急性缺血性卒中靜脈應(yīng)用阿替普酶納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)聲明(第十部分)課件

1、急性缺血性卒中靜脈應(yīng)用阿替普酶納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)聲明（第十部分）2016.12.01心因性/轉(zhuǎn)換性/詐病性卒中模擬病一些伴有急性卒中癥狀和體征的患者會(huì)被最終證實(shí)為非腦血管疾病，即所謂的卒中模擬病（stroke mimics，SM）。急性卒中綜合征患者最后證實(shí)為模擬病的比例為1%25%。對(duì)無急性缺血性卒中的患者錯(cuò)誤地應(yīng)用阿替普酶也會(huì)帶來一定的風(fēng)險(xiǎn)和傷害，包括不同程度的顱內(nèi)和顱外出血，過敏現(xiàn)象如血管性水腫，相關(guān)藥物資源的浪費(fèi)及應(yīng)用藥物后需強(qiáng)制于重癥監(jiān)護(hù)室進(jìn)行溶栓后的觀察。心因性/轉(zhuǎn)換性/詐病性卒中模擬病Zinkstok等聯(lián)合了12家歐洲卒中中心進(jìn)行了一項(xiàng)多中心的觀察性研究，共連續(xù)納入了5581例

2、接受靜脈阿替普酶治療的患者。研究者比較了模擬病患者和缺血性卒中患者的癥狀性腦出血（symptomatic intracerebral hemorrhage，sICH）發(fā)生率歐洲協(xié)作性急性卒中研究（European Cooperative Acute Stroke Study ，ECASS）定義。在這些患者中，最終有100例1.8%，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）1.52.2的最終診斷為卒中以外的其他原因。心因性/轉(zhuǎn)換性/詐病性卒中模擬病模擬病患者更年輕，女性更多，除吸煙和既往卒中或短暫性腦缺血發(fā)作外，有更少的血管危險(xiǎn)因素。模擬病患者較急性缺血性卒中患者接受治療的

3、時(shí)間點(diǎn)更晚。模擬病隊(duì)列的組成如下：癲癇發(fā)作41%，心因性障礙28%，偏頭痛12%，脫髓鞘5%，腦炎3%，腦腫瘤2%，周圍性前庭疾病1%，后部可逆性腦病綜合征1%，臂叢疾病1%，低血糖1%，鼻竇炎1%，藥物和酒精中毒1%，頸椎病1%，原因不明（但確定不是缺血性卒中）2%。心因性/轉(zhuǎn)換性/詐病性卒中模擬病與缺血性卒中患者相比，模擬病患者的sICH（任何定義）發(fā)生率更低。無人發(fā)生致命的sICH。接受靜脈阿替普酶治療的模擬病患者3個(gè)月時(shí)有更多地獲得了良好（87.5% vs 55.5%）和極好（75.0% vs 39.5%）的結(jié)局（兩者均P0.0001）。該研究提示接受靜脈阿替普酶治療的模擬病患者比例很

4、小，而且阿替普酶在模擬病患者中的應(yīng)用是安全的，因?yàn)閟ICH的發(fā)生率很低，模擬病患者中發(fā)生的死亡也與應(yīng)用阿替普酶無關(guān)。心因性/轉(zhuǎn)換性/詐病性卒中模擬病建議：模擬病人群發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)很低，因此，相較于延遲治療以發(fā)現(xiàn)其他診斷，可能更推薦對(duì)此類患者啟用靜脈阿替普酶治療（a級(jí)推薦；B級(jí)證據(jù)）。導(dǎo)管操作環(huán)境/血管內(nèi)治療并發(fā)癥/卒中綜合征FDA說明和2013年AHA/ASA指南均未特別提及冠狀動(dòng)脈或腦血管導(dǎo)管血管造影術(shù)后發(fā)生缺血性卒中并發(fā)癥的患者是否可以靜脈應(yīng)用阿替普酶及其風(fēng)險(xiǎn)。導(dǎo)管操作環(huán)境/血管內(nèi)治療并發(fā)癥/卒中綜合征血管造影術(shù)后靜脈應(yīng)用阿替普酶的常見并發(fā)癥包括股動(dòng)脈入口處血腫、腦出血（intr

