新藥研發(fā)立項及藥品注冊相關(guān)問題

1、新藥研發(fā)立項及藥品注冊相關(guān)問題第一節(jié) 新藥注冊的法規(guī)及管理歷史法規(guī)程序藥品注冊管理發(fā)展概況 美國：有100多年的歷史中國：1985年、1998年、2007年三個節(jié)點國際：20世紀90年代以來，藥品注冊管理發(fā)展較快。新藥審評標準化、規(guī)范化進展迅速，建立了“人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會”（ICH）。由于ICH參加國的制藥工業(yè)產(chǎn)值占世界的80%，新藥研究和開發(fā)經(jīng)費占世界的90%，并且集中了國際上大批有經(jīng)驗的審評和研發(fā)新藥的專家，ICH制定的指導(dǎo)原則已被越來越多的國家和企業(yè)采用。我國藥品注冊管理發(fā)展概況 1、2002年10月制定了藥品注冊管理辦法（試行），并于2002年10月1日起施行。藥品注冊管理

2、辦法（試行）施行后，新藥審批辦法、新生物制品審批辦法、新藥保護和技術(shù)轉(zhuǎn)讓的規(guī)定、仿制藥品審批辦法和進口藥品管理辦法同時廢止。 2、2004年7月1日，我國正式施行行政許可法后，藥品注冊管理辦法（試行）已不完全與之相適應(yīng)，國家食品藥品監(jiān)督管理局于2005年對藥品注冊管理辦法進行了修訂，2007年再次修訂，現(xiàn)行藥品注冊管理辦法于2007年10月1日起施行。新修訂的藥品注冊管理辦法提高審評審批標準，鼓勵創(chuàng)新、限制低水平重復(fù)，嚴格藥品的安全性要求，強化全程管理，明確藥品審評審批標準，健全藥品注冊的退出機制，更能適應(yīng)對藥品注冊工作實現(xiàn)規(guī)范化、科學(xué)化、法治化、國際化管理的要求。藥品注冊分類 （一）中藥、天

3、然藥物注冊分類 2007年10月1日起施行的藥品注冊管理辦法沿襲了2005年的分類法方法，但在具體內(nèi)容上有所變化。注冊分類的主要內(nèi)容如下： 1未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成分及其制劑 2新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑 3新的中藥材代用品 4藥材新的藥用部位及其制劑 5未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑 6未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復(fù)方制劑，包括： （1）中藥復(fù)方制劑應(yīng)在傳統(tǒng)醫(yī)藥理論指導(dǎo)下組方。主要包括：來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑、主治為證候的中藥復(fù)方制劑、主治為病癥結(jié)合的中藥復(fù)方制劑等。 （2）天然藥物復(fù)方制劑，天然藥物復(fù)方制劑應(yīng)在現(xiàn)

4、代醫(yī)藥理論指導(dǎo)下組方，其適應(yīng)癥用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)術(shù)語表述。 （3）中藥、天然藥物和化學(xué)藥品組成的復(fù)方制劑，中藥、天然藥物和化學(xué)藥品組成的復(fù)方制劑包括中藥和化學(xué)藥品，天然藥物和化學(xué)藥品，以及中藥、天然藥物和化學(xué)藥品三者組成的復(fù)方制劑。（一）中藥、天然藥物注冊分類 7改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑 這類制劑是指不同給藥途徑或吸收部位之間相互改變的制劑。 8改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑 9仿制藥 是指我國已批準上市銷售的中藥或天然藥物。 上述注冊分類16的品種為新藥，注冊分類7、8按新藥申請程序申報。 （二）化學(xué)藥品注冊分類1未在國內(nèi)外上市銷售的藥品2改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外

5、上市銷售的制劑3已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品 4改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑5改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑 6已有國家藥品標準的原料藥或者制劑 （三）生物制品注冊分類 1治療用生物制品注冊分類2預(yù)防用生物制品注冊分類 藥品批準文號與藥品注冊證號管理 （一）藥品注冊申請基本類型 藥品注冊申請主要有新藥申請、已有國家標準藥品仿制藥的申請、進口藥品申請、藥品補充申請補充申請和再注冊申請四類。同時還涉及到進口藥品分包裝的注冊、藥品的再注冊以及非處方藥（OTC）的注冊申請等。 （一）藥品注冊申請基本類型1新藥

