創(chuàng)新藥物學(xué)-中藥與天然藥物的研究與評價課件

1、第一節(jié) 中藥與天然藥物特殊性及評價原則第二節(jié) 藥學(xué)研究第三節(jié) 臨床前藥理研究第四節(jié) 藥動學(xué)研究第五節(jié) 臨床前毒理評價第六節(jié) 臨床研究主要內(nèi)容第一節(jié) 中藥與天然藥物的特殊性及評價原則中藥材是天然藥物的重要資源之一，中醫(yī)藥具有自身的理論體系，依據(jù)其理論設(shè)計和使用中藥是繼承和發(fā)展中醫(yī)藥的重要組成部分。中國藥典（一部）規(guī)定中藥材的質(zhì)量要求包括：基源、性狀、鑒別、檢查、含量測定、炮制、性味與歸經(jīng)、功能與主治等是中藥材與飲片特有的檢查與說明項。就制劑而言，除處方外，藥典引入了中藥和天然藥物的制法。與化學(xué)藥物原料與制劑分段生產(chǎn)、分段控制不同，中藥和天然藥物制劑涵蓋了從原料加工到制劑成型的全過程，同時中藥和天

2、然藥物制劑大多數(shù)以原藥材或粗提物為原料制備而成。因此，中藥和天然藥物與化學(xué)藥物在質(zhì)量控制理念上有著明顯的不同，化學(xué)藥物更加注重終端產(chǎn)品控制（如純度、結(jié)構(gòu)），而中藥和天然藥物則注重過程控制（制法）。中藥研發(fā)實例：經(jīng)典復(fù)方生脈散的研究與開發(fā)通過文獻(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)生脈散有以下特點：1.該方是治療氣陰兩虛型心血管疾病的重要方劑；2.該方在歷代書籍記載中各個組成藥物的劑量及比例各不相同；3.該方各組成藥材存在多來源、多炮制品現(xiàn)象。因此對該方的評價與開發(fā)應(yīng)重點關(guān)注以上問題。1.藥效學(xué)研究鑒于生脈散及相關(guān)制劑臨床上廣泛用于防治心血管疾病，同時該方的方證是氣陰兩虛證，治則為益氣養(yǎng)陰。2.藥學(xué)研究用什么藥材組方、按什

3、么比例組方是傳統(tǒng)方劑獲得知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)的關(guān)鍵。天然藥物研發(fā)實例：麥冬的研究與開發(fā)前期研究證明麥冬皂苷抗心血管疾病的作用特點有別于化學(xué)藥物的鈣通道、B受體、血管緊張素受體等，進(jìn)一步的研究證明麥冬皂苷的抗炎、抗心腦血管活性與抑制NMMHC2A相關(guān)。麥冬皂苷源于中藥麥冬，但對麥冬皂苷的研究思路和臨床治療主要是以現(xiàn)在疾病為對象，體現(xiàn)了天然藥物研究的特點。第二節(jié)藥學(xué)研究藥品注冊管理辦法附則中規(guī)定，中藥與天然藥物新藥申報材料的藥學(xué)研究部分較化學(xué)藥品多出以下相關(guān)要求：1.藥材來源及鑒定依據(jù)，2.藥材生態(tài)環(huán)境、生長特征、形態(tài)描述、栽培或培植（培育）技術(shù)、產(chǎn)地加工和炮制方法等，3.藥材標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明，并提供藥

4、品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)及有關(guān)資料，4.提供植物、礦物標(biāo)本，植物標(biāo)本應(yīng)當(dāng)包括花、果實、種子等。中藥與天然藥物相關(guān)資源研究的前期工作應(yīng)包括藥材種類、產(chǎn)量、商品流通以及資源更新能力等方面的調(diào)研。中藥材資料與中藥產(chǎn)業(yè)化發(fā)展相互制約影響，不當(dāng)?shù)拈_發(fā)利用很可能導(dǎo)致資源匱乏和環(huán)境破壞。這也是在中藥開發(fā)研究中所需要關(guān)注的問題。因此，中藥新藥的研制要保障中藥材來源的穩(wěn)定和資源的可持續(xù)利用，并關(guān)注對環(huán)境等因素的影響。1.中藥與天然藥物的來源研究中藥與天然藥物劑型選擇、提取路線設(shè)計、技術(shù)條件優(yōu)選等均需滿足臨床的需要，其中中藥需在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下進(jìn)行，要適合于工業(yè)化生產(chǎn)，并盡可能提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，使所研制的新藥安全、有效、可控、穩(wěn)

