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文檔簡介
1、糖類藥物生產(chǎn)工藝課件ppt概 述 1812年 ,俄國化學(xué)家基爾霍夫在加酸煮沸的淀粉中,得到葡萄糖。 1819年法國科學(xué)家布拉孔諾從木屑、亞麻和樹皮中也得到葡萄糖,才認(rèn)識到組成淀粉和纖維素的基本“單元”都是葡萄糖,得實驗式C6H12O6。 1886年,德國化學(xué)家基利阿尼證明了葡萄糖的碳為直鏈,沒有與完整的水分子相結(jié)合。 隨后,糖的諸多其他生物學(xué)功能也已被逐步揭示和認(rèn)識。糖蛋白、糖脂是細(xì)胞膜的重要組成部分,它們作為生物信息的攜帶者和傳遞者,調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長、分化、代謝及免疫反應(yīng)等。 7/22/20222 20世紀(jì)60年代以來,多糖類藥物在抗凝、降血脂、提高機(jī)體免疫、抗腫瘤和抗輻射方面都具有顯著藥理作
2、用與療效,如從擔(dān)子菌分離得到的PSK多糖和香菇多糖對小鼠S180瘤株均有明顯的抑制作用。已作為免疫型抗腫瘤藥物出售。 我國從中藥中也提取了不少多糖物質(zhì),茯苓多糖、云芝多糖、銀耳多糖、胎盤脂多糖等均在臨床應(yīng)用,并取得了一定的治療效果。 概 述 7/22/20223 分類 從化學(xué)結(jié)構(gòu)看,糖是一大類多羥基醛或酮的化合物,依據(jù)其結(jié)構(gòu)特點分為: 單糖: 氨基糖、糖酸、糖醇 聚糖: 低聚糖:蔗糖、麥芽糖、乳糖、棉籽糖等。 多糖:純多糖:右旋糖酐、甘露聚糖(酵母)、果聚糖、香 菇多糖、茯苓多糖、淀粉等 雜多糖:肝素、硫酸軟骨素、透明質(zhì)酸等。 糖的衍生物: 概 述 7/22/20224 性質(zhì) 單糖:還原性、與
3、苯肼反應(yīng)、在稀酸溶液中穩(wěn)定、在 濃堿溶液中很不穩(wěn)定。 低聚糖: 多糖:相對分子質(zhì)量很大,分為直鏈和支鏈兩種,多帶有負(fù)電荷,水合度較大,水溶液具有一定的黏度。多被酸或酶水解變成單糖和低聚糖或其他組成多糖的成分。概 述 7/22/20225 海藻和海帶中的含量較高,在海藻的洗液里含量可達(dá)2,海帶的洗液里約含,是提取甘露醇的好原料。用葡萄糖為原料,經(jīng)電解、脫鹽、精制等制備。電解轉(zhuǎn)化率為98996。還可采用微生物直接發(fā)酵法制得。 甘露醇生產(chǎn)工藝 1、化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì) 白色晶形粉末,無臭,略有甜味,不潮解,易溶于水,微溶于低級醇類和低級胺類、不溶于有機(jī)溶劑。在無菌溶液中較穩(wěn)定,不易為空氣中的氧所氧化。 7
4、/22/20226 2、工藝路線甘露醇生產(chǎn)工藝 7/22/20227 3、制劑 20%甘露醇注射液:稱取結(jié)晶甘露醇,用適量注射用水90攪拌溶解,加1%活性炭,加熱50分鐘過濾,檢測pH()和含量,合格后,澄清過濾,裝入50ml、100ml、250ml輸液瓶中,蒸汽滅菌40分鐘,即得甘露醇注射液。甘露醇生產(chǎn)工藝 4、檢驗 (1) pH, 用電位法;(2)含量測定,碘量法。 5、作用與用途 降顱壓、眼壓7/22/20228 肝素:1916年研究凝血時從肝臟中發(fā)現(xiàn)的,天然抗凝血物質(zhì)。在自然界中,肝素廣泛分布在哺乳動物的肝、肺、心、脾、腎、腦腺、腸動膜、肌肉和血液里,多與蛋白質(zhì)結(jié)合成復(fù)合體存在,這種復(fù)
5、合物無抗凝血活性。此外,還具有澄清血漿脂質(zhì)、降低血膽固醇和增強(qiáng)抗癌藥物療效等作用、臨床廣泛用作各種外科手術(shù)前后防治血栓形成和栓塞,輸血時預(yù)防血液凝固和保存鮮血時的抗凝作用。小劑量時用于防治高血脂癥和動脈粥樣硬化。國外用于預(yù)防血栓疾病,已形成了一種肝素療法。 肝素生產(chǎn)工藝 7/22/202291、化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì) 白色或灰白色粉末,無臭無味,有吸濕性,鈉鹽易溶于水,不溶乙醇、丙酮、二氧六環(huán)等有機(jī)溶劑。是一種含有硫酸基的酸性黏多糖,其分子具有由六糖或八糖重復(fù)單元組成的線狀鏈狀結(jié)構(gòu)。肝素生產(chǎn)工藝 三硫酸雙糖單元二硫酸雙糖單元7/22/202210 2、酶解樹脂法 肝素生產(chǎn)工藝 7/22/202211(