6、申請：新藥申請指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品的注冊申請。已上市藥品改變劑型，改變給藥途徑的、增加新適應(yīng)癥的藥品的注冊按照新藥申請的程序申報。（新?。?對已上市藥品改變劑型但不改變給藥途徑的注冊申請，應(yīng)當(dāng)采取新技術(shù)以提高藥品的質(zhì)量和安全性，且與原劑型比較有明顯的臨床應(yīng)用優(yōu)勢。改變劑型但不改變給藥途徑以及增加新適應(yīng)癥的注冊申請，應(yīng)當(dāng)有具備生產(chǎn)條件的企業(yè)提出，靶向制劑、緩釋、控釋制劑等特殊劑型除外。（特?。?. 仿制藥申請（同?。?仿制藥申請是指生產(chǎn)國家食品藥品監(jiān)督管理局已批準上市的已有國家標準的藥品的注冊申請。生物制品按照新藥申請的程序申報。4、補充申請6. 藥品的再注冊:藥品再注冊是指對藥品批準

7、證明文件有效期滿后申請人擬繼續(xù)生產(chǎn)或進口該藥品的注冊申請。7.非處方藥（OTC）的申請:申請注冊的藥品可同時申請為非處方藥。（二）藥品批準文號管理1新藥申請中藥品批準文號管理新藥通過審批后，有國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門發(fā)給新藥證書，申請人已持有藥品生產(chǎn)許可證并具備生產(chǎn)條件的，同時發(fā)給藥品批準文號。改變劑型但不改變給藥途徑以及增加新適應(yīng)癥的注冊申請獲得批準后發(fā)給藥品批準文號，不發(fā)給新藥證書；靶向制劑、緩釋、控釋制劑等特殊劑型除外。2仿制藥申請中藥品批準文號的管理仿制藥通過審批后，由國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門發(fā)給藥品批準文號。3. 其它：補充申請：國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門對藥品補充申請進行的審查，發(fā)給藥品補

8、充申請批件。 再注冊：換發(fā)藥品批準證明文件的，原藥品批準證明文件由國家食品藥品監(jiān)督管理局予以注銷；增發(fā)藥品批準證明文件的，原批準證明文件繼續(xù)有效。 4具有下列情形之一的，由國家食品藥品監(jiān)督管理局注銷藥品批準文號，并予以公布：（1）批準證明文件的有效期未滿，申請人自行提出注銷藥品批準文號的；（2）按照藥品注冊管理辦法第一百二十六條的規(guī)定不予再注冊的； （3）藥品生產(chǎn)許可證被依法吊銷或者繳銷的； （4）按照藥品管理法第四十二條和藥品管理法實施條例第四十一條的規(guī)定，對不良反應(yīng)大或者其他原因危害人體健康的藥品，撤銷批準證明文件的；（5）依法作出撤銷藥品批準證明文件的行政處罰決定的；（6）其他依法應(yīng)當(dāng)撤

9、銷或者撤回藥品批準證明文件的情形。 5實施批準文號管理的中藥材、中藥飲片以及進口中藥材的注冊管理規(guī)定，由國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門另行制定。 6對他人已獲得中國專利權(quán)的藥品，申請人可以在該藥品專利期屆滿前2年內(nèi)提出注冊申請。國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門按照藥品注冊管理辦法予以審查，符合規(guī)定的，在專利期滿后核發(fā)藥品批準文號或進口藥品注冊證或醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證。7單獨申請注冊藥物制劑的，研究用原料藥必須具有藥品批準文號、進口藥品注冊證或醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證，該原料藥必須通過合法的途徑獲得。研究用原料藥不具有藥品批準文號、進口藥品注冊證或醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證的，必須經(jīng)國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門批準。新藥注冊基本程序 （一）新藥臨

10、床研究審批程序 1申請人完成臨床前研究后，填寫藥品注冊申請表，向所在地省級藥品監(jiān)督管理部門如實報送有關(guān)資料。 2省級藥品監(jiān)督管理部門在接到申請人的申請后，所進行的工作包括：（1）對申報資料進行形式審查。 （2）組織對藥物研制情況及原始資料進行現(xiàn)場核查。申請注冊的藥品屬于生物制品的，需抽取3個生產(chǎn)批號的檢驗用樣品，并向藥品檢驗所發(fā)出注冊檢驗通知 （3）在規(guī)定的時限內(nèi)將審查意見、核查報告及申報資料報送國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門，并通知申請人。3國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門收到申報資料后，所進行的工作包括：（1）對省級報送的新藥臨床研究申請資料，進行審查、受理，發(fā)給受理通知書。（2）由審評中心組織藥學(xué)、醫(yī)學(xué)和