5、定。工藝研究首先要明確研究對象及研究目的。2.中藥與天然藥物制備工藝研究類新藥由于成分明確，只需對該有效成分針對性地設(shè)計相關(guān)提取分離工藝和制劑工藝，并結(jié)合相關(guān)質(zhì)控方法予以評價。類新藥一般更側(cè)重于相關(guān)制劑工藝。類新藥主要涉及的是有效部位及其制劑。類新藥為劑型改制類藥物，其工藝研究主要也是制劑工藝研究。類新藥涉及對處方的分析。2.中藥與天然藥物制備工藝研究 中藥與天然藥物中所含有的化學(xué)成分是其發(fā)揮功效的物質(zhì)基礎(chǔ)，中藥新藥的質(zhì)量控制也以物質(zhì)基礎(chǔ)研究為前提。物質(zhì)基礎(chǔ)研究即明確藥品中的有效成分，為質(zhì)量控制和工藝研究確定評價的依據(jù)，常見的方法主要是通過經(jīng)典的植物化學(xué)分離純化的技術(shù)獲得化學(xué)成分，鑒定其結(jié)構(gòu)并

6、檢測其活性，以確定合理的質(zhì)控指標(biāo)。近年來又逐步發(fā)展出生物活性導(dǎo)向分離、中藥血清藥物化學(xué)和生物色譜法等新的方法和技術(shù)。 3.中藥與天然藥物物質(zhì)基礎(chǔ)與質(zhì)量控制研究第三節(jié) 臨床藥理研究1、中藥、天然藥物的非臨床藥效學(xué)試驗研究余姚根據(jù)其立體依據(jù)、功能主治、適應(yīng)癥等，原則合適的試驗方法進(jìn)行主要藥效學(xué)及次要藥效學(xué)研究。2、一般主要藥效學(xué)研究需要提供兩種動物模型的試驗。概述3、有效成分制劑需要對其藥理機(jī)制進(jìn)行初步研究。新的天然藥物復(fù)方制劑，應(yīng)進(jìn)行處方的有效性方面篩選，提供各種組分藥效、毒理的互相影響試驗資料及文獻(xiàn)資料。概述中藥、天然藥物和化學(xué)藥品組成d復(fù)方制劑需要提供重要、天然藥物和化學(xué)藥品間藥效、毒理互相

7、影響的比較性研究試驗資料及文獻(xiàn)資料，以及中藥、天然藥物對化學(xué)藥品生物利用度影響的試驗資料。對于有效成分制劑，如有同類成分組成的、已在國內(nèi)上市銷售的從單一植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑，則應(yīng)當(dāng)進(jìn)行藥效學(xué)及其他方面的比較，以證明新制劑的優(yōu)勢和特點。概述1.沿用西藥“病”的動物模型隨著醫(yī)學(xué)實驗科學(xué)的不斷發(fā)展，已建立了較多的、相對成熟的、可用于評價藥物有效性的實驗動物模型，并且無論在評價化學(xué)藥物，還是中藥、天然藥物的有效性方面已發(fā)揮了相當(dāng)?shù)姆e極作用。目前中藥天然藥物的有效評價多數(shù)仍沿用西醫(yī)“病”的動物模型。一、中藥、天然藥物臨床前藥效學(xué)評價的特點一、中藥、天然藥物臨床前藥效學(xué)評價的特點

