藥物相互作用的基本機(jī)制課件

1、教學(xué)要求：（一）熟悉：藥物相互作用基本概念、藥物相互作用的基本機(jī)制（二）掌握麻醉藥的相互作用 聯(lián)合用藥作為現(xiàn)代麻醉學(xué)中最為重要的一種用藥方法。 提高麻醉質(zhì)量 保證病人的安全 降低醫(yī)療費(fèi)用麻醉期間不良藥物相互作用的問題也越來越突出！給病人帶來的潛在危害同樣不容忽視！第一節(jié) 概念一、基本概念藥物的相互作用（drug interaction） 同時或者先后使用兩種或兩種以上的藥物，由于藥物間的相互影響或干擾，改變了其中一種藥物原有的： 1）理化性質(zhì) 2）體內(nèi)過程（吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和泄） 3）組織對該藥物的敏感性 從而改變了該藥物的藥理效應(yīng)和毒理效應(yīng)。因伍用藥物種類、患者對藥物敏感性和耐受性不同，

2、臨床后果不同：有益的結(jié)局： 療效增強(qiáng) 毒副作用減輕 即表現(xiàn)為“臨床所期望得到的藥物相互作用”（clinically desired drug interaction）；有害的影響： 療效降低 毒副作用增強(qiáng) 即表現(xiàn)為“不良的藥物相互作用” （adverse drug interaction）。聯(lián)合用藥越來越廣泛地被采納，也帶來不少藥物相互作用問題，尤其對可能發(fā)生不良反應(yīng)的相互作用，臨床醫(yī)師必須給予足夠的重視！研究發(fā)現(xiàn)： 5%住院病人的發(fā)病原因與藥物的不良反應(yīng)有關(guān)， 0.5%1%住院病人的死亡原因可歸咎于不合理用藥所造成的后果，其中就包括不良藥物相互作用。 狹義： 指合并用藥后產(chǎn)生的不良相互作用

3、廣義： 藥物相互作用有藥劑學(xué)、藥物代謝 動力學(xué)、藥物效應(yīng)動力學(xué)方面的作用。藥物的相互作用分類： 某藥與它藥合并使用后,一種藥物可以直接或間接作用方式改變另一種藥物的效應(yīng)(包括毒性)。 協(xié)同作用（synergism） 拮抗作用（antagonism） 無關(guān)作用（indifferent）協(xié)同作用（synergism） 藥物原有的作用增強(qiáng)。 相加（addition） : A & B = A + B 增強(qiáng)（potentiation）: A & C A + C120 次/分 60 次/分相加作用兩種藥物合用時，引起的效應(yīng)等于它們各自單獨(dú)使用時效應(yīng)的代數(shù)和，稱為相加作用（addition）。1+1=2可發(fā)

4、生相加作用的兩種藥物多作用于同一部位或受體，且能表現(xiàn)出相同的內(nèi)在活性。兩種吸入麻醉藥或兩種苯二氮卓類藥物合用都表現(xiàn)為相加作用。作用于不同部位或受體的兩種藥物有時也能發(fā)生相加作用。例如，作用于NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受體的氯胺酮和作用于GABA（-氨基丁酸 ）受體的咪達(dá)唑侖合用時，在催眠方面就表現(xiàn)為相加作用。相加作用的實(shí)質(zhì)并非一種藥物使另一種藥物效能增強(qiáng)，而只是兩種藥物同一效應(yīng)的相互疊加。從某種意義上講，兩種藥物間這種簡單的相加作用并非是真正的藥物相互作用。凡合用能發(fā)生相加作用的兩種藥物，都應(yīng)適當(dāng)減少各藥的用藥劑量，否則就有發(fā)生藥物中毒的危險。 例如，抗膽堿藥與氯丙嗪等具有抗膽堿效應(yīng)的

