA鏈，而 RDV-TP 也會(huì)參與其中。在 RNA 不斷復(fù)制延長的過程中，RdRp 酶上的絲氨酸-861（serine-861）會(huì)與 RDV-TP 的氰基相互排斥產(chǎn)生阻礙，導(dǎo)致病毒無

27、法復(fù)制繁殖。圖表 12. 瑞德西韋三磷酸產(chǎn)物（RDV-TP）與三磷酸腺苷（ATP）結(jié)構(gòu)對(duì)比資料來源：ASBMB， 中銀證券圖表 13. 瑞德西韋磷酸產(chǎn)物（RMP）阻止 RdRp 工作資料來源：Nature， 中銀證券瑞德西韋：前藥設(shè)計(jì)幫助藥物進(jìn)入細(xì)胞，并提高藥物起效效率瑞德西韋是一款前藥，其母體核苷為上文提到的 GS-441524。如上文提到的，瑞德西韋是一款核苷類藥物，通過破壞病毒 RNA 復(fù)制發(fā)揮藥效，而 RNA 的復(fù)制發(fā)生在細(xì)胞內(nèi)，因此藥物成分也需要進(jìn)入細(xì)胞發(fā)揮作用。而瑞德西韋的母體核苷 GS-441524 難以進(jìn)入細(xì)胞，因此，采用前藥設(shè)計(jì)能夠使有效成分通過被動(dòng)或主動(dòng)運(yùn)輸進(jìn)入細(xì)胞。 另一

28、方面，如果以 GS-441524 的形態(tài)進(jìn)入細(xì)胞，GS-441524 必經(jīng)的單磷酸化的過程較慢，而經(jīng)過前藥設(shè)計(jì)的瑞德西韋單磷酸化反應(yīng)速率較快。綜合上述 2 大理由，瑞德西韋作為前藥的設(shè)計(jì)更為合理。圖表 14. GS-441524 與瑞德西韋結(jié)構(gòu)對(duì)比資料來源：ACS Cent. Sci.， 中銀證券進(jìn)入細(xì)胞后，瑞德西韋在酯酶（主要為 CES1 和 CTSA）和磷酰胺酶（主要為 HINT1）的作用下成為單磷酸化的 GS-441524（GS-441524 monophosphate），而后進(jìn)一步磷酸化，成為三磷酸化的 GS-441524（GS-441524 triphosphate），也就是目標(biāo)產(chǎn)物

29、。三磷酸化的 GS-441524 能夠與三磷酸腺苷（ATP，adenosine triphosphate）競爭參與病毒 RNA 的復(fù)制延長過程，導(dǎo)致病毒無法正常進(jìn)行復(fù)制。圖表 15. 瑞德西韋磷酸化轉(zhuǎn)化過程資料來源：ACS Cent. Sci.， 中銀證券瑞德西韋：臨床數(shù)據(jù)針對(duì)住院患者的臨床 III 期實(shí)驗(yàn)（ACTT-1）ACTT-1 是一項(xiàng)評(píng)估瑞德西韋注射劑對(duì)新冠陽性且有呼吸道感染癥狀的成人住院患者的效果的隨機(jī)雙盲臨床 III 實(shí)驗(yàn)。研究的主要終點(diǎn)為康復(fù)時(shí)間及疾病控制。最終結(jié)果顯示瑞德西韋能夠縮短患者病程。實(shí)驗(yàn)于 2020 年 5 月 21 日結(jié)束，因此當(dāng)時(shí)面對(duì)的主要是野生型（原型）新冠病毒

30、。實(shí)驗(yàn)共入組 1062 人，分為 2 組，瑞德西韋組患者第一天接受 200mg 瑞德西韋注射，而后持續(xù) 9 天每天接受 100mg 瑞德西韋。安慰劑組則在第一天接受 200mg 安慰劑注射，而后每天接受 100mg 安慰劑，持續(xù) 9 天。圖表 16. 瑞德西韋 ACTT-1 臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)資料來源：Veklury 官網(wǎng)， 中銀證券瑞德西韋組人數(shù)為 541 人，平均年齡 58.6 歲14.6；控制組為 521 人，平均年齡 59.2 歲15.4。2 組男性占比均高于女性，但比例相近（瑞德西韋組：65.1%、控制組 63.7%）。種族方面，瑞德西韋組亞裔比例 14.6%，控制組為 10.7%。臨床結(jié)