8、2.盡量體現(xiàn)中醫(yī)“證”的特色中醫(yī)藥的特色與優(yōu)勢在于“整體觀念”與“辯證論治”，因此中醫(yī)證候動物模型的建立和規(guī)范化是中藥藥理實驗系統(tǒng)的基礎(chǔ)和前提。但由于中醫(yī)各種“證”的本質(zhì)尚不明了以及建立中醫(yī)“證”的動物模型難度較大，中藥藥理研究中動物模型的規(guī)范化一直處于不成熟階段，對中藥多種功能主治以及復(fù)方藥效特點的評價還存在相當(dāng)?shù)碾y度。藥證結(jié)合是目前中醫(yī)臨床的重要診斷模式，是一種在臨床診療中既重視對西醫(yī)疾病的診斷，又注重對中醫(yī)證候認(rèn)識的診療模式。為適應(yīng)中醫(yī)臨床病辨證相結(jié)合的實際，以相關(guān)的病癥結(jié)合動物模型進(jìn)行中藥的藥效學(xué)評價，也日益受到關(guān)注。一、中藥、天然藥物臨床前藥效學(xué)評價的特點3.注重綜合整體評價由于中藥

9、新藥特別是復(fù)方新藥是含有多種活性成分的復(fù)雜體系，其藥效往往通過多成分、多途徑、多環(huán)節(jié)和多靶而發(fā)揮。因此，在評價中藥要消失應(yīng)立足于整體，精密結(jié)合已取得的研究進(jìn)展，積極探索建立病證結(jié)合模型和評價系統(tǒng)，從多個角度設(shè)計多種藥效學(xué)評價方法或指標(biāo)進(jìn)行綜合評價，獲得更多的藥效學(xué)信息。一、中藥、天然藥物臨床前藥效學(xué)評價的特點4.病癥結(jié)合動物模型的構(gòu)建思路復(fù)制能充分體現(xiàn)中醫(yī)證候特性的動物模型是準(zhǔn)確反映中藥藥效的前提。目前存在的證候動物模型研制思路主要有五種：病因造模、藥物造模、病理造模、病因病理結(jié)合模型、病癥結(jié)合模型。其中，病癥結(jié)合動物模型既有西醫(yī)疾病的病理特點，又有中醫(yī)證候的特征，是宏觀和微觀的結(jié)合，在證候生

10、物學(xué)基礎(chǔ)未闡明的情況下是較為合適的研究模式，最具實用價值。目前，常見的病癥結(jié)合動物模型大致可以分為以下幾類。一類是根據(jù)現(xiàn)在醫(yī)學(xué)理論復(fù)制疾病模型，在疾病模型的基礎(chǔ)上再根據(jù)中醫(yī)理論復(fù)制證候模型。一、中藥、天然藥物臨床前藥效學(xué)評價的特點如采用高脂飼料喂養(yǎng)后進(jìn)行空腹尾靜脈注射鏈脲佐菌素造成2型糖尿病大鼠模型，同時運用中藥四氣五味的藥性理論，根據(jù)辛苦、大苦大寒、溫?zé)崴幬飺p傷機(jī)體陽氣、津液的原理，通過灌服大鼠不同味性的中藥分別研制陰陽兩虛型、陰虛熱盛型、氣陰兩虛型、血瘀氣滯型4種臨床常見的2型糖尿病動物模型。通過考察不同的行為體征變化和相應(yīng)的客觀指標(biāo)并進(jìn)行藥物干預(yù)驗證模型的合理性。一、中藥、天然藥物臨床前

11、藥效學(xué)評價的特點一類是根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)李露露你建立疾病模型，在不采取任何人為手段的情況下觀察疾病本身發(fā)展過程中的證候類型變化。如通過觀察自發(fā)性高血壓模型大鼠（SHR）的一般行為，易激惹程度、旋轉(zhuǎn)耐受時間、痛閾、大小便狀況、毛發(fā)色澤、毛發(fā)生長速度、體重、舌象、眼球突出度、眼結(jié)膜色度、血壓、心率等指標(biāo)，并與正常大鼠作對照，對早期SHR的中醫(yī)證候?qū)傩赃M(jìn)行了宏觀表征及行為學(xué)的研究，認(rèn)為SHR早期階段的中醫(yī)證候類似人類高血壓肝火上炎癥。一、中藥、天然藥物臨床前藥效學(xué)評價的特點還有一類是根據(jù)中醫(yī)理論建立證候模型，再根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論造成疾病的病理改變，從而建立病癥結(jié)合動物模型。如用高脂飼料喂養(yǎng)、每日冰柜冷藏配合