5、藥物合用時，可引起膽堿能神經(jīng)功能低下的中毒癥狀；氨基糖甙類抗生素可抑制神經(jīng)肌肉接頭處的神經(jīng)沖動傳遞，合用時可增強(qiáng)硫酸鎂引起的呼吸肌麻痹。協(xié)同作用兩種藥物合用時，引起的效應(yīng)大于它們各自單獨(dú)使用時效應(yīng)的代數(shù)和，稱為協(xié)同作用（synergism）。1+12這種類型的藥物相互作用一般只見于作用部位或受體完全不同的兩類藥物之間； 作用于同一受體不同部位的兩種藥物也可能發(fā)生協(xié)同反應(yīng)。例如，阿司匹林和阿片類鎮(zhèn)痛藥是作用機(jī)制完全不同的兩類藥物，在合用時，前者可增強(qiáng)后者的鎮(zhèn)痛效能，這是臨床上非常經(jīng)典的一種協(xié)同性質(zhì)的相互作用； 苯二氮卓類藥物和巴比妥類藥物的催眠功效都與腦內(nèi)GABA受體-氯離子通道復(fù)合物有關(guān)，伍用

6、時它們可結(jié)合于該受體的不同位置，使其立體結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，從而相互增加對方與受體的親和力，表現(xiàn)出催眠效應(yīng)的協(xié)同作用。協(xié)同作用是最為重要的藥物相互作用之一。減少藥物的毒性反應(yīng)用小劑量的藥物實(shí)現(xiàn)所需的效應(yīng)注意！對嚴(yán)重不良反應(yīng)的預(yù)防。例如：小量的咪達(dá)唑侖可顯著減少丙泊酚的誘導(dǎo)劑量，使患者的血流動力學(xué)更易于維持穩(wěn)定；吸入全麻期間，伍用降壓藥或肌肉松弛藥時，則要警惕術(shù)中可能因協(xié)同作用而引起嚴(yán)重的不良后果。拮抗作用（antagonism） 藥物原有的作用減弱。安定氟馬西尼拮抗作用（antagonism） 藥物原有的作用減弱。1.競爭性拮抗2.非競爭性拮抗3.化學(xué)性拮抗4.生理性或功能性拮抗拮抗性相互作用的發(fā)生

7、具有四種不同的機(jī)制：1競爭性拮抗 競爭性拮抗（competitive antagonism）是指作用于同一受體或部位的兩種藥物，由于相互競爭與作用部位的可逆性結(jié)合而發(fā)生的拮抗反應(yīng)。氟馬西尼（flumazenil）拮抗苯二卓類藥物的作用，鈉洛酮拮抗阿片類藥物的作用 兩種藥物在同一受體發(fā)生的競爭性拮抗(占位性競爭)將受質(zhì)量作用定律所調(diào)控，即濃度高或親和力強(qiáng)的藥物能取代濃度低或親和力弱的藥物與受體的結(jié)合。2.非競爭性拮抗 非競爭性拮抗（non-competitive antagonism）是指結(jié)合于受體不同部位（位點(diǎn)）的兩種藥物，一種藥物可拮抗另一藥物的作用,但兩藥卻互不干擾對方在受體部位的結(jié)合。拮

8、抗劑的作用不會因增加激動劑的劑量而被減弱或逆轉(zhuǎn)。作用于不同受體的藥物間也可能發(fā)生非競爭性拮抗。如聯(lián)合用藥時，阿片受體部分激動藥布托啡諾（butorphanol）可拮抗咪達(dá)唑侖的順行性遺忘作用。3.化學(xué)性拮抗 化學(xué)性拮抗（chemical antagonism）是指對組織或受體具有激動作用的一種藥物因與另一種藥物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，而形成一種新的復(fù)合物，但該復(fù)合物已不再具有對組織或受體的激動作用。例如，當(dāng)體內(nèi)存在大量肝素時，常通過離子鍵結(jié)合反應(yīng)，用強(qiáng)堿性的魚精蛋白中和強(qiáng)酸性的肝素，以消除其抗凝作用。4.生理性或功能性拮抗 生理性或功能性拮抗（physiological/functional antag

