水WaterNakcl-浙江大學(xué)教學(xué)信息化平臺(tái)課件

1、康 利 軍 浙江大學(xué)神經(jīng)科學(xué)研究所醫(yī)學(xué)院科研樓A412/414/416KANGLIJUNZJU.EDU.CN肝 性 腦 病 Hepatic Encephalophathy是指在排除其它已知腦病的前提下，繼發(fā)于各種急慢性肝病或各種原因的門(mén)體分流的神經(jīng)精神綜合癥。肝性腦病急慢性嚴(yán)重肝病毒性物聚集，經(jīng)血循環(huán)入腦神經(jīng)精神癥狀急性肝衰竭、肝硬化意識(shí)障礙、行為失常、昏迷病 因1、肝硬化2、門(mén)體分流手術(shù)（經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流術(shù)TIPS）3、重癥病毒性肝炎、中毒性肝炎、藥物性肝病的肝功能衰竭階段4、原發(fā)性肝癌5、急性妊娠期脂肪肝6、嚴(yán)重膽道感染肝硬化發(fā)生HE者占70%TIPS門(mén)體分流手術(shù)（經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流

2、術(shù)TIPS）transjugular intrahepatic portosystemic shunt 上消化道出血大量排鉀利尿、放腹水高蛋白飲食催眠鎮(zhèn)靜藥、麻醉藥便秘、尿毒癥外科手術(shù)、感染。誘 因第11屆世界胃腸會(huì)議工作組推薦HE類(lèi)型 HE命名 A(Acute) 與急性肝功能衰竭相關(guān)的腦病(Acute) B(Bypass) 無(wú)固有肝病、與門(mén)體旁路相關(guān)的腦病(Bypass) C(Cirrhosis) 與肝硬化和門(mén)脈高壓或門(mén)體分流相關(guān)腦病(Cirrhosis) 肝性腦病的類(lèi)型HE亞型 HE再分型 C(Cirrhosis)發(fā)作性HE 突發(fā)性HE自發(fā)性HE復(fù)發(fā)性HE持續(xù)性HE 輕度HE重度HE治療依

3、賴(lài)性HE輕微型HE （亞臨床性HE）肝性腦病臨床分期分期意識(shí)狀態(tài)神經(jīng)系統(tǒng)改變腦電圖一期（前驅(qū)期）輕度性格改變和行為失常，但應(yīng)答準(zhǔn)確?？沙霈F(xiàn)撲翼樣震顫、生理反射（+）、病理反射（-）對(duì)稱(chēng)性慢波（每秒47次）二期（昏迷前期）嗜睡、晝睡夜醒、理解力、定向力、計(jì)算力等意識(shí)障礙和行為失常。出現(xiàn)撲翼樣震顫、肌張力增高、生理反射（+）、病理反射（-）對(duì)稱(chēng)性慢波（每秒47次）三期（昏睡期）昏睡能喚醒、常有意識(shí)不清、幻覺(jué)、理解力、計(jì)算力尚失。出現(xiàn)撲翼樣震顫、肌張力明顯增高、生理反射（+）、病理反射（-）對(duì)稱(chēng)性慢波（每秒47次）四期（昏迷期）神志完全尚失，不能喚醒, 可有陣發(fā)性抽搐。無(wú)法引出撲翼樣震顫、生理反射（

4、-）、病理反射（+/-）極慢波（每秒1.53次）撲翼樣震顫是由于既有基底節(jié)病變又有小腦性共濟(jì)失調(diào)而引起。 此種震顫粗大，節(jié)律稍慢，通常呈對(duì)稱(chēng)性，累及上肢及下肢，肌張力高低可變。當(dāng)病人平伸手指及腕關(guān)節(jié)時(shí)，腕關(guān)節(jié)突然屈曲，然后又迅速伸直，加上震顫多動(dòng)，類(lèi) 似鳥(niǎo)的翅膀在扇動(dòng)，故稱(chēng)撲翼樣震顫。多見(jiàn)于代謝性疾病，如肝豆?fàn)詈俗冃?、肝昏迷以及尿毒癥等；也見(jiàn)于呼吸衰竭時(shí)肺性腦病。與抽搐的區(qū)別：抽搐是不隨意運(yùn)動(dòng)的表現(xiàn)，是神經(jīng)-肌肉疾病的病理現(xiàn)象，表現(xiàn)為橫 紋肌的不隨意收縮。 腦組織的功能和代謝障礙肝病腦病氨中毒學(xué)說(shuō)-氨基丁酸學(xué)說(shuō)假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)血漿氨基酸失衡學(xué)說(shuō)其他神經(jīng)毒質(zhì)肝性腦病的發(fā)生機(jī)制1、門(mén)體分流性HE