12、皮下注射腦垂體后葉素，建立冠心?。ㄐ模╆柼撗鲎C大鼠模型，通過考察動物的整個表現(xiàn)、體溫、心電圖、血脂、心肌酶、心臟彩超檢查以及溫陽活血藥干預(yù)反證等多個環(huán)節(jié)論證模型與臨床冠心?。ㄐ模╆柼撗鲎C表現(xiàn)的一致性。一、中藥、天然藥物臨床前藥效學(xué)評價的特點5.組分配伍的研究方法方劑是中醫(yī)臨床用藥的主要形式，通過藥物配伍可提高臨床療效。中藥有效組分配是以中醫(yī)學(xué)理論為基礎(chǔ)，以現(xiàn)代科學(xué)思想為指導(dǎo)，以臨床有效的名優(yōu)中藥二次開發(fā)為切入點，遵守傳統(tǒng)方劑的配伍理論與原則，在基本搞清方劑藥效物質(zhì)和作用機(jī)制的基礎(chǔ)上，以組效關(guān)系為基礎(chǔ)，采用現(xiàn)代藥理學(xué)方法進(jìn)行有效成分劑量的最佳配伍研究，最后確定組成和劑量，成為組分清楚的現(xiàn)代復(fù)

13、方。組分配伍的提出，是對方劑、中藥復(fù)方配伍組方的重大創(chuàng)新，與中藥現(xiàn)代化研究的立足點、出發(fā)點、關(guān)鍵點、突破點相一致，實現(xiàn)了方劑整體效果的一致，實現(xiàn)了方劑整體效果的優(yōu)勢，對研究開發(fā)現(xiàn)代化中藥新藥有深遠(yuǎn)的意義，是中國現(xiàn)代化研究的重要途徑。二、中藥臨床前藥理評價體外實驗方法1、中藥血清藥理學(xué)：是指將中藥或中藥復(fù)方經(jīng)口給動物灌服一定時間后采集動物血液、分離血清，以含藥血清代替中藥粗提取物作為藥物源，加入離體反應(yīng)系統(tǒng)中從而研究其藥理作用的一種半體內(nèi)實驗方法。（1）實驗動物的選擇（2）劑量的選擇（3）采血時間的確定（4）血清滅活與保存（5）血清添加量和對照組的設(shè)立二、中藥臨床前藥理評價體外實驗方法2、中藥腦

14、脊液藥理實驗方法（1）動物的選擇（2）給藥次數(shù)以及給藥劑量（3）腦脊液d采集方法以及制備技術(shù)3、中藥臨床前藥理作用機(jī)制的研究4、基于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)理念的創(chuàng)新中藥研究與評價5、基于整合化學(xué)物質(zhì)組學(xué)、整體系統(tǒng)生物學(xué)的中藥復(fù)方配伍和作用機(jī)制研究6、基于各類組學(xué)技術(shù)的中藥作用機(jī)制研究7、基于網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)方法的中藥藥理學(xué)作用機(jī)制研究第四節(jié) 藥動學(xué)研究中藥藥動學(xué)的特點與難點中藥藥動學(xué)研究的關(guān)鍵內(nèi)容中藥藥動學(xué)在中藥新藥研究中的作用中藥藥動學(xué)的研究實例中藥藥動學(xué)評價與展望第四節(jié) 藥動學(xué)研究一、中藥藥動學(xué)的特點與難點1.中藥的化學(xué)成分 中藥成分較多，體內(nèi)吸收成分復(fù)雜，許多中藥活性成分極性過大，難以透過腸壁細(xì)胞膜，或者極

