穩(wěn)定性管理制度

1、藥物制劑穩(wěn)定性研究(ynji)管理制度制劑(zhj)研究院 陶鳳振2015.01共二十二頁1 目的2 適用范圍3 有關(guān)責(zé)任4 制度(zhd)內(nèi)容4.1 穩(wěn)定研究的試驗(yàn)范圍及樣品放置方法4.2 工作流程 共二十二頁1.目的(md)建立(jinl)樣品的穩(wěn)定性留樣，取樣管理制度，確保留樣科學(xué)準(zhǔn)確，取樣及時(shí)到位。共二十二頁2.適用范圍適用(shyng)于在研制劑項(xiàng)目中試樣品的穩(wěn)定性研究共二十二頁3.有關(guān)(yugun)責(zé)任1 小試分析項(xiàng)目負(fù)責(zé)人：負(fù)責(zé)起草穩(wěn)定性考察方案。2 辦公室文員：負(fù)責(zé)穩(wěn)定性考察放樣、取樣(qyng)和送檢。3制劑項(xiàng)目負(fù)責(zé)人：負(fù)責(zé)提供穩(wěn)定性樣品和取樣時(shí)間表。4中試分析項(xiàng)目負(fù)責(zé)人：負(fù)

2、責(zé)穩(wěn)定性樣品的檢驗(yàn)，穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的匯總、分析和異常情況的匯報(bào)。5.制劑研究院各所所長(zhǎng)負(fù)責(zé)監(jiān)督該制度的實(shí)施。共二十二頁藥審中心(zhngxn)的要求藥審中心只要求中試0天樣品與原研進(jìn)行對(duì)比研究，而穩(wěn)定性考察期間沒有對(duì)比研究的要求。所以我們現(xiàn)在中試3批樣品除了檢質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中項(xiàng)目，還要檢溶出曲線，與原研對(duì)比；方法學(xué)中破壞試驗(yàn)同時(shí)要破壞原研制劑；都是為了豐富對(duì)比研究的內(nèi)容，以完善我們的上報(bào)資料。雖然沒有硬性要求，但穩(wěn)定性期間我們還是要放原研，并且放穩(wěn)定性的這個(gè)(zh ge)批號(hào)的原研制劑最好和中試3批的樣品一塊檢一下有關(guān)、溶出、含量、水分等標(biāo)準(zhǔn)中的項(xiàng)目，作為原研0天的數(shù)據(jù)。共二十二頁穩(wěn)定性放原研的目的(m

3、d)放原研的目的：自制樣品有關(guān)的穩(wěn)定性考察結(jié)果一般有一下幾種情況：1. 整個(gè)穩(wěn)定性考察期間，樣品穩(wěn)定，有關(guān)物質(zhì)無明顯的變化趨勢(shì)。2.整個(gè)穩(wěn)定性考察期間，有關(guān)增加、但沒有超限度。3. 整個(gè)穩(wěn)定性考察期間，有關(guān)增加、并超限度，這時(shí)，我們要拿出同時(shí)放穩(wěn)定性的原研檢一下看看，如果(rgu)原研沒有超限，說明我們的處方確實(shí)不如原研。如果(rgu)原研也超限，我們也不能隨波逐流！這也是我們放原研的主要目的。小結(jié)：穩(wěn)定性考察放原研制劑的目的，一是萬一自制產(chǎn)品穩(wěn)定性有問題時(shí)，可以對(duì)照原研的數(shù)據(jù)，查找原因。二是當(dāng)自制產(chǎn)品的穩(wěn)定性結(jié)果（主要是有關(guān)、溶出），優(yōu)于原研時(shí)，可以將原研數(shù)據(jù)附在在上報(bào)資料中，給上報(bào)資料添加