31、果顯示，主要終點(diǎn)患者中位康復(fù)時(shí)間，瑞德西韋組為 10 天，控制組為 15 天，即瑞德西韋相較于安慰劑能夠縮短 5 天病程。對(duì)于 957 位重癥患者，瑞德西韋中位康復(fù)時(shí)間為 11 天，控制組為 18天，可縮短 7 天病程。圖表 17. 瑞德西韋 ACTT-1 臨床實(shí)驗(yàn)主要終點(diǎn)資料來源：NEJM， 中銀證券次要終點(diǎn)方面，瑞德西韋組 15 天死亡率為 6.7%，控制組為 11.9%；29 天死亡率分別為 11.4%和 15.2%。數(shù)據(jù)顯示瑞德西韋能夠降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。安全性方面，瑞德西韋組表現(xiàn)與控制組相當(dāng)。同時(shí)研究者認(rèn)為沒有死亡案例與用藥有關(guān)。針對(duì)非住院患者的臨床實(shí)驗(yàn)一項(xiàng)于 2020 年 9 月 18

32、日至 2021 年 4 月 8 日進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)，對(duì)瑞德西韋在非住院新冠患者中的效果進(jìn)行了探究，并于 2022 年 1 月 27 日在 NEJM 發(fā)布了文獻(xiàn)。這項(xiàng)研究樣本人群 562 人，其中瑞德西韋組 279人，安慰劑組 283 人。主要臨床終點(diǎn)指標(biāo)為第 28 天新冠引起的住院或全因死亡比率。年齡方面，瑞德西韋組平均年齡 50 歲15，控制組 51 歲15。男女比例方面，瑞德西韋組男性占比53.0%、控制組 51.2%。種族方面，瑞德西韋組亞裔比例 2.5%，控制組 2.5%。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，主要臨床終點(diǎn)第 28 天因新冠住院或全因死亡比率，瑞德西韋組為 0.7%，安慰劑組為 5.3%，風(fēng)險(xiǎn)比率（

33、Hazard ratio）0.13，即瑞德西韋可降低 87%上述風(fēng)險(xiǎn)。次要終點(diǎn)第 14 天因新冠住院或全因死亡比率，瑞德西韋組為 0.7%，安慰劑組為 5.3%，風(fēng)險(xiǎn)比率（Hazard ratio）0.13，即瑞德西韋可降低 87%上述風(fēng)險(xiǎn)。圖表 18. 瑞德西韋預(yù)防重癥研究結(jié)果資料來源：NEJM， 中銀證券安全性方面，瑞德西韋組與控制組不良反應(yīng)發(fā)生概率水平相當(dāng)。而瑞德西韋展現(xiàn)了更少的嚴(yán)重不良反應(yīng)，SAE 發(fā)生概率分別為 1.8%、6.7%。VV116：口服升級(jí)版的抗新冠核苷藥物VV116 簡介VV116 是君實(shí)生物和旺山旺水聯(lián)合研發(fā)的抗新冠口服小分子藥物，它的分子結(jié)構(gòu)主要是由沈敬山教授團(tuán)隊(duì)研

34、究發(fā)現(xiàn)。VV116 的作用原理與瑞德西韋類似，是一種以 RdRp 為靶點(diǎn)的抗病毒藥物。立于瑞德西韋肩膀之上瑞德西韋和它的母體核苷 GS-441524 均體現(xiàn)了抗病毒效果：在 Vero E6 細(xì)胞中，GS-441524 的 EC50 為 0.59M，是非常高效的病毒抑制成分。但是，由于瑞德西韋是注射劑，給藥較為不便。若要將其轉(zhuǎn)化為口服藥，還需對(duì)它的分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行修改，提高口服生物利用度。VV116 的母體核苷名為 116-N1，與瑞德西韋母體核苷 GS-441524 非常相似，區(qū)別在于 116-N1 在吡咯并三嗪（pyrrolotriazine）上引入了氫的同位素氘。由于 GS-441524 容易