15、性過小雖易被腸黏膜細(xì)胞攝取，但很難擴(kuò)散到血液循環(huán)中，給體內(nèi)需要濃度檢測帶來很大不便。一、中藥藥動學(xué)的特點與難點2.中藥的藥效物質(zhì)基礎(chǔ) 中藥有效成分不明確，含量高的成分不一定是真正的起效物質(zhì)或不是其主要作用的物質(zhì)。有些中藥成分在體外有效而在體內(nèi)因快速被代謝而失活，另一些成分是體外無效，用藥后體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性代謝物而發(fā)揮作用，并且許多藥效通常是多組分共同作用的結(jié)果，因此，藥物代謝與藥效闡釋之間存在較大的研究難度。一、中藥藥動學(xué)的特點與難點3.中藥的代謝模型： 多組分化合物的藥動學(xué)-藥效學(xué)結(jié)合模型難以構(gòu)建和擬合，各類化合物的代謝速度不同，藥效也不同，如何使藥動學(xué)的血藥峰濃度（Cmax）、濃度達(dá)峰時間（

16、tmax）、和消除半衰期（t1/2）與藥效學(xué)的最大效應(yīng)和效應(yīng)持續(xù)時間等關(guān)聯(lián)起來，目前仍是該領(lǐng)域待解決的問題之一。4.中藥化學(xué)成分代謝中的互相作用： 對于單味中藥，其活性成分有可能是同一母核的化合物，這就有可能導(dǎo)致藥物代謝或轉(zhuǎn)運體方面的相互作用。二、中藥藥動學(xué)研究的關(guān)鍵內(nèi)容1.中藥整體藥動學(xué)表征 中藥含有多種結(jié)構(gòu)類型化學(xué)成分，而不同結(jié)構(gòu)類型的化學(xué)成分的藥動學(xué)特征大相徑庭，當(dāng)前通過多組分藥動學(xué)研究所獲得的各成分孤立藥動學(xué)參數(shù)，對于中藥臨床給藥方案的設(shè)計缺乏實質(zhì)性的指導(dǎo)意義。2.中藥有效組分體內(nèi)外ADME特征與機(jī)制 闡明中藥所含主要有效組分在生物體內(nèi)外的ADME特性與機(jī)制，是中藥藥動學(xué)面臨的關(guān)鍵科學(xué)

17、問題之一。二、中藥藥動學(xué)研究的關(guān)鍵內(nèi)容3.中藥體內(nèi)藥效物質(zhì)基礎(chǔ) 中藥成分可能在生物體內(nèi)通過廣泛代謝轉(zhuǎn)化生成活性代謝產(chǎn)物而發(fā)揮藥效作用，中藥發(fā)揮藥效作用的物質(zhì)基礎(chǔ)應(yīng)是在生物體內(nèi)具有適宜動力學(xué)特征的原形成分組及活性代謝物組，因而中藥藥動學(xué)研究對于揭示重要體內(nèi)復(fù)雜藥效物質(zhì)基礎(chǔ)具有重要作用。4.中藥方劑組分藥代配伍機(jī)制 理論上，方劑組分配伍作用可發(fā)生在化學(xué)、藥代、藥效等各個層次，但方劑組分配伍作用模式大致可分為兩類，一是影響生物體內(nèi)有效組分的質(zhì)和量的構(gòu)成，一是在藥代/藥效環(huán)節(jié)產(chǎn)生協(xié)同、拮抗等相互作用。三、中藥藥動學(xué)在中藥新藥研究中的作用有助于闡明中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)制，為建立中藥質(zhì)量評價方法、克服

18、劑型改革的盲目性提供依據(jù)，從而指導(dǎo)中藥制劑處方與工藝篩選及劑型改革；有助于發(fā)現(xiàn)新的藥效成分，為發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)化合物提供依據(jù)，從而促進(jìn)新藥的研制；有助于闡明復(fù)方配伍原理，為篩選中藥新組方及租房優(yōu)化提供依據(jù)，促進(jìn)中藥復(fù)方新藥的研制；闡明藥動學(xué)規(guī)律及藥物相互作用規(guī)律，有助于確定給藥方式、給藥劑量、給藥間隔及療程，從而有助于提高臨床整體治療水平。 四、中藥藥動學(xué)的研究實例中藥單體成分的藥動學(xué)研究：雷公藤甲素是中藥雷公藤的活性成分，是潛在的抗免疫制劑，具有多組織毒性，但其毒性機(jī)制仍不清楚。Shao等進(jìn)行雷公藤甲素的藥動學(xué)性質(zhì)研究發(fā)現(xiàn)，大鼠灌胃給予雷公藤甲素0.6mg/kg、1.2mg/kg、和2.4mg/