11、其他學(xué)科技術(shù)人員，對新藥進行技術(shù)審評，必要時可以要求申請人補充資料、提供藥物實樣。以藥物臨床試驗批件的形式，決定是否批準該藥品進行臨床研究。 （二）新藥生產(chǎn)審批程序1申請人完成藥物臨床試驗后，填寫藥品注冊申請表，向所在地省級藥品監(jiān)督部門報送申請生產(chǎn)的申報材料同時向中國藥品生物制品檢定所報送制備標準品的原材料，及有關(guān)標準物質(zhì)的研究資料。2省級藥品監(jiān)督管理部門在接到申請人的申請后，所進行的工作包括：（1）對申報資料進行形式審查。（2）組織對臨床試驗情況及有關(guān)原始資料進行現(xiàn)場核查；除生物制品外的其他藥品需抽取3批樣品，向藥品檢驗所發(fā)出標準復(fù)核的通知 （3）在規(guī)定的時限內(nèi)將審查意見、核查報告及申報資料

12、報送國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門，并通知申請人。 （二）新藥生產(chǎn)審批程序3國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門收到申報資料后，所進行的工作包括： （1）進行全面審評，必要時可以要求申請人補充資料。 （2）符合規(guī)定的，發(fā)給新藥證書；申請人已持有藥品生產(chǎn)許可證并具備該藥品相應(yīng)生產(chǎn)條件的同時發(fā)給藥品批準文號。 （3）在批準新藥申請的同時，發(fā)布該藥品的注冊標準和說明書。 （4）改變劑型但不改變給藥途徑，以及增加新適應(yīng)癥的注冊申請獲得批準后不發(fā)給新藥證書；靶向制劑、緩釋、控釋制劑等特殊劑型除外。我國對下列申請可以實行特殊審批：1未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成分及其制劑，新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑；2未在

13、國內(nèi)外獲準上市的化學(xué)原料藥及其制劑、生物制品；3用于治療艾滋病、惡性腫瘤、罕見病等疾病且具有明顯臨床治療優(yōu)勢的新藥； 4治療尚無有效治療手段的疾病的新藥；5省級藥品監(jiān)督管理部門在受理上述所列藥品的注冊申請后，應(yīng)當(dāng)就該申請是否符合特殊審批的條件進行審查并提出意見；國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門收到省級藥品監(jiān)督管理局報送的資料和意見后，確定是否對該申請實行特殊審批。（三）實行特殊審批的新藥新藥監(jiān)測期1新藥監(jiān)測期時間：新藥的監(jiān)測期根據(jù)現(xiàn)有的安全性研究資料和境內(nèi)外研究狀況確定，自新藥批準生產(chǎn)之日起計算，最長不得超過5年。2新藥監(jiān)測期內(nèi)，其他同品種新藥申請的有關(guān)規(guī)定：在監(jiān)測期內(nèi)國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門不得批準其他

14、企業(yè)生產(chǎn)、改變劑型和進口。3新藥監(jiān)測期內(nèi)，其他同品種新藥申請有關(guān)規(guī)定（1）新藥進入監(jiān)測期時，國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門已經(jīng)批準其他申請人進行藥物臨床研究的，該申請可以按照藥品注冊申報與審批程序繼續(xù)辦理；符合規(guī)定的，國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門可以批準生產(chǎn)或者進口，并對境內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的該新藥一并進行監(jiān)測。（2）新藥進入監(jiān)測期時，國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門對已經(jīng)受理但尚未批準進行藥物臨床研究的其他同品種申請，應(yīng)當(dāng)退回申請人；該新藥監(jiān)測期滿后，申請人可以提出仿制藥的注冊申請。（3）藥品生產(chǎn)企業(yè)對設(shè)立監(jiān)測期的新藥從獲準生產(chǎn)之日起2年內(nèi)未組織生產(chǎn)的，國家食品藥品監(jiān)督管理局可以批準其他藥品生產(chǎn)企業(yè)提出的生產(chǎn)該新藥

15、的申請，并重新對該新藥進行監(jiān)測。 4對監(jiān)測期內(nèi)的新藥質(zhì)量與不良反應(yīng)考察：對監(jiān)測期內(nèi)的新藥，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)經(jīng)?？疾焐a(chǎn)工藝、質(zhì)量、穩(wěn)定性、療效及不良反應(yīng)等情況，每年向所在地省級藥品監(jiān)督管理部門報告。有關(guān)藥品生產(chǎn)、流通、使用或者檢驗、監(jiān)督的單位發(fā)現(xiàn)新藥有嚴重質(zhì)量問題、嚴重或者非預(yù)期的不良反應(yīng)，必須及時向省級藥品監(jiān)督管理部門報告。省級藥品監(jiān)督管理部門接到報告后，應(yīng)當(dāng)立即組織調(diào)查，并報告國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門。新藥注冊申請中涉及藥品知識產(chǎn)權(quán)的規(guī)定1申請者的資料：應(yīng)對所申請的藥物、處方、工藝等，提供在中國的專利及其權(quán)屬狀態(tài)說明，并提交對他人專利不構(gòu)成侵權(quán)的聲明。藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)在行政機關(guān)網(wǎng)站予以公