5、acerebral hemorrhage，ICH）和動(dòng)脈夾層。大部分研究均未發(fā)現(xiàn)任何顯著地與血管造影術(shù)后靜脈使用阿替普酶相關(guān)的并發(fā)癥。導(dǎo)管操作環(huán)境/血管內(nèi)治療并發(fā)癥/卒中綜合征基于目前有限的病例系列報(bào)道，正在進(jìn)行（或近期進(jìn)行過）心臟或腦動(dòng)脈造影手術(shù)的急性缺血性卒中患者，若其進(jìn)行立即的腦血管內(nèi)介入治療，包括在適合的情況下局部應(yīng)用阿替普酶及顱內(nèi)動(dòng)脈閉塞適于進(jìn)行血管造影時(shí)，可獲得良好結(jié)局。導(dǎo)管操作環(huán)境/血管內(nèi)治療并發(fā)癥/卒中綜合征建議：對(duì)心臟或腦血管造影術(shù)后出現(xiàn)急性缺血性卒中并發(fā)癥的患者進(jìn)行靜脈阿替普酶治療是合理的，這取決于患者是否滿足通常的入組標(biāo)準(zhǔn)（級(jí)推薦；A級(jí)證據(jù)）。無責(zé)任能力患者的知情同意建議

6、：（1）在緊急情況下，當(dāng)患者無責(zé)任能力又沒有法定代理人可以立即作出代理同意時(shí)，推薦對(duì)符合標(biāo)準(zhǔn)的急性缺血性卒中患者進(jìn)行靜脈阿替普酶治療（級(jí)推薦；C級(jí)證據(jù)）。（2）直觀地展示靜脈阿替普酶治療的獲益和風(fēng)險(xiǎn)有助于共同制訂治療方案決策及進(jìn)行知情同意的告知及簽署（a級(jí)推薦；B級(jí)證據(jù)）。合并應(yīng)用抗血小板藥物FDA說明中警示，靜脈給予阿替普酶合并應(yīng)用抗血小板藥物在急性缺血性卒中患者管理中的安全性仍然未知。30%50%接受阿替普酶治療的患者會(huì)同時(shí)服用阿司匹林或其他抗血小板藥物?？寡“逅幬锟赏ㄟ^改善血管再通來增強(qiáng)阿替普酶的作用，但也會(huì)增加應(yīng)用阿替普酶后sICH發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。合并應(yīng)用抗血小板藥物然而卒中登記分析和臨

7、床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，預(yù)防性服用抗血小板藥物的患者發(fā)生卒中，進(jìn)行阿替普酶治療后，其致殘率和死亡率較未服用者并無降低。在 2項(xiàng)N IN D S試驗(yàn)、ECAS S試驗(yàn)和第三次國際卒中試驗(yàn)（Third International Stroke Trial，IST-3）的方案中特別指出，應(yīng)用阿替普酶24 h內(nèi)應(yīng)避免使用阿司匹林。合并應(yīng)用抗血小板藥物一項(xiàng)有關(guān)溶栓試驗(yàn)的Cochrane綜述發(fā)現(xiàn)，溶栓后更早應(yīng)用抗血小板藥物會(huì)增加死亡風(fēng)險(xiǎn)，而增加的風(fēng)險(xiǎn)大部分發(fā)生于24 h內(nèi)。有證據(jù)顯示，阿替普酶治療后很快給予阿司匹林治療的患者其傷害風(fēng)險(xiǎn)增加，抗血小板藥物聯(lián)合阿替普酶溶栓治療缺血性卒中（Antiplatelet Th

8、erapy in Combination With Alteplase Thrombolysis in Ischemic Stroke，ARTIS）試驗(yàn)的結(jié)果與此相一致。合并應(yīng)用抗血小板藥物意大利多中心急性卒中試驗(yàn)（Multicentre Acute Stroke TrialItaly，MAST-I）將入組患者隨機(jī)分配至聯(lián)合應(yīng)用鏈激酶和阿司匹林組或單獨(dú)應(yīng)用鏈激酶組，發(fā)現(xiàn)合并應(yīng)用阿司匹林會(huì)增加致命性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)。合并應(yīng)用抗血小板藥物近期的一項(xiàng)早期研究已證實(shí)，低劑量靜脈應(yīng)用阿替普酶聯(lián)合靜脈應(yīng)用抗血小板藥物依菲巴特的方案是安全的。一項(xiàng)更大型的研究正在驗(yàn)證這一方案的有效性。合并應(yīng)用抗血小板藥物單中心