5、門(mén)腔靜脈之間側(cè)支循環(huán)來(lái)自腸道的毒物未被肝臟解毒和清除體循環(huán)腦功能紊亂2、急性肝性腦病 暴發(fā)性肝功能衰竭一、氨中毒學(xué)說(shuō)（ ammonia intoxication ）（一）氨中毒的誘發(fā)因素（二）氨對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用氨的形成和代謝機(jī)體清除氨的主要途徑氨對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的毒性機(jī)理NH3NH3蛋白質(zhì)尿 素腎排出尿素鳥(niǎo)氨酸精氨酸腸道組織器官產(chǎn)NH3及腎泌NH3門(mén)靜脈鳥(niǎo)氨酸循環(huán)正常情況氨的生成與清除1）氨清除不足 肝臟合成尿素的鳥(niǎo)氨酸循環(huán)OCT：鳥(niǎo)氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶CPS：氨基甲酰磷酸合成酶氨的清除：鳥(niǎo)氨酸循環(huán)所需基質(zhì)缺失ATP不足酶系統(tǒng)受損鳥(niǎo)氨酸循環(huán)障礙尿素血氨 門(mén)體分流腸內(nèi)氨不經(jīng)鳥(niǎo)氨酸循環(huán)進(jìn)入體循環(huán)肝功能

6、障礙氨清除不足Liver failure肝衰竭proteinNH3NH3urea血 NH3Shunting Circulation門(mén)- 體分流 正常情況，氨產(chǎn)生途徑：1 含氮物質(zhì)的分解（腸道）2 腎臟、肌肉和腦2）氨產(chǎn)生增多肝功能障礙時(shí)氨產(chǎn)生增加機(jī)制：腸腔產(chǎn)氨肌肉產(chǎn)氨腎臟產(chǎn)氨含氮物質(zhì)的分解：腸腔內(nèi)食物蛋白質(zhì)的消化終產(chǎn)物氨基酸氨基酸氧化酶氨由血液彌散入結(jié)腸的尿素細(xì)菌尿素酶門(mén)靜脈肝臟鳥(niǎo)氨酸循環(huán)尿素血氨增高的原因：1、 腸腔產(chǎn)氨：肝硬化 門(mén)脈高壓腸粘膜淤血、水腫膽汁分泌抑制腸道細(xì)菌功能，促進(jìn)腸蠕動(dòng)腸內(nèi)積食細(xì)菌叢生氨產(chǎn)生肝硬化伴有消化道出血氨產(chǎn)生肝硬化合并尿毒癥尿素彌散入腸腔氨產(chǎn)生病人煩躁不安肌肉抽搐

7、致腺苷酸分解產(chǎn)氨2 肌肉產(chǎn)氨：3 腎臟產(chǎn)氨：肝功能障礙伴有繼發(fā)性堿中毒正常情況下,腎小管上皮細(xì)胞分泌的NH3 + H+NH4+ 隨尿排出體外吸收入血 pH pH 氨對(duì)腦組織的毒性作用：3)干擾腦細(xì)胞能量代謝（ATP合成 ）；2)使腦內(nèi)興奮和抑制神經(jīng)遞質(zhì)平衡紊亂（Glutamate，Ach ; GABA,谷氨酰胺 ）；4)氨對(duì)神經(jīng)細(xì)胞膜的抑制作用(Na-K-ATP酶活性 ；與K+競(jìng)爭(zhēng))；1)引起星形膠質(zhì)細(xì)胞水腫（谷氨酰胺 ）；能量代謝失衡，ATP生成不足；興奮性神經(jīng)遞質(zhì)生成減少、抑制性遞質(zhì)增多二、假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)肝功能?chē)?yán)重障礙假性神經(jīng)遞質(zhì)堆積在腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的神經(jīng)突觸部位神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞障礙昏迷fa

8、lse neurotransmitter 20%肝昏迷患者血氨正常在結(jié)構(gòu)上與真性神經(jīng)遞質(zhì)相似，但不能完成真性神經(jīng)遞質(zhì)的功能假性神經(jīng)遞質(zhì)：苯乙醇胺羥苯乙醇胺HOHOCHOHCH2NH2CHOHCH2NH2HOCHOHCH2NH2HOHOCHCH2NH2去甲腎上腺素noradrenaline多巴胺dopamine苯乙醇胺phenylethanolamine羥苯乙醇胺octopamine正常及假性神經(jīng)遞質(zhì)假性神經(jīng)遞質(zhì)的形成過(guò)程正常：食物蛋白質(zhì) AA（芳香族AA）在腸中分解 胺類(lèi)（苯乙胺、酪胺）門(mén)脈肝單胺氧化酶解毒清除腸道細(xì)菌脫羧酶苯乙醇胺、羥苯乙醇胺（FNT）肝功能?chē)?yán)重障礙：非特異性-羥化酶入腦肝單