35、遭到酶類通過雙鍵氧化和三嗪開環(huán)的方式降解，氘代有潛力帶來藥代動(dòng)力學(xué)的優(yōu)化。116-N1 的 EC50 約 0.39 0.08 M，也具有高效的抗病毒效果，但水溶性和脂溶性較低，口服生物利用度較低。因此 116-N1 不適合作為最終的藥物結(jié)構(gòu)，還需要將它設(shè)計(jì)為前藥。酯化能夠改善口服生物利用度，因此，116-N1 全酯化后得到了分子 X6。由于 X6 難以晶體化，所以在進(jìn)一步篩選 X6 的各種鹽后，得到了 X6 氫溴酸鹽作為最終的藥物結(jié)構(gòu)，也就是 VV116。圖表 19. VV116 代謝及作用產(chǎn)物資料來源：Nature， 中銀證券臨床前試驗(yàn)的 PK 數(shù)據(jù)顯示 VV116 在小鼠和比格犬的口服生物

36、利用度分別達(dá)到 80%、90%。關(guān)鍵代謝產(chǎn)物 116-N1 廣泛分布在小鼠的各個(gè)器官（包括腸、肺、腎、肝、心臟、腦），覆蓋了新冠病毒的主要攻擊目標(biāo)。臨床前試驗(yàn)顯示，VV116 在肺部的藥效具有劑量依賴性特征，主要體現(xiàn)于病毒 RNA 復(fù)制數(shù)量及病毒滴度。圖表 20. VV116 結(jié)構(gòu)探究歷史資料來源：Nature， 中銀證券VV116：臨床 I 期實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)這一關(guān)于 VV116（JT001）新冠口服藥的臨床 I 期研究實(shí)驗(yàn)于 2021 年 11 月-2022 年 1 月期間進(jìn)行。Nature于 2022 年 2 月 18 日收到文獻(xiàn)，并于 2022 年 3 月 16 日便快速正式發(fā)表。臨床 I

37、 期實(shí)驗(yàn)旨在探究 VV116 在單劑或多劑劑量爬坡的情況下的安全性、耐受性、藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征，以及飲食對(duì) VV116 藥代動(dòng)力學(xué)和安全性的影響。實(shí)驗(yàn)包含 3 個(gè)次級(jí)實(shí)驗(yàn)，分別為：1、單劑爬坡實(shí)驗(yàn)（single ascending-dose study，SAD）；2、多劑爬坡實(shí)驗(yàn)（multiple ascending-dose study，MAD）；3、食物作用實(shí)驗(yàn)（food-effect study，F(xiàn)E）。SAD 和 MAD 為隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)，F(xiàn)E 為隨機(jī)開放標(biāo)簽、循環(huán)交叉實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)共入組 86 人。SAD 給藥劑量分別為：25mg、200mg、400mg、800mg、1200mg。MAD

38、給藥劑量分別為 200mg、400mg、600mg，每 12 小時(shí)給藥一次，持續(xù) 5.5 天。藥代動(dòng)力學(xué)SAD 顯 示 VV116 能 夠 快 速 水 解 為 116-N1 ， 藥 物 濃 度 達(dá) 峰 時(shí) 間 （ Tmax ） 方 面 ， 25mg/200mg/400mg/800mg/1200mg 分別為 1 小時(shí)/1 小時(shí)/1.5 小時(shí)/2.5 小時(shí)/2 小時(shí)。在 25mg-800mg 劑量之間，藥峰濃度（Cmax）及藥時(shí)曲線下面積（AUC）均顯示出劑量依賴性。800mg 與 1200mg 之間差距不明顯。末端消除半衰期（t1/2）分別為 4.80 小時(shí)/5.48 小時(shí)/6.15 小時(shí)/6.