9、研究、小型多中心研究和臨床試驗(yàn)對(duì)卒中前服用抗血小板藥物的sICH風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)果不相一致。這些矛盾的結(jié)果可能是由樣本量不足和發(fā)表偏倚造成的?？傊?，目前的證據(jù)提示，抗血小板藥物單藥治療可能與sICH風(fēng)險(xiǎn)輕度增加相關(guān)，而雙抗藥物治療可能與更高的出血風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。合并應(yīng)用抗血小板藥物盡管卒中前服用抗血小板藥物會(huì)增加接受阿替普酶治療患者的sICH風(fēng)險(xiǎn)，臨床試驗(yàn)證據(jù)提示此類患者應(yīng)用阿替普酶仍然有效。NINDS阿替普酶卒中試驗(yàn)和IST-3試驗(yàn)的亞組分析均顯示，卒中前服用抗血小板藥物的患者其阿替普酶的有效性與未服抗血小板藥物者的差異無顯著性。合并應(yīng)用抗血小板藥物卒中前服用抗血小板藥物的患者溶栓的獲益似乎大于sICH風(fēng)

10、險(xiǎn)增加帶來的害處，而使卒中前應(yīng)用抗血小板藥物并接受靜脈阿替普酶治療患者的功能結(jié)局整體上有所改善。向卒中前服用抗血小板藥物的患者及其家屬說明，雖然應(yīng)用阿替普酶會(huì)使出血風(fēng)險(xiǎn)有小幅增加，但出血風(fēng)險(xiǎn)增加并不會(huì)抵消使用阿替普酶帶來的獲益，這樣的建議是合理的。合并應(yīng)用抗血小板藥物建議：（1）不推薦在靜脈應(yīng)用阿替普酶24 h內(nèi)聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林（或其他抗血小板藥物）（級(jí)推薦；C級(jí)證據(jù)）。（2）在臨床試驗(yàn)以外，不推薦聯(lián)合應(yīng)用其他可抑制糖蛋白b/a受體的靜脈抗血小板藥物（級(jí)推薦；B級(jí)證據(jù)）。（3）在有阿替普酶治療獲益超過可能輕度增加的sICH風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)時(shí)，可推薦接受抗血小板藥物單藥治療的患者靜脈應(yīng)用阿替普酶（級(jí)推

11、薦；A級(jí)證據(jù)）。（4）在有阿替普酶治療獲益超過可能增加的sICH風(fēng)險(xiǎn)證據(jù)時(shí)，可推薦可聯(lián)合抗血小板藥物治療（例如阿司匹林和氯吡格雷）的患者靜脈應(yīng)用阿替普酶（級(jí)推薦；B級(jí)證據(jù)）。藥物使用（可卡因）FDA說明和2013年AHA/ASA指南均未對(duì)繼發(fā)于藥物使用的缺血性卒中作出任何特別說明，但大多數(shù)情況下此類患者均被排除于參加溶栓試驗(yàn)。非法藥物使用，特別是可卡因使用，被認(rèn)為是年輕人發(fā)生急性缺血性卒中的一項(xiàng)危險(xiǎn)因素?？煽ㄒ蛳嚓P(guān)性缺血性卒中的可能機(jī)制包括血管收縮、血小板聚集增加、動(dòng)脈粥樣硬化加速和血管細(xì)胞死亡導(dǎo)致血管損傷和夾層。藥物使用（可卡因）對(duì)29例此類患者與75例接受阿替普酶治療的無藥物濫用的缺血性卒

12、中患者進(jìn)行了比較。盡管可卡因相關(guān)性缺血性卒中患者的病情更為嚴(yán)重，可卡因組并無sICH發(fā)生，且兩組的總體結(jié)局相似。藥物使用（可卡因）建議：在無其他排除標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，對(duì)非法藥物使用相關(guān)性的急性缺血性卒中患者進(jìn)行靜脈阿替普酶治療是合理的（a級(jí)推薦；C級(jí)證據(jù)）。鐮狀細(xì)胞病SCD是一種可影響血紅蛋白結(jié)構(gòu)的最常見遺傳性疾病，血紅蛋白分子的結(jié)構(gòu)改變（稱為血紅蛋白S）使紅細(xì)胞變得更加僵硬、不規(guī)則和脆弱，不易通過血管且無法變形和有效地輸送氧氣。SCD患者可因血管閉塞造成的疼痛發(fā)作而導(dǎo)致鐮狀細(xì)胞危象。常見的誘發(fā)因素包括低氧、發(fā)熱、感染、缺水和低溫暴露。動(dòng)脈和靜脈性卒中是SCD最為嚴(yán)重的并發(fā)癥，常見于兒童。FDA說明和2