16、示。發(fā)生糾紛時按照有關(guān)專利的法律法規(guī)解決。 2已獲中國專利的藥品：其他申請者在專利滿2年內(nèi)可提出申請；國家食品藥品監(jiān)督管理局在專利期滿后可批準生產(chǎn)或進口。3藥品申報中未披露或其他實驗數(shù)據(jù)的保護:對獲得生產(chǎn)或者銷售含有新型化學(xué)成分藥品許可的生產(chǎn)者或者銷售者提交的自行取得且未披露的試驗數(shù)據(jù)和其他數(shù)據(jù)，國家藥監(jiān)局自批準該許可起6年內(nèi)，對其他未經(jīng)已獲得許可的申請人同意，使用其未披露的試驗數(shù)據(jù)的申請不予批準。 三、新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓 （一）新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓相關(guān)規(guī)定主要內(nèi)容：1新藥技術(shù)的轉(zhuǎn)讓方是指新藥證書的持有者；轉(zhuǎn)讓方已取得藥品批準文號的，申請新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓時，應(yīng)當(dāng)同時提出注銷其藥品批準文號的申請。2新藥進入監(jiān)測期

17、以后，不再受理該新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓的申請。3新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓時，應(yīng)當(dāng)一次性轉(zhuǎn)讓給一個藥品生產(chǎn)企業(yè)。受讓的藥品生產(chǎn)企業(yè)由于特殊原因不能生產(chǎn)的，新藥證書持有者可以持該受讓方放棄生產(chǎn)該藥品的合同或者有關(guān)證明文件，將新藥技術(shù)再轉(zhuǎn)讓一次。4接受新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓的藥品生產(chǎn)企業(yè)必須持有藥品生產(chǎn)許可證和藥品GMP證書；新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓涉及的新藥應(yīng)當(dāng)與受讓方藥品生產(chǎn)許可證和藥品GMP證書中載明的生產(chǎn)范圍和認證范圍一致。 5新藥證書持有者轉(zhuǎn)讓新藥生產(chǎn)技術(shù)時，應(yīng)當(dāng)與受讓方簽定轉(zhuǎn)讓合同，將技術(shù)資料全部一次性轉(zhuǎn)讓給受讓方，并指導(dǎo)受讓方試制出質(zhì)量合格的連續(xù)3個生產(chǎn)批號的樣品。 新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓主要程序 1省級藥品監(jiān)督管理部門受理新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓申

18、請后，所進行的工作包括：（1）對受讓方的試制現(xiàn)場、生產(chǎn)設(shè)備、樣品生產(chǎn)與檢驗記錄進行核查，并進行抽樣，同時通知藥品檢驗所進行檢驗。接到注冊檢驗通知的藥品檢驗所，應(yīng)當(dāng)在規(guī)定的時限內(nèi)完成檢驗，出據(jù)藥品注冊檢驗報告，報送通知其檢驗的省級藥品監(jiān)督管理部門。（2）對收到的藥品注冊檢驗報告和有關(guān)資料進行審查并提出審查意見，報送國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門，同時將審查意見通知申請人。 2國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門所進行的工作包括：（1）對新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓的補充申請進行全面審評，認為需要進行臨床試驗的，發(fā)給藥物臨床試驗批件。 （2）國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門對認為符合規(guī)定的新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓補充申請發(fā)給藥品補充申請批件和藥品批準文號，

19、同時注銷轉(zhuǎn)讓方已取得的藥品批準文號。藥品補充申請管理 藥品補充申請是指新藥申請、仿制藥的申請或者進口藥品申請經(jīng)批準后，改變、增加或取消原批準事項或內(nèi)容的注冊申請。申請人應(yīng)當(dāng)參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，評估其變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響，并進行相應(yīng)的技術(shù)研究工作。第二節(jié) 新藥研發(fā)立項遵循新藥要“新”、新劑型要“特”、仿制藥要“同”的要求立項根本是臨床需求新藥要“新”全新：新靶點、新途徑Me-too: 主要是避免專利侵權(quán)Me-better: 目前是大多數(shù)新劑型要“特”1、療效提高2、副作用降低3、穩(wěn)定性提高4、依從性提高以緩釋制劑為例說明立項可以延長專利更有效第二代制劑p 27口服緩控釋制