4、正能量。共二十二頁4.制度(zhd)內(nèi)容4.1穩(wěn)定研究的試驗(yàn)范圍及樣品(yngpn)放置方法4.2 工作流程 共二十二頁4.1穩(wěn)定研究(ynji)的試驗(yàn)范圍及樣品放置方法4.1.1影響因素試驗(yàn)對(duì)于口服固體制劑產(chǎn)品，一般包括高溫、高濕、光照試驗(yàn)。采用除去內(nèi)包裝的最小制劑單位的1批樣品，分散為單層置適宜的條件下進(jìn)行。原研每個(gè)條件只放10天一個(gè)點(diǎn)，每個(gè)條件放5片（其中4片用于檢溶出度，1片用于檢有關(guān)物質(zhì)，可根據(jù)有關(guān)物質(zhì)檢驗(yàn)(jinyn)的用量酌情調(diào)整）。中試樣品每個(gè)條件每個(gè)時(shí)間點(diǎn)放置3倍的量，空白片適量（放樣數(shù)量根據(jù)原輔料的穩(wěn)定性情況酌情考慮）每個(gè)條件只放10天一個(gè)點(diǎn)，當(dāng)有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)懷疑輔料峰有影響

5、時(shí)，取樣送檢。共二十二頁4.1.1影響因素(yn s)試驗(yàn)4.1.1.1高溫試驗(yàn) 供試品置密封潔凈容器中，在60條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，檢測(cè)有關(guān)指標(biāo)。如供試品發(fā)生顯著(xinzh)變化，則在40下同法進(jìn)行試驗(yàn)。如60無顯著(xinzh)變化，則不必進(jìn)行40試驗(yàn)。共二十二頁4.1.1影響因素(yn s)試驗(yàn)4.1.1.2高濕試驗(yàn) 供試品置恒濕密閉容器中，于25、RH905條件下放置10天，在第5天和第10天取樣檢測(cè)。檢測(cè)項(xiàng)目應(yīng)包括吸濕增重項(xiàng)。若吸濕增重5%以上(yshng)，則應(yīng)在25、RH755下同法進(jìn)行試驗(yàn)；若吸濕增重5%以下，且其他考察項(xiàng)目符合要求，則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。共

6、二十二頁4.1.1影響(yngxing)因素試驗(yàn)4.1.1.3光照(gungzho)試驗(yàn)供試品置光照箱或其它適宜的光照容器內(nèi)，于照度4500Lx500Lx條件下放置10天，在第5天和第10天取樣檢測(cè)，特別要注意供試品顏色的變化。共二十二頁4.1.2 加速(ji s)試驗(yàn)4.1.2.1加速試驗(yàn)一般取擬上市包裝的三批樣品進(jìn)行，同時(shí)做402、RH75%5%（以下簡(jiǎn)稱條件）和中間條件302、RH65%5%（以下簡(jiǎn)稱條件）兩個(gè)條件的穩(wěn)定性。條件在試驗(yàn)期間第0、1、2、3、6個(gè)月末取樣檢測(cè)考察指標(biāo)，條件在試驗(yàn)期間第0、1、2、3、6、9、12個(gè)月末取樣檢測(cè)考察指標(biāo)，每次取樣后條件的樣品放冰箱冷藏，條件的樣

7、品送檢。當(dāng)條件的樣品出現(xiàn)不合格時(shí)，取出條件的樣品檢驗(yàn)，之后，只檢條件的樣品。每個(gè)條件放置1倍量的原研樣品及每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的3倍量的中試樣品，空白片適量(shling)（放樣數(shù)量根據(jù)原輔料的穩(wěn)定性情況酌情考慮）。當(dāng)有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)懷疑輔料峰有影響時(shí)，取樣送檢。共二十二頁4.1.2 加速(ji s)試驗(yàn)4.1.2 加速試驗(yàn)4.1.2.1加速試驗(yàn)一般取擬上市包裝的三批樣品進(jìn)行，同時(shí)做402、RH75%5%（以下簡(jiǎn)稱條件）和中間條件302、RH65%5%（以下簡(jiǎn)稱條件）兩個(gè)條件的穩(wěn)定性。條件在試驗(yàn)期間第0、1、2、3、6個(gè)月末取樣檢測(cè)考察指標(biāo)，條件在試驗(yàn)期間第0、1、2、3、6、9、12個(gè)月末取樣檢測(cè)考察指標(biāo)