19、kg時，其血藥濃度在15min內(nèi)能達(dá)到峰值，在血液中快速消除，其消除半衰期為20min左右。在灌胃給藥0.6mg/kg時，其口服生物利用度為72.08%，但在給藥4小時后，在血液和組織就檢測不到藥物了，在口服1.2mg/kg組和2.4mg/kg組，給藥后，有些大鼠因為雷公藤甲素的毒性而死亡。以上結(jié)果顯示：雷公藤甲素在體內(nèi)快速吸收、分布和代謝，在暴露濃度時，有潛在的毒性。四、中藥藥動學(xué)的研究實例中藥多組分的藥動學(xué)研究：人參的主要成分人參皂苷是包含苷元以原人參二醇或原人參三醇為母核的糖苷類化合物。人參皂苷很難被胃液及肝臟中的酶分解，口服后，腸道的吸收率很低，血清中只能檢測到其腸道細(xì)菌的代謝產(chǎn)物，他

20、們均能抗苯并芘引起的誘變，且具有劑量依賴性。一類化合物是原人參二醇類皂苷的最終代謝產(chǎn)物，體內(nèi)和體外均表現(xiàn)出較強地抑制腫瘤入侵、生長和轉(zhuǎn)移的藥理活性。采用對同源小鼠皮下注射Lewis肺癌（LLC）的自發(fā)轉(zhuǎn)移模型，發(fā)現(xiàn)代謝產(chǎn)物的抗轉(zhuǎn)移活性要好于Rb1，說明：實際起作用的是Rb1腸道細(xì)菌的代謝產(chǎn)物，人參皂苷Rg3口服生物利用率極低，主要通過在腸道菌群作用下生成人參皂苷Rh2和原人參二醇，后兩者的體外抗腫瘤活性強于人參皂苷Rg3，可以推測人參皂苷是一種天然的前藥。五、中藥藥動學(xué)評價與展望進(jìn)步主要體現(xiàn)在：單體成分藥物的藥動學(xué)研究逐漸完善；藥材或復(fù)方制劑的藥動學(xué)研究逐漸開展；努力探索實踐各種方法說明中藥在

21、體內(nèi)的過程，除了傳統(tǒng)的血藥濃度法外，生物效應(yīng)法是較為廣泛的一種方法。雖然重要的藥動學(xué)研究已取得了明顯進(jìn)展，但是扔存在明顯不足之處，如分析方法學(xué)確證不完善等。目前，中藥的藥動學(xué)研究絕大多數(shù)停留于非臨床藥動學(xué)階段，人體藥動學(xué)較少開展。研究者在做完藥動學(xué)試驗后，常常對其結(jié)果缺少綜合分析評價，未能結(jié)合藥物開發(fā)進(jìn)程及臨床應(yīng)用之間進(jìn)行全面分析。第五節(jié) 臨床前毒理評價一、中藥與天然藥物臨床前的毒理評價1.中藥與天然藥物臨床前毒理評價中藥和天然藥物臨床前毒理包括急性毒性、長期毒性、制劑安全性和依賴性等主要與局部或物全身給藥相關(guān)的特殊安全性、遺傳病毒性、生殖性和致癌性等6個方面。對于不同注冊分類的中藥和天然藥物