39、75 小時(shí)/6.95 小時(shí)。圖表 21. VV116-SAD 實(shí)驗(yàn)：PK 數(shù)據(jù)資料來源：Nature， 中銀證券注：AUC0-t：藥時(shí)曲線下面積（截至可觀測到的時(shí)間點(diǎn) t），用以評(píng)估藥物在體內(nèi)的暴露情況。AUC0-：藥時(shí)曲線下面積，=AUC0-t+ 末端點(diǎn)濃度/末端消除速率。Cmax：藥峰濃度，給藥后藥物濃度可達(dá)到的峰值濃度。Tmax：達(dá)峰時(shí)間，給藥后達(dá)到藥峰濃度所需的時(shí)間。t1/2：末端消除半衰期，血藥濃度下降一半所需的時(shí)間。Ke：末端消除速率，每單位時(shí)間內(nèi)藥物消除的比例。Vd：分布體積，=體內(nèi)藥物總劑量/血液內(nèi)藥物濃度。CL/F：清除率，用以評(píng)估藥物從體內(nèi)被清除（不可逆）的速率。MRT：平

40、均駐留時(shí)間，藥物在體內(nèi)的平均駐留時(shí)間。圖表 22. VV116-SAD 實(shí)驗(yàn)：藥物濃度-時(shí)間曲線資料來源：Nature， 中銀證券MAD 顯示116-N1 的藥谷濃度出現(xiàn)在第 5、第 6 天，位于 242345 ng/mL 區(qū)間內(nèi)，高于 116-N1 抗新冠 Omicron變異株 EC90（臨床前試驗(yàn)得知，數(shù)值為 186.5 ng/mL）的水平，因此藥物能夠持續(xù)發(fā)揮高效的抗病毒作用。所有劑量組均顯示第 6 天藥物清除半衰期長于第 1 天。藥物暴露方面，Cmax 和 AUC 在重復(fù)給藥后均有所提高。圖表 23. VV116-MAD 實(shí)驗(yàn)：PK 數(shù)據(jù)資料來源：Nature， 中銀證券注：AUC0-

41、t：藥時(shí)曲線下面積（截至可觀測到的時(shí)間點(diǎn) t），用以評(píng)估藥物在體內(nèi)的暴露情況。AUC0-：藥時(shí)曲線下面積，=AUC0-t+ 末端點(diǎn)濃度/末端消除速率。Cmax：藥峰濃度，給藥后藥物濃度可達(dá)到的峰值濃度。Tmax：達(dá)峰時(shí)間，給藥后達(dá)到藥峰濃度所需的時(shí)間。t1/2：末端消除半衰期，血藥濃度下降一半所需的時(shí)間。Ke：末端消除速率，每單位時(shí)間內(nèi)藥物消除的比例。Vd：分布體積，=體內(nèi)藥物總劑量/血液內(nèi)藥物濃度。CL/F：清除率，用以評(píng)估藥物從體內(nèi)被清除（不可逆）的速率。MRT：平均駐留時(shí)間，藥物在體內(nèi)的平均駐留時(shí)間。圖表 24. VV116-MAD 實(shí)驗(yàn)：藥物濃度-時(shí)間曲線資料來源：Nature， 中銀

42、證券FE 研究顯示，空腹?fàn)顟B(tài)下給藥能夠更快到達(dá)藥峰濃度，但藥物暴露程度并無明顯差別。在給藥后 24小時(shí)內(nèi)，空腹?fàn)顟B(tài)下血藥濃度比同一時(shí)間點(diǎn)的飲食狀態(tài)下給藥的血藥濃度略低。圖表 25. VV116-FE 實(shí)驗(yàn)：PK 數(shù)據(jù)圖表 26. VV116-FE 實(shí)驗(yàn)：藥物濃度-時(shí)間曲線資料來源：Nature，中銀證券資料來源：Nature，中銀證券 安全性VV116 顯示出良好可靠的安全性。SAD、MAD、FE 三項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中均沒有出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)（SAE）、也沒有三級(jí)或以上不良反應(yīng)、或是導(dǎo)致用藥終止或暫停的情況。所有不良反應(yīng)均在無治療或干預(yù)措施的情況下自行緩解。此前瑞德西韋的安全性顧慮主要在于其肝毒性。在瑞德