6、2)工藝過程 酶解 取100kg新鮮腸黏膜加苯酚。在攪拌下加入絞碎胰1,用40氫氧化鈉液調(diào)節(jié)pH8.59,升溫至4045,保溫23h,pH8,再加5粗食鹽升溫至90,用6M鹽酸調(diào)節(jié),保溫20 min,以布袋過濾,得酶解濾液。 吸附、洗滌、洗脫 取濾液冷至50以下,用6M氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH7,加入5kg D254強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂,攪拌5h左右,交換完畢,棄去液體,用水、2M和氯化鈉洗滌。用約樹脂體積一半的5M氯化鈉洗脫,后用約為樹脂體積的1/2的3M氯化鈉洗脫,合并洗脫液。 生 產(chǎn) 工 藝 7/22/202212(2)工藝過程 沉淀、脫水、干燥 濾液加入活性炭和95乙醇處理,冷處沉淀812h。
7、棄去上清液,沉淀中加蒸餾水和4倍量95乙醇,冷處放置6h,收集沉淀,用乙醇、丙酮脫水2次,得肝素鈉粗制品。 脫色、沉淀、干燥 10的肝素鈉溶液,以4高錳酸鉀進(jìn)行氧化脫色。以滑石粉作助濾劑過濾,收集濾液。將濾液調(diào)節(jié),用倍的95乙醇置于冷處沉淀6h以上,收集沉淀,再用4倍量的95%乙醇,冷處放置6h以上、收集沉淀物。干燥得肝素鈉精品。腸黏膜換算成總固體7計,收率20000U/kg,最高效價。 生 產(chǎn) 工 藝 7/22/2022133、鹽解樹脂法 生 產(chǎn) 工 藝 7/22/2022144、CTAB(十六烷基三甲基溴化胺)提取法生 產(chǎn) 工 藝 7/22/2022155、以牛肺為原料的提取法生 產(chǎn) 工
8、藝 7/22/202216 6、注解 D254為聚苯乙烯二乙烯苯三甲胺季銨型強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂,機(jī)械強(qiáng)度和耐磨性能差,易破碎,細(xì)碎粒易漂浮而流失。解決辦法采用負(fù)壓吸氣氣泡翻滾攪拌法,利用減壓和虹吸將液體吸入或排出反應(yīng)罐,使樹脂始終在罐內(nèi),減少破碎和流失,提高收率。 肝素是聚陰離子(He-),肝素蛋白質(zhì)用He-Pr+表示,為可溶性。酸性蛋白質(zhì),pI以6計,如果pH選擇8.59,Pr-濃度比Pr+濃度大很多,則酸性蛋白與肝素的復(fù)合物完全可離解;若堿性蛋白質(zhì),pI為10,選擇pH8.59不能促進(jìn)蛋白與肝素復(fù)合物的離解。必須選擇pH11512,才能完全離解。 生 產(chǎn) 工 藝 7/22/202217
9、6、注解 洗脫肝素要控制鹽的陽離子,其反應(yīng): 氯化鈉的濃度越大,R+Cl的濃度越小,有利于He-Na+的生成,宜用動態(tài)洗脫。因R+He-結(jié)合較牢,交換需要相當(dāng)高的鹽濃度,氯化鈉常用2M、3M,能使He-近100地洗脫下來。 生 產(chǎn) 工 藝 7/22/202218 6、注解 氧化作用能除去熱原、脫色配合調(diào)pH和加熱,除去雜質(zhì),提高肝素的效價。有機(jī)雜質(zhì)少時,氧化時間短,否則反之。由于高錳酸鉀氧化作用較強(qiáng),破壞肝素和增加K+的含量,故改用加入總量4的過氧化氫,分兩次加、好于單用高錳酸鉀,不增加水溶液的新成分。1977年國內(nèi)研究成功的過氧化氫高錳酸鉀組合氧化工藝,克服了單用高錳酸鉀氧化破壞肝素的缺點。具體操作是先用低濃度的過氧化氫,在堿性介質(zhì)中室溫進(jìn)行氧化,由于條件溫和,可長時間放置。剩下難氧化的雜質(zhì),逐漸升溫氧化,至80時,再加高錳酸鉀最后氧化即可完成。 7/22/202219思 考 題1、簡述甘露醇的生產(chǎn)工藝。2、試討論肝素各生產(chǎn)工藝的異同點。7/22/202220人有了知識,就會具備各種分析能力
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