腎臟靶點在血糖調(diào)控中的角色和地位探討

1、腎臟靶點在血糖調(diào)控中的角色和地位探討DeFronzo RA. Diabetes 2021;58:773795.高血糖胰島細(xì)胞胰島素分泌受損胰島細(xì)胞胰高血糖素分泌增多 葡萄糖重吸收增加肝糖生成增多神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙腸促胰素反應(yīng)減低脂解作用增強(qiáng)肌肉組織葡萄糖攝取減少糖尿病發(fā)病機(jī)制：“八重奏腎臟濾過并重吸收大局部葡萄糖葡萄糖產(chǎn)生250 g/day: 飲食攝取180 g/day 葡萄糖合成70 g/day糖異生糖原分解葡萄糖利用250 g/day: 大腦 125 g/day 機(jī)體其他局部125 g/day機(jī)體葡萄糖總量450 g葡萄糖濾過180 g/day葡萄糖重吸收180 g/day凈余 0 g/da

2、yWright EM, et al. J Int Med 2007;261:3243.SGLT2葡萄糖近端小管其余葡萄糖是由SGLT1 重吸收(10%)葡萄糖過濾EM Wright. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F1018; YJ Lee, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S2735; CS Hummel, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2021;300:C1421. 減少至沒有葡萄糖排出90%的葡萄糖是由SGLT2重吸收10% 的葡萄糖是從S3段重吸收SGLT2腎臟是葡萄糖重吸收

3、、排泄最重要的一環(huán)特定葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體(SGLT) 負(fù)責(zé)腎臟的重吸收SGLT蛋白在葡萄糖重吸收中起主要作用SGLT1 與 SGLT2的分布與作用SGLT1 是胃腸道中吸收葡萄糖與半乳糖的主要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白近端小腸葡萄糖吸收量減少導(dǎo)致更多的葡萄糖被輸送至腸道遠(yuǎn)端增加的葡萄糖代謝刺激L細(xì)胞釋放GLP-1和PYYSGLT2 在近端小管中表達(dá)，大于90%濾過的葡萄糖在此處被重吸收增加腎臟葡萄糖的排泄來可改善血糖控制這種作用機(jī)制不依賴于胰島素水平，原因可能為胰腺不表達(dá)SGLT2SGLT1 在遠(yuǎn)端小管中表達(dá)，重吸收缺乏10%濾過的葡萄糖皮質(zhì)外髓質(zhì)內(nèi)髓質(zhì)SGLT負(fù)責(zé)腎臟葡萄糖的重吸收，其中SGLT2主要位于腎臟，特異

4、性高、選擇性高EM Wright, et al. Physiology.2004;19:3706.EM Wright, et al. J Int Med 2007;261:3243.EM Wright. Am J Physiol Renal Physiol.2001;280:F108.(緊密連接)(外側(cè)細(xì)胞間隙)(基底膜)組織間隙管腔SGLT2SGLT1SGLT2部位腸道，腎臟(S3)腎臟(S1， S2)糖特異性葡萄糖或半乳糖葡萄糖葡萄糖親和力高Km=0.5 mM低Km=2 mM葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)能力低高腎糖閾指血糖逐漸升高時引起糖尿現(xiàn)象時的血糖濃度，正常值為8.88mmol/L(160-190mg/

5、dL)血糖超出腎糖閾，腎葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體飽和導(dǎo)致糖尿Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2021;9:551-559; Marsenic O. Am J Kidney Dis 2021;53:875-883.08.3mmol/L排泄閾13.3飽和閾25012葡萄糖的過濾率/重吸收率 / 排泄率 (mmol/min)3葡萄糖的最大轉(zhuǎn)運(yùn)值(TmG)開始出現(xiàn)糖尿葡萄糖濾過率通常與血糖濃度成正比過濾的葡萄糖沒有排泄排泄的葡萄糖重吸收的葡萄糖斜偏血糖0149.6mg/dL239.6450.5腎臟葡萄糖最大重吸收量取決于腎糖閾，過量的葡萄糖從尿中排出2型糖尿病患者腎糖閾和T

6、mG均升高：可能與SGLT 的mRNA表達(dá)上調(diào)有關(guān)2型糖尿病患者腎糖閾：2型糖尿病患者較安康受試者升高15% 葡萄糖的最大轉(zhuǎn)運(yùn)值TmG ：2型糖尿病患者較安康受試者升高32%* Defronzo RA , et al. Diabetes Care. 2021; 36(10):3169-76.TmG 420TmG 317Splay Area0100200300400018036054050001002003004000180360540500葡萄糖重吸收率(mg/min)葡萄糖重吸收率(mg/min)血糖 (mmol/L)血糖 (mmol/L)腎糖閾值 腎糖閾值 10.9 mmol/L安康受試者