43、西韋臨床 I 期實(shí)驗(yàn)中，一級(jí)或二級(jí)谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高的發(fā)生概率約 45%，而在 VV116 的臨床 I 期 MAD 實(shí)驗(yàn)中，ALT 升高出現(xiàn)概率僅為 3.7%，且為一級(jí)不良反應(yīng)，在停藥后自行緩解。這一現(xiàn)象可能的原因在于瑞德西韋高度靶向肝臟，依賴肝臟 CYP3A（P450 家族）進(jìn)行代謝。而 VV116 則主要通過酯酶轉(zhuǎn)化為 116-N1。SAD 實(shí)驗(yàn)中，VV116 組出現(xiàn)不良反應(yīng)的概率小于安慰劑組（39.3%，50%）。除出現(xiàn)一例二級(jí)嗜中性粒細(xì)胞減少外，主要為一級(jí)不良反應(yīng)。MAD 實(shí)驗(yàn)中，VV116 組出現(xiàn)不良反應(yīng)的概率與安慰劑組相當(dāng)（51.9%，55.6%）。除安慰劑組中出現(xiàn) 3例二級(jí)

44、惡心外，其余均為一級(jí)不良反應(yīng)。出現(xiàn) 3 例短暫的轉(zhuǎn)氨酶升高，后續(xù)均自行緩解。VV116 臨床 III 期實(shí)驗(yàn)：與輝瑞 PAXLOVID 頭對(duì)頭實(shí)驗(yàn)與 PAXLOVID 頭對(duì)頭到達(dá)臨床終點(diǎn)，有望加速審批君實(shí)生物于2022 年5 月23 日晚發(fā)布公告稱，VV116 與輝瑞Paxlovid 的頭對(duì)頭實(shí)驗(yàn)已到達(dá)主要臨床終點(diǎn)。這項(xiàng)研究是一項(xiàng)針對(duì)輕中度新冠患者的多中心、單盲、對(duì)照臨床 III 期實(shí)驗(yàn)（NCT05341609），旨在評(píng)價(jià) VV116 對(duì)比輝瑞的新冠口服藥 Paxlovid（奈瑪特韋/利托那韋）在有效性及安全性上的表現(xiàn)。在與國家藥品評(píng)審中心的持續(xù)溝通后，確定主要臨床終點(diǎn)為“至持續(xù)臨床恢復(fù)的時(shí)間

45、”，次要終點(diǎn)包括“28天內(nèi)進(jìn)展為重癥/危重癥或全因死亡的比例”。該研究由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院寧光院士擔(dān)任主要研究者，實(shí)際入組 822 例患者。Paxlovid 是目前全球最為熱門的新冠口服藥，其效果顯著。輝瑞公告的 II/III 期臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，相較于安慰劑，在出現(xiàn)新冠癥狀 3 天內(nèi)，服用 Paxlovid 能夠使非住院的高風(fēng)險(xiǎn)新冠患者的住院風(fēng)險(xiǎn)或全因死亡降低 89%，癥狀出現(xiàn)后 5 天內(nèi)用藥的新冠患者住院風(fēng)險(xiǎn)或全因死亡降低 88%。君實(shí)生物 VV116開展與 Paxlovid 的頭對(duì)頭實(shí)驗(yàn)且成功到達(dá)臨床終點(diǎn)，說明 VV116 的有效性和安全性已有一定的保障。根據(jù) FDA 藥物事實(shí)陳述（Fact sheet），Paxlovid 的警示內(nèi)容主要包括：1、藥物相互作用；2、過敏；3