危重患者CRRT時抗生素的使用

1、危重患者CRRT時抗生素的使用一.概述嚴重感染血流動力學(xué)不穩(wěn)定臟器功能不全CRRT藥物體內(nèi)外清除率改變抗生素劑量過大藥物毒性的增加 不足治療失敗和細菌耐藥的產(chǎn)生1.患者因素2.藥物因素3.機械因素二.影響因素（1）患者因素年齡體重疾病嚴重程度感染部位細菌MIC殘余腎功能肝功能肌酐清除率肌酐的生成量與體重或體表面積成正比, 隨年年齡的增加而降低。女性肌肉組織較男性少, 其肌酐生成量比男性低。因此考慮了年齡、體重或體表面積及性別因素的公式應(yīng)較準確。肌酐清除率的計算標準法是：Ccr（ml/min）=（UV）/（Scr1440），U是尿中肌酐濃度（mg/dl）, Scr是血清肌酐濃度（mg/dl），V

2、是24小時尿量（ml）。肌酐清除率估算公式：Cockcroft公式（體重公式）：非肥胖患者： Ccr = (140-年齡)體重(kg) /72Scr(mg/dl) 或Ccr = (140-年齡)體重(kg)/ 0.818Scr(umol/L) 女性0.85 此處體重為實際體重肥胖患者當患者的體重超過理想體重的20%或BMI30，使用下面公式（瘦體重公式）：Ccr（男）=（137-年齡）（0.285體重（kg）+12.1身高2（m）/51Scr（mg/dl）Ccr（女）=（146-年齡）（0.287體重（kg）+9.74身高2（m）/60Scr（mg/dl）注：血肌酐：1umol/L=88.4m

3、g/dlDurate公式：不需要體重，更適合于危重病人 Ccr(男)=109.8/血肌酐1.8 Ccr(女)=77.65/血肌酐2.2 注：血肌酐單位：mg/dl 腎功能損傷的分級成人 80120mlmin 肌酐清除率低于參考值的80以下者，則表示腎小球濾過功能減退。肌酐清除率5090 ml/min，為腎功能輕微損害。肌酐清除率1050 ml/min, 為中度損害。肌酐清除率低于10ml/min以下，為重度損害。肝臟是AK I患者重要的補充排泄途徑。以美羅培南為例, 當肌酐清除率 50% 。但當危重患者合并肝功能衰竭或肝硬化時, 非腎臟排泄受到影響（2）抗生素因素CRRT主要影響通過腎小球濾過

4、清除的藥物。 藥物PK/PD特點常規(guī)建議劑量PK參數(shù)（Vd，cl）PB/血清白蛋白等藥動學(xué)/藥效學(xué)抗菌藥物根據(jù)PK /PD ( pharmacokinetics/pharm acodynamics, PK /PD)不同特點分為兩類: 一類是濃度依賴性抗生素, 以氨基糖苷類和喹諾酮類為代表。另一類是時間依賴性, 如青霉素類和頭孢菌素類。還有一些藥物如大環(huán)內(nèi)酯類、萬古霉素和碳青酶烯類, 雖屬于時間依賴性抗生素, 但它們有較長的抗菌藥物后效應(yīng)。表觀分布容積 Vd（apparent volume of distribution）是指當藥物在體內(nèi)達動態(tài)平衡后，體內(nèi)藥量與血藥濃度之比值稱為表觀分布容積。V

5、d可用L/kg體重表示。Vd=給藥量*生物利用度/血漿藥物濃度例如，外來化合物在人體內(nèi)分布只限于血漿、細胞外液或全身的水分中，則相應(yīng)的Vd分別約為0.04、0.17和0.58L/kg ，如脂溶性外來化合物主要分布在富含脂肪的組織和器官中，則Vd可大于1000mL/kg。 Vd 是決定初始劑量的主要PK 參數(shù)。Vd小, 藥物排泄快,體內(nèi)存留時間短; Vd大, 藥物排泄慢, 存留時間長,不易被CRRT清除。Vd大的脂溶性藥物廣泛分布在組織內(nèi), 即使CRRT 對其清除率為100% , 也只清除了體內(nèi)總藥量的很小一部分抗菌藥物分為水溶性或脂溶性兩類。水溶性抗菌藥物包括內(nèi)酰胺類、糖肽類、氨基糖苷類, 主

6、要分布在血漿和細胞外間隙, Vd小, 通常通過腎臟途徑原形排泄。脂溶性抗菌藥物包括大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類、四環(huán)素類、利福平、利奈唑胺等, 廣泛地分布在細胞內(nèi), Vd大, 被清除前通過多種途徑代謝清除率 clearance （CL） 單位時間內(nèi)該物質(zhì)從尿液中排出的總量(UxV，Ux是尿液中x物質(zhì)濃度，v是尿液體積)與該物質(zhì)當時在血漿中濃度(Px)的商，用CL表示。又稱血漿清除率。藥物的清除率是指在單位時間內(nèi)機體能將多少容積體液中的藥物清除，其單位為L/h或按體重L/（kgh）。 進行CRRT患者CLtot包括CRRT 的清除( CLCRRT ) 和非CRRT的清除( CLnon- CRRT, 殘余