9、onism）是指藥效相反的兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用時出現(xiàn)的相互拮抗效應(yīng)。例如，抗膽堿藥可通過阻斷呼吸道平滑肌上M受體的活性拮抗由受體阻滯劑造成的支氣管痙攣。無關(guān)作用（indifferent） 藥物原有的作用不變。120 次/分A & D = A 80 次/分（一）藥物代謝動力學(xué)的相互作用 指一種藥物改變了另一種并用藥物的體內(nèi)過程，從而引起后一種藥物的藥效學(xué)改變。二、藥物相互作用的基本機(jī)制1、影響藥物的吸收 胃腸道吸收時影響因素有： pH的影響 離子的作用相互作用的部位 胃腸運(yùn)動的影響 腸吸收功能的影響 肌注：局部血管舒縮狀態(tài)， 如局麻藥+腎上腺素 吸入： 肺、血、腦：通氣量 吸入混合氣體：第二氣體效應(yīng)

10、 2、影響藥物與血漿蛋白結(jié)合 藥物的分布 競爭蛋白結(jié)合部位：藥物在蛋白結(jié)合部位發(fā)生競爭，使某一藥被置換出來變成游離型，加大了游離型的比例，也可能加大了該藥的毒性。 改變組織分布量 3、藥物代謝 影響生物轉(zhuǎn)化過程 酶誘導(dǎo)：增加肝微粒體酶合成，加速另一種藥的代謝而干擾該藥的作用。（苯巴比妥、苯妥英鈉 ) 酶抑制：抑制肝微粒體酶的活性，使另一藥物的代謝減少，作用加強(qiáng)或延長。（氯霉素 、雷尼替丁 ) 4、影響藥物的排泄 腎小球?yàn)V過：結(jié)合型藥物不能通過腎小球?yàn)V過膜，游離型藥物，分子大小適當(dāng)者可經(jīng)腎小球?yàn)V過膜進(jìn)入原尿。 腎小管分泌：有酸性和堿性藥物載體，當(dāng)兩種相同載體的藥物并用，可出現(xiàn)競爭抑制。 腎小管重

11、吸收：影響因素有藥物的脂溶性、解離型與不解離型比例以及腎小管濾液的pH值。 指合并用藥后，某藥以直接或間接作用方式改變另一種藥物的效應(yīng)，而對血藥濃度不一定產(chǎn)生影響。(二) 藥效動力學(xué)的相互作用 1、生理性協(xié)同或拮抗-同一生理系統(tǒng)。2、受體水平的協(xié)同或拮抗： 某一受體的激動藥與拮抗藥合用，可引 起競爭性拮抗，同一受體的激動藥合用，多 產(chǎn)生相加作用。3、改變組織對藥物敏感性：排鉀利尿藥、氟烷。4、干擾神經(jīng)遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)：利血平、丙咪嗪。分類：（一）吸入麻醉藥與靜脈全麻藥 誘導(dǎo)、維持、氯胺酮+氧化亞氮第二節(jié) 麻醉藥的相互作用靜脈麻醉藥起效快，對呼吸道無刺激性，用于誘導(dǎo)麻醉吸入麻醉藥易控制麻醉深淺，術(shù)后易

12、揮發(fā)，用于全麻的維持（二）吸入麻醉藥之間 第二氣體效應(yīng)、 N2O第二節(jié) 麻醉藥的相互作用最常見的合用： N2O+某種吸入麻醉藥（如恩氟烷、異氟烷、七氟烷等）（三）局麻藥之間： 丁卡因第二節(jié) 麻醉藥的相互作用利用一種藥物起效快、穿透力強(qiáng)和另一種藥物維持時間長的優(yōu)點(diǎn)。丁卡因與其他局麻藥合用時注意毒性反應(yīng)會增加（四）肌松藥與麻醉藥 1、吸入麻醉藥與非去極化肌松藥：增強(qiáng)作用 2、局麻藥與肌松藥：大劑量 、小劑量第二節(jié) 麻醉藥的相互作用第三節(jié) 圍術(shù)期常用藥物的相互作用（一）全身麻醉藥與鎮(zhèn)靜催眠藥 使吸入麻醉藥用量 MAC 有時不良反應(yīng)（二）氯丙嗪與麻醉用藥 冬眠 + 全麻藥 強(qiáng)化麻醉效果 氯丙嗪 阻斷作