20、劑的類型 片劑 1、骨架片：親水凝膠骨架片、溶蝕性骨架片（蠟質(zhì)）、不溶性骨架片、生物粘附片、多層片、結(jié)腸定位片等。 2、膜控片：腸溶片、微孔膜片。 3、滲透泵片：添加電解質(zhì)或有機酸產(chǎn)生滲透壓。 4、胃內(nèi)滯留片：主要是胃內(nèi)漂浮片，處方內(nèi)添加MgCO3、NaHCO3、高級醇或蠟增加浮力。 5、多層片：速釋+緩釋或復(fù)方成分。p 28膠囊劑 主要指多顆粒制劑 液體制劑 緩釋混懸劑、緩釋乳劑、緩釋凝膠劑p 29緩控釋制劑的特點1.對半衰期短或需要頻繁給藥的藥物,可減少服藥次數(shù),提高病人服藥的依從性;2. 使血藥濃度平穩(wěn),避免峰谷現(xiàn)象,有利于降低藥物的毒副作用;3.可減少用藥的總劑量,可用最小劑量達到最大

21、藥效。p 30典型緩釋制劑的藥時曲線非緩釋制劑 時間 (小時)血藥濃度 緩釋制劑024681012141618202224毒性作用閾值 治療作用閾值p 31平穩(wěn)的血藥濃度Multiple dose12volunteers5 daysSR 600mg bid;IR 400mg tidEthypharm internal filep 32Venlafaxine XR：平穩(wěn)的血藥濃度-療效提高副作用減少Adapted from: Thoy SM, Dilea C, Martin PT et al, Bioavailability of of once-daily ven-lafaxine exten

22、ded releasecompared with the immediate-release formulation in healthy. Adult volunteers Carr Tber Res 58;492-503,1997.25020015010050004812162024小時75 mg IR q12h275 mg XR q24h1150 mg XR q24h平均血漿濃度 (ng/ml)導(dǎo)致副作用無治療效應(yīng)33緩釋制劑減少藥物不良反應(yīng)*: PKhojasteh et al. 1987* 23個健康志愿者 隨機、雙盲、交叉、 單劑量生物等效性試驗 服用緩釋或速釋嗎啡34用藥次數(shù)對依

23、從性的影響Eisen et al. 1990105 patients3 different dosage regimensCompliance monitored by electronic pill containersCompliance assessed over an average of 5 months per patientp 35緩控釋制劑的不利因素普通制劑-a.化膿性鏈球菌引起的急性咽炎、急性扁桃體炎。 b.敏感細菌引起的鼻竇炎、中耳炎、急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作。 c.肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌以及肺炎支原體所致的肺炎。d.沙眼衣原體及非多種耐藥淋病奈瑟菌所致的尿道炎

24、和宮頸炎。 e.敏感細菌引起的皮膚軟組織感染。 緩釋制劑- 急性中耳炎 1.臨床適應(yīng)癥較其普通制劑窄,作用較局限; 如:阿奇霉素p 362.臨床使用中,對劑量調(diào)節(jié)的靈活性降低,如遇到特殊情況(如出現(xiàn)較大副反應(yīng)),往往不能立刻停止治療;3.緩控釋制劑的設(shè)計往往基于健康人群的平均動力學(xué)參數(shù),當(dāng)疾病狀態(tài),藥物體內(nèi)動力學(xué)特性改變時,不能靈活調(diào)節(jié)給藥方案;4.制備緩控釋制劑的設(shè)備和工藝費用較常規(guī)制劑昂貴。p 37把握選題立項的合理性 根據(jù)臨床治療的需要 藥物的理化性質(zhì) 藥物的生物學(xué)性質(zhì)p 38什么藥物不適合制成緩控釋制劑?（1）從治療學(xué)方面: 毒性極大藥物; 治療窗很窄; 血藥濃度與藥效無相關(guān)性的藥物;

25、 有些藥物在治療過程中，需要使血藥濃度出現(xiàn)峰谷現(xiàn)象。如某些濃度依賴型抗生素,其抗菌濃度依賴于峰濃度，制成緩控釋劑型，則容易產(chǎn)生耐藥性。 p 39（2）從藥物理化性質(zhì)和生物學(xué)性質(zhì)方面溶解度差劑量很大（普通制劑劑量1g）半衰期很短或很長吸收無規(guī)則或吸收差體內(nèi)吸收受限p 40 藥物選擇的突破 一些傳統(tǒng)觀點認為不適于制備成緩控釋制劑的藥物，如抗生素類、成癮性藥物和半衰期很短或很長的藥物，也被制成緩釋或控釋制劑。 1.半衰期限制的打破：t1/2短布洛芬、茶堿、曲尼司特、水楊酸鈉； t1/2長卡馬西平、非洛地平等均有產(chǎn)品上市 2.首過效應(yīng)較強：普萘洛爾、拉貝洛爾、普羅帕酮、維拉帕米、美托洛爾等。 提高此類