7、腎糖閾升高導(dǎo)致葡萄糖重吸收增加，加重高血糖 腎糖閾升高葡萄糖重吸收和再循環(huán)增加，引起高血糖 Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2021;9:551-559;Marsenic O. Am J Kidney Dis 2021;53:875-883. Gerich JE. Diabet Med 2021;27:13642; Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA. Endocr Pract 2021;14:78290.血糖經(jīng)腎臟濾過全部循環(huán)的葡萄糖高于腎糖閾時, 葡萄糖從尿中排除葡萄糖濾過葡萄糖重吸收和再循環(huán)增加腎糖閾升高高血糖 *p0.05 R

8、ahmoune H, et al. Diabetes 2005;54:342734.2型糖尿病患者腎小管細(xì)胞SGLT2表達(dá)和攝糖能力增加研究采用免疫隔離，并從新鮮尿液提取脫落的人近端腎小管上皮細(xì)胞HEPTECs ，對其進(jìn)展原代培養(yǎng)。高度富集的主要菌株分化并表達(dá)特征性近端腎小管表型標(biāo)記物CD13/氨基肽酶以及SGLT2、堿性磷酸酶，通過檢測相關(guān)標(biāo)記物的表達(dá)情況，評估2型糖尿病患者腎小管細(xì)胞相關(guān)功能19世紀(jì)初法國化學(xué)家發(fā)現(xiàn)根皮苷Ehrenkranz JRL, et al. Diabetes Metab Rev 2005;21:3138.Joel RL, et al. Diabetes Metab

9、Res Rev 2005;21:3138.根皮苷法國化學(xué)家從蘋果樹皮 中別離 (1835)顯示糖尿效應(yīng)(1865)報道可治療糖尿病患者(1899)大鼠 (1903) 和人 (1933)中發(fā)現(xiàn)的腎臟效應(yīng)作為降糖藥物研發(fā) (1987) 發(fā)現(xiàn)可抑制SGLT1 和SGLT2SGLT-2 抑制劑研發(fā)根底： 可以降低糖尿病患者的腎糖閾Farber SJ et al. J Clin Invest 1951 30(2) 125-29; Morgensen CE. Scand J Clin Lab Invest 1971; 28:101-09; Silverman M, Turner RJ. Handbook

10、of Physiology. In: Windhager EE, ed. Oxford University Press; 1992:2021-38; Cersosimo E et al. Diabetes 2000;49:1186-93; DeFronzo RA et al. Endocrine Practice 2021 14(6): 782-90. 糖尿病患者的閾值SGLT2抑制劑作用機(jī)制 SGLT2 抑制劑通過腎臟排泄來降低血糖 選擇性地抑制腎臟近曲小管葡萄糖的重吸收 糖尿?qū)е卵窍陆?，直接緩解葡萄糖毒?不依賴于胰島素，對難治性 2 型糖尿病患者也有療效Wright EM. Am J

11、 Physiol Renal Physiol 2001;280:F108; Lee YJ, et al. Kidney Int. Suppl 2007;106:S2735;Han S. Diabetes. 2021;57:17239.減少葡萄糖重吸收腎小球近端小管達(dá)格列凈可以降低2型糖尿病患者腎糖閾和TmG葡萄糖重吸收率(mg/dL)Defronzo RA , et al. Diabetes Care. 2021; 36(10):3169-76.達(dá)格列凈治療7天后，2型糖尿病組TmG由420mg/min下降至184mg/min，下降了236mg/min達(dá)格列凈治療7天后，2型糖尿病組腎糖閾下降

12、了2146mg/dLP血糖 (mmol/L)近曲小管SGLT2SGLT1S1S3腎小球遠(yuǎn)曲小管亨勒袢集尿管葡萄糖濾過葡萄糖重吸收減少SGLT2抑制劑Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F108; Lee YJ, et al. Kidney Int. Suppl 2007;106:S2735;Han S. Diabetes. 2021;57:17239.排出多余的葡萄糖，每天約70克，相當(dāng)于約280 大卡熱量 選擇性地抑制腎臟近曲小管葡萄糖的重吸收 糖尿?qū)е卵窍陆?，直接緩解葡萄糖毒?不依賴于胰島素，對難治性 2 型糖尿病患者也有療效達(dá)格列凈：選擇性抑制SGLT2，減少腎臟葡萄糖重吸收，每天約排出70G葡萄糖SGLT2抑制劑可適用于整個2型糖尿病疾病進(jìn)程糖尿病前期未治療OAD單藥治療OAD聯(lián)合用藥胰島素治療單藥治療聯(lián)合胰島素治療聯(lián)合二甲雙胍治療OAD = 口服降糖藥物目前常用的降糖藥物均依賴胰島素途徑發(fā)揮作用SGLT2抑制劑提供獨立于胰島素途徑的降糖新途徑，可以與各類降糖藥物聯(lián)合，機(jī)制互補(bǔ)，優(yōu)化降糖療效達(dá)格列凈中國數(shù)據(jù)全球數(shù)據(jù)療效和平安性總結(jié) 全球數(shù)據(jù)-013研究(單藥)中國數(shù)據(jù)-054研