9、胺氧化酶活性胺類(lèi)分解門(mén)-體分流苯乙胺、酪胺繞過(guò)肝臟假性神經(jīng)遞質(zhì)的形成過(guò)程體循環(huán)中苯乙胺、酪胺 gutliverbrainNormal metabolism酪胺苯乙胺TyraminephenylethylamineTyrosinephenylalanine酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺Tyrosine tyraminephenylalanine phenylethylamineLiver failure酪胺苯乙胺酪胺苯乙胺Tyrasine tyraminephenylalanine phenylethylamine Liver Failure肝衰竭Shunting門(mén)- 體分流酪胺苯乙胺Tyrasine

10、 tyraminephenylalamine phenylethylamine Liver failure 肝衰竭Shunting門(mén)- 體分流Octopaminephenylethanolamine 羥苯乙醇胺苯乙醇胺酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺-羥化酶FNT競(jìng)爭(zhēng)取代NNT生理作用弱撲翼樣震顫;昏迷假性神經(jīng)遞質(zhì)（FNT）引起腦病的機(jī)制網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動(dòng)系統(tǒng)功能障礙去甲腎上腺素+多巴胺真性神經(jīng)遞質(zhì)腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)與意識(shí)上行激動(dòng)系統(tǒng)通過(guò)突觸間神經(jīng)遞質(zhì)的信息傳遞激動(dòng)整個(gè)大腦皮層的活動(dòng)，維持其興奮性，使機(jī)體處于清醒狀態(tài)。次級(jí)神經(jīng)元神經(jīng)遞質(zhì)突觸FNT取代NNT的部位網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動(dòng)系統(tǒng)昏迷紋狀體撲翼樣震顫三、血漿

11、氨基酸失衡學(xué)說(shuō) (amino acid imbalance hypothesis)正常：支鏈氨基酸 / 芳香族氨基酸=3.0 3.5 （亮、異亮、纈氨酸） （酪、苯丙、色氨酸）branched aa / aromatic aa3.03.5 （BCAA) (AAA)Liver failure:BCAA / AAA0.61.2支鏈氨基酸亮、異亮、纈氨酸芳香族氨基酸酪、苯丙、色氨酸血漿氨基酸失衡原因肝功能 胰島素滅活 血漿胰島素 骨骼肌、脂肪對(duì)障礙， BCAA的攝取和分解 血漿BCAA 門(mén)體分 胰高血糖素滅活 胰島素流增加 血氨 胰高血糖素分泌 胰高血糖素 組織分解合成 蛋白質(zhì)中AAA釋放，而肝利用

12、 和分解 AAA的能力 血漿AAA 芳香族氨基酸與肝性腦病 同屬電中性氨基酸，由同一載體轉(zhuǎn)運(yùn)通過(guò)血腦屏障入腦。 AAA ， AAA入腦 BCAA與AAA特點(diǎn)：1）假性氨基酸增多； 2）5-HT增多（抑制作用）氨基酸失衡學(xué)說(shuō)是 假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)的補(bǔ)充和發(fā)展 與假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)相比，該學(xué)說(shuō)強(qiáng)調(diào)假性神經(jīng)遞質(zhì)不單純來(lái)自腸道，也可由芳香族氨基酸在腦內(nèi)代謝生成，并強(qiáng)調(diào)真性神經(jīng)遞質(zhì)減少的作用。1 神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)：谷氨酸脫羧產(chǎn)生2 血中：腸細(xì)菌叢作用于腸內(nèi)容物產(chǎn)生肝清除正常時(shí)GABA來(lái)源及代謝：四、 -氨基丁酸學(xué)說(shuō) - aminobutyric acid (GABA)學(xué)說(shuō)1 肝分解GABA減少，或側(cè)支循環(huán)2 上消化道出血， GABA生成增多3 血腦屏障通透性增高嚴(yán)重肝病時(shí)腦內(nèi)GABA增高原因：GABA是腦內(nèi)最主要的一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。突觸后抑制GABA的毒性作用：安定和巴比妥類(lèi)藥物能誘發(fā)肝性腦病協(xié)同作用肝性腦病的影響因素 （一）消化道出血導(dǎo)致血氨及其他有毒物增加 食管下端和胃底部靜脈曲張發(fā)生上消化道出血。 （二）堿中毒促進(jìn)氨的生成與吸收 呼吸性和代謝性堿中毒促進(jìn)氨的生成與吸收。 （三）感染加重肝臟損傷細(xì)菌及其毒素加重肝實(shí)質(zhì)損傷。 （四）腎功能障礙導(dǎo)致血中有毒物質(zhì)增多。 （五）高蛋白飲食蛋白被腸道細(xì)菌分解，產(chǎn)生大量氨及有毒物質(zhì)。 （六）鎮(zhèn)靜劑增加GABA的抑制效應(yīng)安定及巴比妥類(lèi)鎮(zhèn)靜藥。肝性腦病防