13、用 體位性低血壓、HR 肝功能受損 藥物中毒血漿蛋白結(jié)合率高 毒性肝藥酶誘導(dǎo)劑苯巴比妥苯妥英鈉 （三）抗癲癇藥與麻醉用藥麻醉前 調(diào)整用量低蛋白血癥（四）受體阻斷藥與麻醉用藥 減少操作引起的心律失常 肝血流 藥物清除率 蓄積中毒 協(xié)同吸入麻醉藥 CO , BP 心律失常，心跳停止 與選用麻醉藥有關(guān) 治療：Atropine CaCl2 或 Isoprenaline （五）腎上腺素與麻醉用藥 局麻藥與腎上腺素 單胺氧化酶抑制劑等 心律失常, BP驟升（六）強(qiáng)心甙與麻醉用藥 司可林、新斯的明/利血平、氯胺酮、 氟烷、普魯卡因 低鉀、低鎂、低堿 、低氧、酸堿失衡 利尿、過度通氣 低鉀 洋地黃毒性 鈣劑+

14、強(qiáng)心甙：協(xié)同作用 正性肌力 ，毒性 （七）抗心律失常藥與麻醉用藥 利多卡因、奎尼丁 肌膜興奮性 肌松藥作用 利多卡因+吸入麻醉藥 作用 用藥量（八）抗高血壓藥與麻醉用藥 使麻醉藥對心血管的抑制敏感性 吸入麻醉藥的 MAC 可減少 20%30% 目前主張用藥至手術(shù)當(dāng)日，以防血壓反跳。（九）鈣通道阻滯藥與麻醉用藥 增強(qiáng)麻醉藥作用： 心肌抑制、嚴(yán)重房室傳導(dǎo)阻滯、心跳驟停 處理： CaCl2 ，Isoprenaline 增強(qiáng)肌松藥作用（十）支氣管解痙藥與麻醉用藥 茶堿+氟烷 ：心律失常 異丙腎上腺素+氟烷 ：心臟抑制增加（十一）激素與麻醉用藥 皮質(zhì)激素與促皮質(zhì)激素 甲狀腺素：提高心肌對兒茶酚胺的敏 感

15、性，術(shù)前停用 縮宮素：拮抗宮縮（十二）抗凝藥與麻醉用藥 肝素+右旋糖酐，魚精蛋白 酶促，酶抑（十三）抗菌藥物與麻醉用藥 抗菌藥物+肌松藥：肌松作用增強(qiáng)（十四）抗癌藥與麻醉用藥 抑制血漿膽堿酯酶，低蛋白A型題1關(guān)于酶促作用，正確的是（） A誘導(dǎo)藥酶的活性，使藥物代謝增強(qiáng)、加快 B抑制藥酶的活性，使藥物代謝降低、減慢 C降低藥酶的活性，抑制藥物代謝 D抑制藥酶的活性，減慢藥物代謝 E促進(jìn)藥酶的活性，但不影響藥物的代謝2下列哪種藥可加速奎尼丁，利多卡因的代謝？ A異煙肼B苯巴比妥C氯霉素D磺胺E西咪替丁3下列哪種麻醉藥與異氟烷合用可產(chǎn)生第二氣體效應(yīng)？ A氟烷B丙泊酚C氧化亞氮D硫噴妥E七氟烷4以下說法不正確的有 A大多數(shù)抗癲癇藥為肝藥酶誘導(dǎo)劑 B苯巴比妥減慢氯霉素、保泰松的代謝 C苯妥英鈉可增加四氯化碳，氯仿的肝腎毒性 D地西泮可與苯妥英鈉競爭與血漿蛋白的結(jié)合 E兩種抗癲癇藥合用時，藥效會增強(qiáng)5受體阻斷藥與麻醉藥合