26、藥物生物利用度的有效方法主要是增加給藥劑量或用速釋部分飽和肝代謝酶p 413.抗生素緩釋制劑：硫酸慶大霉素、阿奇霉素、氯霉素、多西環(huán)素、 鹽酸環(huán)丙沙星、頭孢氨芐腸溶緩釋膠囊、頭孢拉定緩釋片4.成癮性藥物：嗎啡、可待因、那可丁等 p 42實例1: 抗感染藥物緩釋制劑 時間依賴型抗生素 與 濃度依賴型抗生素p 43（1）時間依賴型抗生素時間依賴型抗生素（-內(nèi)酰胺類抗生素、部分大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、磺胺類），血清游離藥物濃度大于最低抑菌濃度所持續(xù)的時間超過給藥間隔的40%（青霉素類）至50%（頭孢類），才能較好地發(fā)揮藥效作用。通常劑量給藥，血清濃度達到MIC值的45倍，其殺菌作用即處于飽和狀態(tài)，增加給藥

27、劑量一般不改善療效，維持血清藥物濃度的時間取決于半衰期。此類抗生素半衰期較短，適合制備成緩釋制劑。p 44實例 頭孢氨芐緩釋膠囊 處方: 每粒膠囊中含: 普通顆粒3/10,腸溶顆粒7/10: p 45 本品每粒膠囊含主藥250mg,由1100個圓柱形顆粒組成; 制備方法:擠出法,是一種容易制造,容易操作的工藝,生產(chǎn)量大。藥物經(jīng)用流化床對顆粒包衣,可確保包衣質(zhì)量均勻、完整。 本品服用總劑量同普通膠囊,只是將原來分四次服用的藥物變成二次服用。p 46（2）濃度依賴型抗生素 濃度依賴型抗生素（氨基苷類、喹諾酮類）發(fā)揮藥效學(xué)作用主要與血清藥物濃度相關(guān)。 此類抗生素緩釋制劑的開發(fā)應(yīng)慎重，應(yīng)達到以下指標：

28、 （1）AUC0-24h/MIC 125 ； （2）Cmax/MIC 10 ； （3）MIC值過大則難以達到上述要求； （4）峰濃度盡量在防“突變濃度”（MPC）以上。p 47 實例 環(huán)丙沙星緩釋片（Cipro XR) 開發(fā)商：德國拜耳公司 2002年12月13日 美FDA批準環(huán)丙沙星緩釋片（500mg規(guī)格）上市; 2003年8月27日 又批準該公司環(huán)丙沙星緩釋片（1000mg規(guī)格）上市。48氟喹諾酮類緩控釋制劑立題 合理性的建議p 49 關(guān)注 PK/PD模型的研究: 對于濃度依賴性的抗生素藥效學(xué)參數(shù)為: AUC/MIC 和 Cmax/MIC，一般要求前者大于或等于125，后者大于或等于10，

29、如該類抗生素被開發(fā)成為緩釋制劑，藥效學(xué)參數(shù)即發(fā)生變化，特別是Cmax/MIC值會降低，結(jié)果可導(dǎo)致療效降低而選擇性壓力增大，所以該類抗生素不適宜開發(fā)成為緩釋制劑。 p 50 耐藥性 緩釋制劑的釋放行為和體內(nèi)藥物代謝過程明顯不同于普通制劑，組織內(nèi)藥物濃度較低，不能達到臨床治療所需要的沖擊濃度和/或殺菌濃度，而是長期處于抑菌濃度的范圍，易于誘導(dǎo)耐藥性的產(chǎn)生。 在開發(fā)一種抗生素的緩釋制劑之前，建議檢索相關(guān)文獻或進行相應(yīng)的臨床研究確認普通劑型臨床應(yīng)用中的耐藥情況。若該普通制劑在臨床應(yīng)用中耐藥現(xiàn)象已經(jīng)較為嚴重，則不宜開發(fā)其緩釋制劑。 p 51 適應(yīng)癥 緩釋制劑與普通制劑的藥代動力學(xué)行為明顯不同，局部組織器

30、官的藥物濃度差異較大，而臨床上要求其局部組織器官的藥物濃度必須達到治療所需要的藥物濃度。不能簡單地將普通制劑的適應(yīng)癥全部轉(zhuǎn)變?yōu)榫忈屩苿┑倪m應(yīng)癥，而應(yīng)根據(jù)自身的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)研究結(jié)果來分析。 一般緩釋制劑的適應(yīng)癥較窄,作用比較局限。p 52 制劑技術(shù) 所選用的制備技術(shù)應(yīng)充分考慮臨床治療的需要求, 處方組成、吸收部位等應(yīng)有試驗基礎(chǔ)。 如拜耳公司研制的鹽酸環(huán)丙沙星緩釋片的處方設(shè)計與經(jīng)典的緩釋制劑不同, 其組成為35%的速釋部分和65%的緩釋部分，并采用了雙層片制備技術(shù)。第三節(jié) 藥品研發(fā)的新要求有關(guān)物質(zhì)：要求明顯提高，雜質(zhì)的報告限（0.1%）、鑒定限（0.15%）和定量限（0.2%），對于基因毒性