22、，要進(jìn)行不同的臨床前毒理評價。有些藥物劑型的改變也要進(jìn)行相關(guān)的毒理試驗。例：“注冊分類1-2，4-7”的中藥和天然藥物，必須進(jìn)行急性毒性和長期毒性研究。一、中藥與天然藥物臨床前的毒理評價2.含毒性藥材的中藥臨床前毒理研究對于處方中含毒性藥材的中藥，且劑型為口服制劑時，申請改劑型或仿制，針對用藥對象不同，應(yīng)做相關(guān)的安全性研究。對于處方中含有罌粟殼的中藥制劑，未提供研制立項批復(fù)文件，不批準(zhǔn)已有國家標(biāo)準(zhǔn)中藥的改劑型及仿制。處方中含有化學(xué)藥物或單一中藥有效成分的口服制劑，申請已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的仿制，應(yīng)提供安全性研究資料。藥品不良反應(yīng)信息通報中報道有明顯不良反應(yīng)的口服制劑，申請減免臨床試驗的改劑型和仿制

23、難以保證用藥的安全性，需要提供沖過分的安全性資料研究資料說明改劑型和仿制品種的安全性。一、中藥與天然藥物臨床前的毒理評價3.中藥注射劑臨床前毒理評價新的重要、天然藥物注射劑的注冊申請應(yīng)進(jìn)行急性毒理、長期毒性、制劑安全性試驗；首次應(yīng)用于注射劑應(yīng)提供遺傳毒性、生殖毒性試驗資料，必要時需提供致癌性試驗資料。注射劑急性毒性試驗和長期毒性試驗：采用嚙齒類和非嚙齒類兩種動物主要包括：刺激性、過敏性、溶血性試驗對改變給藥途徑的中藥、天然藥物注射劑，其臨床前毒理研究要求與新的中藥、天然藥物注射劑相同。二、中藥、天然藥物臨床前毒理評價的特點1.醫(yī)學(xué)理論背景的差異中藥是在中醫(yī)理論指導(dǎo)下哦嗚不同之處使用的，導(dǎo)致中藥

24、在臨床前安全評價方面具有與化學(xué)藥物不同之處。中藥在應(yīng)用過程中講究藥材和飲片的炮制加工，以達(dá)到減毒增效、質(zhì)量均一的目的。中藥在臨床使用中講究辨證使用，應(yīng)用于不同的病癥、不同的患者時，用藥方法和用藥劑量都吹在差異。因此，在進(jìn)行中藥的臨床前安全性評價時，應(yīng)充分考慮中藥理論基礎(chǔ)，以達(dá)到減毒增效，合理用藥的目的。二、中藥、天然藥物臨床前毒理評價的特點3.藥物質(zhì)量控制方面的差異中藥源于自然界的動植物或礦物，雖然進(jìn)行了一定程度的提純，但成分復(fù)雜、純度不高。在極性、溶解性和其他物化特性方面都極為復(fù)雜。因此在中藥非臨床安全性評價時，其受試物在配制方式、載藥量、給藥方法、給藥劑量等方面達(dá)不到化學(xué)藥的要求。例如，傳

25、統(tǒng)制備工藝的重要復(fù)方制劑在長期毒性試驗中可能就面臨給藥劑量無法提高，灌胃給藥過程中容易對動物造成傷害等問題。三、中藥在現(xiàn)代使用中的毒性傳統(tǒng)的中藥使用方法主要是水煎提取法，主要的給藥途徑是口服給藥和外用藥。隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的方法，中藥吸取了化學(xué)藥物的制劑方法，如采用有機(jī)溶劑提?。辉诮o藥途徑方面，也增加了注射劑等新的給藥方法。例如：中藥黃獨，將75%的黃獨乙醇提取物依次用氯仿、乙酸乙酯、正丁醇萃取。氯仿層萃取物引起大叔肝臟損傷最明顯，主要表現(xiàn)為肝細(xì)胞破壞、炎細(xì)胞浸潤。三、中藥在現(xiàn)代使用中的毒性中藥注射劑系指在中醫(yī)藥傳統(tǒng)理論的指導(dǎo)下，中藥材經(jīng)提取純化后制成的供注入人體的溶液、乳狀液及供臨用前配置溶液