7、腎清除和肝臟途徑清除)CLCRRT主要對水溶性藥物產(chǎn)生影響, 對脂溶性藥物, 因其可以通過非腎臟途徑代謝清除, 影響相對較小。這一原則也有例外, 如頭孢曲松, 雖為水溶性, 但主要通過膽系排泄, CRRT 對其影響很小, 再如左氧氟沙星和環(huán)丙沙星同為脂溶性,Vd 1. 5 L kg- 1, 但其腎排泄率 70%, CRRT 可達到正常腎臟的清除效率總的來說, Vd 1 L kg- 1和PB 80% 的藥物很少被CRRT清除藥物劑量計算的基本原則是: Vd決定初始或負荷劑量, 總清除率( CL tot) 決定給藥間隔。血漿蛋白結(jié)合率：藥物與血漿蛋白結(jié)合的程度，即血液中與蛋白結(jié)合的藥物占總藥量的百

8、分數(shù)。 藥物的蛋白結(jié)合率越高，越不易被CRRT清除。 因為只有游離的藥物會被清除體外, 所以PB高的藥物清除率低, 低白蛋白血癥的患者將增加藥物的清除率。分子量常用的抗感染藥物中，分子量越小的藥物清除率越高。幾乎所有的抗菌藥物相對分子質(zhì)量都遠遠小于HF濾過膜的界值( 30 000 50 000) （3）CRRTCRRT(即continuous renal replacement therapy) 連續(xù)腎臟替代療法。又名CBP(continue blood purification)；床旁血液濾過。定義是采用每天24小時或接近24小時的一種長時間，連續(xù)的體外血液凈化療法以替代受損的腎功能。 連續(xù)

9、靜脈-靜脈血液濾過(CVVH)continuous venous-venous hemodialysis 連續(xù)靜脈-靜脈血液透析(CVVHD) continuous venous-venous hemodialysis連續(xù)靜脈-靜脈血液透析濾過(CVVHDF) continuous venous-venous hemodiafiltration模式（CVVH,CVVHD,CVVHDF）超濾液/透析液量膜的類型電荷表面積血流速度（QD,SD）CRRT的方式與劑量對CLCRRT 產(chǎn)生顯著影響。總體而言, 藥物的濾過效率CVVHDF CVVHD CVVH。膜的類型 濾器膜的通透性、孔徑大小、表面積、

10、吸附力與抗感染藥物清除率呈正相關(guān)。 抗感染藥物所帶電荷帶負電荷的藥物容易被清除，而帶正電荷的藥物則較難清除。 三.注意事項1.與腎功能不全患者用藥不同, 由于抗菌藥物會被CRRT所清除, 所以會面臨增加藥物劑量的問題。2.是增加單次藥物劑量還是縮短用藥間隔, 這與抗菌藥物的PK /PD 特點密切相關(guān)。3.濃度依賴性藥物,Vd增加可能會使藥物的峰濃度低于預(yù)期, 目標峰濃度、Vd和細菌的M IC 是指導(dǎo)藥物劑量的主要因素,系統(tǒng)清除率和抗生素后效應(yīng)用來指導(dǎo)用藥的間隔。4.時間依賴性藥物的劑量確定依賴于半衰期、系統(tǒng)清除率和細菌的M IC, 通?？s短用藥間期、延長輸注時間甚至連續(xù)輸注會達到更理想的療效。

11、5.與腎衰患者的抗菌藥物常被超量使用不同, CRRT加速藥物排泄, 有時會使常規(guī)劑量不能達到有效濃度, 特別是殘腎功能肌酐清除率 20mm in- 1時, 這時應(yīng)根據(jù)藥物的PK /PD 特點, 考慮加大劑量或增加用藥次數(shù), 特別在治療致命性感染時四.對照表藥物主要代謝途徑相對分子量蛋白結(jié)合率PPB%分布容積Vd常用劑量血液透析CRRT負荷劑量CVVHCVVHD或CVVHDF頭孢他啶腎546.6170.281-2g q8h血透可清除部分藥物于每次透析后給藥2g1-2g q12h1g q8h2g q12h頭孢曲松肝554.6950.12-0.281-2g q24h血透不能有效清除藥物（三嗪環(huán)）2g

12、1-2g q12-24h1-2g q12-24h頭孢哌酮腎645.7900.141-2g q12h血透可清除部分藥物于每次透析后給藥1-2g q24h1-2g q24h頭孢吡肟腎480.6900.34-0.89400mg q24h血透不能有效清除本藥（大分子）（推薦劑量6mg/kg，每3天一次）200mg q48h200mg q48h利奈唑胺肝337.3310.6-0.8600mg q12h本藥可以通過血液透析清除，血透后補充劑量（如200mg）無需600mg q12h600mg q12h氟康唑腎306.3120.7200-400mg q24h部分藥物可經(jīng)血透清除，血透后血藥濃度降低50%，每次血透后可給予一日量200-400mg q24h400-800mg q24h五.幾點說明1.對于接受CRRT治療的危重患者, 抗菌藥物的