31、物質(zhì)0.1%也需要定量如為仿制國外上市品種：必須研究原研品的有關(guān)物質(zhì)，特別是效期內(nèi)的變化有關(guān)物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)1、從原料、合成中帶入：副反應(yīng)，應(yīng)追溯至少3步2、放置中產(chǎn)生：如降解，應(yīng)通過強破壞發(fā)現(xiàn)3、可合成或者分離得到溶出度/釋放度要求固體制劑或其它可能存在溶出或釋放的制劑，應(yīng)研究多種介質(zhì)的釋放或溶出，如為仿制國外上市品，應(yīng)與原研對照可以查閱US FDA的指南、橙皮書一般為水、鹽酸溶液、和的介質(zhì)要關(guān)注裝置：水流動力學(xué)和漏槽條件某緩釋片(仿制國外上市藥)的QbD實例以Z緩釋片參比制劑（RLD）為對象，采用QbD研究了仿制品。（1）根據(jù)藥物的特點、參比制劑的說明書和治療學(xué)需求設(shè)定了仿制品的目標質(zhì)量指標（q

32、uality target product profile (QTPP)）. 重點關(guān)注藥品的關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù) (CQAs) ，包括物理參數(shù)如大小和掰分性、含量、含量均勻度和釋放度。Z為BCS I 類藥物，已經(jīng)批準其普通制劑。RLD為含速釋微丸、緩釋微丸的緩釋膠囊，Kollicoat RS 30D為包衣材料，含兩種不同規(guī)格的MCC為防止速釋微丸和緩釋微丸聚集，膠囊中含硬脂酸鎂和羧甲基淀粉鈉。摘要（2）通過研究RLD的釋放度，確認其釋放具有非pH依賴的特點，按照RLD的釋放度方法篩選了一種釋放度符合要求的緩釋制劑處方1（F-1）,初步的藥動學(xué)研究證明F-1與RLD不等效。（3）通過研究F-1和RLD不

33、同條件下的釋放度和逆卷積法得到的體內(nèi)釋放度的相關(guān)性，建立了一種具有IVIVC A的釋放度檢查條件 (USP apparatus 3 at 10 dpm in 250 mL of pH 6.8 phosphate buffer) 。摘要（4）進一步優(yōu)化了F-2、F-3，并建立了處方、工藝的風(fēng)險評價法。（5）證明F-2符合生物等效的要求。流程RLD分析API的特性研究API-輔料相容性研究IR微丸和空白微丸壓片的釋放度（1kg）粘合劑優(yōu)化和固體穩(wěn)定性（1kg）上藥工藝及其優(yōu)化（4kg）未包衣微丸和空白丸心壓片和釋放（1kg）緩釋包衣工藝及優(yōu)化（4kg）緩釋包衣液及優(yōu)化（1kg）NIR測定混合均勻方

34、法（1kg）F1處方篩選和優(yōu)化（4kg和10kg）F1中試（4kg）F1和RLD BE研究和釋放度方法優(yōu)化上藥工藝耐用性研究（40kg）緩釋包衣工藝耐用性研究（40kg）包衣微丸老化論證混合工藝開發(fā)（40kg）壓片工藝開發(fā)（40kg）BE研究工藝驗證（40kg）放大生產(chǎn)（180kg）（一）處方前工作1、RLD分析含主藥10mg（分IR和ER），2009年批準，適應(yīng)癥為抗焦慮。RLD為基于2005年批準的IR（3mg）基礎(chǔ)上開發(fā)的。一天一次，每次5-20mg,RLD有用于掰分的壓痕。說明書警示不得和酒精類飲料同服。藥動學(xué)：Z在體內(nèi)代謝為活性代謝物，半衰期約5小時?？诜LD后2小時內(nèi)的體內(nèi)過程和

35、IR 3 mg可比。RLD的藥時曲線體外釋放曲線：漿法、50rpm體外釋放度研究表明1、雙相釋放（IR 30%、ER70%）2、非pH依賴3、完整的片劑和掰分片的釋放度特性一致4、為此選擇2法、50rpm、磷酸鹽緩沖液900ml釋放，目標釋放度為30分鐘內(nèi)釋放不大于30%、之后緩釋RLD物理化學(xué)性質(zhì)外觀白色膠囊片、掰分痕、印字厚度mm5.73 5.77批號A0420B體積mm3207.50失效期June 2009硬度（kP）10-12含量10mg崩解時間1分30秒片重250.7崩解現(xiàn)象可見微丸掰分性符合要求顯微觀察橫切可見0.45mm左右微丸包衣無SEM2-3層包衣長度mm10.97 11.0