8、，每次取樣后條件的樣品放冰箱冷藏，條件的樣品送檢。當(dāng)條件的樣品出現(xiàn)不合格時(shí)，取出條件的樣品檢驗(yàn)，之后，只檢條件的樣品。每個(gè)條件放置1倍量的原研樣品及每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的3倍量的中試樣品，空白(kngbi)片適量（放樣數(shù)量根據(jù)原輔料的穩(wěn)定性情況酌情考慮）。當(dāng)有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)懷疑輔料峰有影響時(shí)，取樣送檢。共二十二頁4.1.2 加速(ji s)試驗(yàn)4.1.2.2當(dāng)條件的中試樣品出現(xiàn)不合格時(shí)，立即取出原研制劑進(jìn)行檢測(cè)，以對(duì)比變化趨勢(shì)。若整個(gè)加速(ji s)試驗(yàn)期內(nèi)，條件的中試樣品均檢驗(yàn)合格，則在加速(ji s)6個(gè)月時(shí)，取出和中試樣品一塊送檢。共二十二頁4.1.2 加速(ji s)試驗(yàn)4.1.2.3 當(dāng)條件的中試

9、樣品出現(xiàn)不合格時(shí)，立即取出原研制劑進(jìn)行檢測(cè)，以對(duì)比變化趨勢(shì)。若整個(gè)加速(ji s)試驗(yàn)期內(nèi)，條件的中試樣品均檢驗(yàn)合格，則在加速(ji s)12月時(shí)，將原研取出和中試樣品一塊送檢。共二十二頁4.1.3 長(zhǎng)期(chngq)試驗(yàn)取三批樣品在252、RH6010條件進(jìn)行試驗(yàn)，取樣時(shí)間點(diǎn)在第一年一般為每3個(gè)月末一次，第二年每6個(gè)月末一次，以后每年末一次。放置2倍量的原研樣品及每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的3倍量的中試樣品，若整個(gè)長(zhǎng)期試驗(yàn)的前6個(gè)月，中試樣品均檢驗(yàn)合格，則在長(zhǎng)期6月時(shí)，將原研樣品取出1倍量和中試樣品一起送檢，另1倍量到產(chǎn)品有效期時(shí)與中試樣品一起送檢?？瞻灼胖眠m量（放樣數(shù)量根據(jù)原輔料的穩(wěn)定性情況酌情考慮(k

10、ol)）。當(dāng)有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)懷疑輔料峰有影響時(shí)，取樣送檢。共二十二頁4.2 工作(gngzu)流程 4.2.1 小試3批樣品全檢及溶出曲線均檢驗(yàn)合格后，小試分析項(xiàng)目負(fù)責(zé)人牽頭起草穩(wěn)定性考察(koch)方案，經(jīng)制劑項(xiàng)目所長(zhǎng)和分析項(xiàng)目所長(zhǎng)審核后，轉(zhuǎn)辦公室文員存檔，辦公室文員通知制劑人員提供樣品，并按穩(wěn)定考察(koch)方案放置樣品。穩(wěn)定性考察(koch)方案模板見附件1。共二十二頁4.2 工作(gngzu)流程 4.2.2 取樣 按照取樣時(shí)間表取樣，中試樣品取出檢驗(yàn)的2倍量送檢，檢驗(yàn)的1倍量放置于冰箱冷藏；原研制(ynzh)劑每次取出后全部送檢。共二十二頁小結(jié)(xioji)1.對(duì)原研制劑特別貴的藥品，酌情考慮穩(wěn)定性考察所放原研制劑的數(shù)量。 2.小試(xio sh)分析、中試分析及制劑人員做好溝通協(xié)調(diào)，共同做好穩(wěn)定性考察工作。共二十二頁 謝謝(xi xie)！共二十二頁內(nèi)容摘要藥物制劑穩(wěn)定性研究管理制度。藥審中心只要求中試0天樣品與原研進(jìn)行對(duì)比(dub)研究，而穩(wěn)定性考察期間沒有對(duì)比(dub)研究的要求。所以我們現(xiàn)在中試3批樣品除了檢質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中項(xiàng)目，還要檢溶出曲線，與原研對(duì)比(dub)。1. 整個(gè)穩(wěn)定性考察期間，樣品穩(wěn)定，有關(guān)物質(zhì)無明顯的變化趨勢(shì)。如果原研也超限，我們也不能隨波逐流。若