26、的粉末或濃溶液無菌制劑，為我國獨創(chuàng)。過敏機(jī)制：中藥注射劑改變給藥途徑，導(dǎo)致藥物在體內(nèi)的代謝過程改變。肌肉注射或靜脈注射的給藥方式?jīng)]有經(jīng)過消化道代謝和篩選而直接進(jìn)入血液循環(huán)，中藥中的半抗原類物質(zhì)有可能和血液中的蛋白質(zhì)結(jié)合，從而導(dǎo)致過敏反應(yīng)。過敏級別：中藥注射劑引起的過敏反應(yīng)多種多樣，可發(fā)生于任何系統(tǒng)和器官。輕者為蕁麻疹及藥疹，中度反應(yīng)表現(xiàn)為呼吸困難，重者表現(xiàn)為過敏性休克，甚至生命危險。三、中藥在現(xiàn)代使用中的毒性對策：明確中藥注射劑中的有效成分，并應(yīng)用新技術(shù)對有效成分進(jìn)行提取、精制、分離，減少無效成分和雜質(zhì)。如微孔濾膜技術(shù)、超濾等現(xiàn)代先進(jìn)的技術(shù)能解決注射劑中的雜質(zhì)殘留、顆粒過大的問題，提高中藥注射

27、劑的質(zhì)量。隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，許多被認(rèn)為無毒無副作用的傳統(tǒng)中藥，也發(fā)現(xiàn)其可能的毒性。例如：銀杏葉具有斂肺止喘、活血止痛的功效，但現(xiàn)代科學(xué)研究表明銀杏葉具有神經(jīng)毒性作用。第六節(jié) 臨床研究一、期臨床試驗二、期臨床試驗三、期臨床試驗四、期臨床試驗一、期臨床試1、目的檢驗試驗用藥對人體的安全性。也可以研究最佳劑量和給藥方法。通常一期臨床試驗只在小部分病人中進(jìn)行。2、試驗設(shè)計（1）劑量設(shè)計通常包括單劑量和多劑量兩種給藥方式，首先進(jìn)行單劑量試驗再進(jìn)行多劑量試驗，主要是為了評估藥物的初始安全性和耐受性。中藥的期臨床試驗主要明確初始劑量和最大劑量。一、期臨床試根據(jù)動物試驗劑量，制定預(yù)測劑量，用其1/5量作

28、為初始劑量，對于動物有毒性反應(yīng)或注射劑的劑量，可取預(yù)測劑量的1/101/15量作為初始劑量。在劑量遞增的過程中出現(xiàn)某些不良反應(yīng)，雖未達(dá)到最大劑量，也應(yīng)終止試驗。在達(dá)到最大劑量時，雖未出現(xiàn)不良反應(yīng)也應(yīng)終止試驗。一個受試者只能接受一個劑量的試驗，不得對同一個受試者進(jìn)行劑量遞增與累積耐受試驗，確保受試者的安全。一、期臨床試（2）療程單次給藥組為給藥物一次試驗即結(jié)束，而多次給藥組的療程則需要具體問題具體分析。一般而言化學(xué)藥物多次給藥組的藥動學(xué)試驗為連續(xù)給藥710天，將中藥多次給藥組設(shè)計周期與化學(xué)藥物相同，是否能夠達(dá)到期臨床試驗?zāi)康?，尚有爭議。因此，需結(jié)合藥物特點及臨床實際情況，并考慮到倫理學(xué)問題，進(jìn)行合理的制定。一、期臨床試3、不良反應(yīng)在中藥期臨床試驗中，由于藥物特點不同，不良反應(yīng)的表現(xiàn)也有差異。一般觀察24小時，個別藥物可觀察25天，應(yīng)根據(jù)藥物代謝的規(guī)律制定詳細(xì)的觀察時點，出現(xiàn)不良反應(yīng)者應(yīng)追蹤隨訪，直至恢復(fù)。在單次給藥組中，出現(xiàn)不良反應(yīng)主要以密切觀察為主，一般輕度不良反應(yīng)不需要對癥處理，重點觀察其何時消失；中、重度不良反應(yīng)則需對癥處理。多次給藥組中出現(xiàn)中、重度