36、2含量相當(dāng)于標示量%100.2寬度mm5.48 5.53雜質(zhì)%0.10RLD的外觀、圖像RLD組成組成功能含量（mg/片）含量（%w/w）緩釋微丸ZAPI7.02.8PVP粘合劑2-40.8-1.6RS 30D膜材3-51.2-2.0PEG增塑劑0.2-0.80.08-0.3糖丸心載體18-287.2-11.2合計4016.0速釋微丸及片劑ZAPI3.01.2MCC填充劑100-14040.0-56.0乳糖一水物填充劑40-7016.0-28.0羧甲基淀粉鈉崩解劑10-204.0-8.0硬脂酸鎂潤滑劑1.5-3.50.6-1.4合計21084.0每片2501002、仿制品的QTPPQTPP是為

37、確保藥品的安全、有效性而制定的藥品質(zhì)量的總稱，例如適應(yīng)癥、給藥方案等。CQA是為保證QTPP而建立的藥品的物理、化學(xué)、生物學(xué)或微生物學(xué)性質(zhì)的范圍。仿制品的QTPPQTPP目標理由劑型緩釋片與被仿品一致含量10mg與被仿品一致藥動學(xué)AUC0-2、 AUC2-24、 AUC0-、Cmax符合BE要求生物等效穩(wěn)定性24月與RLD一致包裝保證藥品在運輸、貯藏中穩(wěn)定防兒童開啟HDPE包裝標簽、說明書可掰分、食物影響小同RLD其它給藥無同RLD仿制品QTPPQTPP目標理由藥品的質(zhì)量特性物理特性符合相關(guān)標準鑒別含量含量均勻度降解產(chǎn)物溶劑殘留藥物釋放度微生物限度水分仿制品的質(zhì)量特性和關(guān)鍵質(zhì)量特性質(zhì)量特性目標

38、CQA?理由物理特性外觀同RLD否保證患者依從性氣味無否保證患者依從性和溶劑殘留符合要求尺寸同RLD是保證依從性掰分性同RLD是保證可以分劑量脆碎度不得過1.0%否符合藥典要求鑒別陽性是安全性、有效性的保證含量符合RLD標準是安全性、有效性的保證含量均勻度（完整與掰分）藥典是可影響藥品的安全性和有效性降解產(chǎn)物未知雜質(zhì)單個不得過0.2%，總雜質(zhì)不得過1.0%是RLD的標準、ICHQ3B仿制品的質(zhì)量特性和關(guān)鍵質(zhì)量特性質(zhì)量特性目標CQA?理由溶劑殘留符合藥典是影響安全性和有效性釋放度完整片同RLD是保證與RLD BE的關(guān)鍵掰分片與完整片f250是防止掰分引起微丸分布不均酒精引起的突釋在含5%、20%

39、、40%酒精的0.1N鹽酸中無突釋是保證在適度酒精存在下不影響B(tài)E水分不大于2.0%否不影響安全性和有效性微生物限度符合藥典要求是影響安全性3、具有IVIVR的釋放度方法的建立F1與RLD不等效2法、50rpm：F-1和RLD一致、pH和體積非依賴2法、50rpm、磷酸鹽溶液900ml：轉(zhuǎn)速變化25rpm出現(xiàn)明顯堆積，RSD大。說明2發(fā)不適合1法：磷酸鹽緩沖液900ml。低轉(zhuǎn)速出現(xiàn)堆積、RSD大。100rpm無區(qū)分USP3法:往復(fù)筒法，區(qū)分力理想建立IVIVR：3法 5dpm3法 10dpm:相關(guān)性理想開發(fā)的F-1、F-2、F-3、RLD在設(shè)定的釋放條件下的結(jié)果采用IVIVR卷積法模擬F-2的體內(nèi)三處方的實際結(jié)果（二）處方研究1、API物理特性:白色結(jié)晶，粒度d10:3-8mm; d50:20-25mm; d90:32-38mm無結(jié)晶多晶型熔點：246-251水溶性：API物理特性引濕性：無密度：松密度、振實密度和真密度粒徑：d10 - 5 m; d50 - 20 m; d90 - 35 m API化學(xué)特性溶液穩(wěn)定性：各種條件下穩(wěn)定API生物學(xué)特性BCS IAPI的分析評估及其理由溶解度和晶型對釋放度的影響大，