13、013年AHA/ASA指南均未對(duì)繼發(fā)于鐮狀細(xì)胞?。╯ickle cell disease，SCD）的缺血性卒中患者使用阿替普酶作出任何特別說明。鐮狀細(xì)胞病SCD患者發(fā)生卒中的常見危險(xiǎn)因素包括血紅蛋白低水平、白細(xì)胞高計(jì)數(shù)、高血壓、無癥狀腦梗死、急性胸痛病史和經(jīng)顱多普勒平均高流速（200 cm/s）。STOP研究顯示輸血治療可將卒中風(fēng)險(xiǎn)由10%/年降至1%/年。近期的一項(xiàng)單盲隨機(jī)化臨床試驗(yàn)共納入了190例罹患鐮狀細(xì)胞貧血的患兒兒（平均年齡10歲），研究者揭示規(guī)律的輸血治療可降低鐮狀細(xì)胞貧血患兒的腦梗死復(fù)發(fā)率。對(duì)經(jīng)顱多普勒平均流速升高的患者給予最優(yōu)水化、糾正低血壓和低氧血癥及交換輸血治療以使其血紅蛋

14、白降至低于30%開始成為標(biāo)準(zhǔn)常規(guī)。鐮狀細(xì)胞病Sidani等報(bào)道了一例攜帶血紅蛋白S的21歲男性患者，出現(xiàn)了廣泛的靜脈竇血栓，而血細(xì)胞交換和靜脈肝素治療均無效，應(yīng)用阿替普酶后靜脈得以再通。鐮狀細(xì)胞病建議：（1）對(duì)SCD導(dǎo)致的缺血性卒中，其急性管理應(yīng)包括最優(yōu)水化、糾正低氧血癥和系統(tǒng)性低血壓及血液交換以降低血紅蛋白S的水平比例（級(jí)推薦；B級(jí)證據(jù)）。（2）對(duì)于伴有SCD的患兒和成年患者出現(xiàn)急性缺血性卒中后靜脈應(yīng)用阿替普酶，目前尚無充足的證據(jù)（b級(jí)推薦；C級(jí)證據(jù)）。總結(jié)心因性/轉(zhuǎn)換性/詐病性卒中模擬?。耗M病人群發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)很低，因此，相較于延遲治療以發(fā)現(xiàn)其他診斷，可能更推薦對(duì)此類患者啟用靜

15、脈阿替普酶治療（a級(jí)推薦；B級(jí)證據(jù)）。導(dǎo)管操作環(huán)境/血管內(nèi)治療并發(fā)癥/卒中綜合征：對(duì)心臟或腦血管造影術(shù)后出現(xiàn)急性缺血性卒中并發(fā)癥的患者進(jìn)行靜脈阿替普酶治療是合理的，這取決于患者是否滿足通常的入組標(biāo)準(zhǔn)（級(jí)推薦；A級(jí)證據(jù)）?？偨Y(jié)無責(zé)任能力患者的知情同意：（1）在緊急情況下，當(dāng)患者無責(zé)任能力又沒有法定代理人可以立即作出代理同意時(shí)，推薦對(duì)符合標(biāo)準(zhǔn)的急性缺血性卒中患者進(jìn)行靜脈阿替普酶治療（級(jí)推薦；C級(jí)證據(jù)）。（2）直觀地展示靜脈阿替普酶治療的獲益和風(fēng)險(xiǎn)有助于共同制訂治療方案決策及進(jìn)行知情同意的告知及簽署（a級(jí)推薦；B級(jí)證據(jù)）。合并應(yīng)用抗血小板藥物：（1）不推薦在靜脈應(yīng)用阿替普酶24 h內(nèi)聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林（或其他抗血小板藥物）（級(jí)推薦；C級(jí)證據(jù)）。（2）在臨床試驗(yàn)以外，不推薦聯(lián)合應(yīng)用其他可抑制糖蛋白b/a受體的靜脈抗血小板藥物（級(jí)推薦；B級(jí)證據(jù)）。（3）在有阿替普酶治療獲益超過可能輕度增加的sICH風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)時(shí)，可推薦接受抗血小板藥物單藥治療的患者靜脈應(yīng)用阿替普酶（級(jí)推薦；A級(jí)證據(jù)）。（4）在有阿替普酶治療獲益超過可能增加的sICH風(fēng)險(xiǎn)證據(jù)時(shí)，可推薦可聯(lián)合