Leerboekoncologie7edruk

1、Tumoren van het zenuwstelselProf. Dr. Clemens M.F. Dirven 1. INLEIDINGOm de heterogene groep van tumoren van het zenuwstelsel te ordenen, wordt onderscheid gemaakt tussen primaire en secundaire tumoren. De eerste groep ontstaat vanuit de hersenen, zenuwen en omgevende structuren zelf, terwijl secund

2、aire tumoren metastasen zijn naar het zenuwstelsel toe vanuit elders in het lichaam gelokaliseerde tumoren. Primaire hersentumoren hebben een incidentie van ongeveer 12 per 100.000 personen per jaar waarbij meer dan de helft een kwaadaardig karakter heeft.Een onderverdeling die meer berust op anatom

3、isch-chirurgische gronden is die tussen intrinsieke en extrinsieke tumoren. Tot de intrinsieke tumoren behoren die tumoren die zich bevinden binnen de begrenzing van de pia mater, het zeer dunne vlies dat de grote en kleine hersenen, hersenstam, verlengde merg en ruggenmerg omgeeft. Deze tumoren gaa

4、n uit van zenuwcellen en hun uitlopers (neuronen, dendrieten en axonen), van niet-neuronale ondersteunende- en afweercellen (glia), van mesenchymale cellen (bloedvaten) maar ook metastasen en tumoren in het ventrikelsysteem behoren tot deze groep. De extrinsieke tumoren bevinden zich buiten de pia m

5、ater en gaan uit van weefsels welke het zenuwstelsel omgeven (bot, dura mater en arachnoidea) alsmede van weefsels die niet strikt tot de hersenen gerekend worden (hypofyse en glandula pinealis). Een andere indeling maakt onderscheid tussen tumoren van het centrale zenuwstelsel enerzijds en van het

6、perifere zenuwstelsel anderzijds. De meest recente indeling van tumoren van het zenuwstelsel echter, is afkomstig van een groep vooraanstaande pathologen die in 1990 onder auspicin van de World Health Organisation in een speciaal hiervoor belegde conferentie consensus bereikten en welke in 1993 gefo

7、rmaliseerd werd (zie kader 1).KADER 1Hersentumoren volgens de WHO indeling van 1993 (Kleihues P, Burger PC, Scheithauer BW) Tumoren van neuroepitheliale oorsprongTumoren van craniale en spinale zenuwenTumoren uitgaande van de meningenLymfomen en hematopotische tumorenKiemcel tumorenCysten en tumor g

8、elijkende aandoeningenTumoren in het gebied van de sella turcicaLocale uitgroei van regionale tumorenMetastasenOnderstaand volgt een beschrijving van de meest voorkomende tumoren, dat zijn neuro-epitheliale tumoren (gliomen), tumoren van perifere zenuwen (schwannomen en neurfibromen), van de meninge

9、n (meningeomen) en metastasen. Daarnaast zal nog een aparte paragraaf gewijd worden aan spinale tumoren.Over de pathogenese van primaire hersentumoren is weinig bekend. Wel is rond 1950 een relatie gevonden tussen het ontstaan van hersentumoren en schedelbestraling: de incidentie van gliomen en meni

10、ngeomen bleek significant verhoogd als mensen op de kinderleeftijd bestraald waren wegens een mycose van de behaarde hoofdhuid (tinea capitis), een in die jaren gebruikelijke behandeling. De literatuur kent veel casustiek over het voorkomen van gliomen, sarcomen en meningeomen in het bestralingsveld

11、 10 tot 20 jaar na eerdere bestraling wegens een tumor cerebri.Vrijwel alle primaire hersentumoren treden sporadisch op, hoewel ongeveer 16 % van de patinten met een primaire hersentumor een positieve familie anamnese hebben voor het voorkomen van kanker. Er zijn ook enkele erfelijk overdraagbare sy

12、ndromen en ziekten bekend waarbij er een sterk verhoogde kans bestaat op voorkomen van hersentumoren zoals neurofibromatosis type 1 (gliomen en meningeomen) en type 2 (neurinomen, meningeomen), tubereuze sclerose (astrocytomen), de ziekte van von Hippel-Lindau (hemangioblastomen), het syndroom van T

13、urcot (colon carcinoom gecombineerd met astrocytomen of medulloblastomen) en het syndroom van Li-Fraumeni (multipele tumoren waaronder glioblastoma multiforme).2. SYMPTOMEN, VERSCHIJNSELEN, DIAGNOSTIEK VAN HERSENTUMORENDe symptomen die een ruimte innemend proces in de hersenen kunnen veroorzaken val

14、len uiteen in 3 verschillende categorien, gebaseerd op verschillende mechanismen van verstoring van de normale fysiologie:Stoornissen in de prikkelgeleiding van neuronaal weefsel leidend tot epilepsie. Verstoring van de neuronale functie ten gevolge van compressie op of aantasting van neuronaal weef

15、sel leidend tot ischemie en neurologische uitval. Verhoging van de intracranile druk leidend tot symptomen van hoofdpijn. misselijkheid en verschillende graden van bewustzijnsdaling.Intrinsieke tumoren in het hersenparenchym, zoals gliomen, zullen sneller aanleiding geven tot epileptische verschijns

16、elen dan extrinsieke tumoren zoals meningeomen. Gliomen manifesteren zich in ongeveer 40% van de gevallen met een epileptisch insult. Dergelijke insulten kunnen eenvoudig partieel, dus zonder bewustzijnsdaling of complex partieel of gegeneraliseerd met (volledige) bewustzijnsdaling verlopen. Een eer

17、ste epileptische aanval zonder andere neurologische verschijnselen is dan ook reden voor nadere diagnostiek.Zowel extrinsieke als intrinsieke tumoren zullen naarmate de groei en afmeting toenemen compressie uitoefenen op het omliggende hersenweefsel met als gevolg verstoring van de microcirculatie.

18、Afhankelijk van de plaats in de hersenen kan hierdoor specifieke (focale) neurologische uitval ontstaan, bijvoorbeeld hemiparese (= een halfzijdige verlamming) in geval de paritale cortex of de capsula interna zijn aangedaan, eenzijdige gezichtsvelduitval bij occipitale disfunctie en karakter- en pe

19、rsoonlijkheidsveranderingen bij frontaal gelegen processen.Mede afhankelijk van de snelheid van groei van tumoren kan een algehele drukstijging binnen het gesloten compartiment van de schedel leiden tot intracranile drukverhoging. Hierbij kunnen symptomen van algemene drukverhoging, in volgorde van

20、ernst, leiden tot hoofdpijn, misselijkheid en braken en vervolgens tot bewustzijnsdaling. Bij verder stijgende druk kan het beeld van “inklemming” ontstaan. Afhankelijk van de locatie van het ruimte innemende proces kan herniatie van hersenweefsel optreden langs verschillende “starre” structuren. He

21、rniatie van de cerebrale hemisfeer naar lateraal onder de falx cerebri kan aanleiding geven tot uitvalsverschijnselen van de contralaterale hemisfeer. Transtentorile herniatie van de uncus (= de mediale zijde van de temporaal kwab) over de rand van het tentorium leidt tot ipsilaterale compressie van

22、 de nervus oculomotorius met eenzijdige pupilverwijding en oogspierparese. Compressie van het mesencefalon, met daarin het waak- en slaapregulerende centrum ARAS, leidt vervolgens tot bewustzijnsdaling. Een ruimte innemend proces in de relatief kleine ruimte van het cerebellum en de hersenstam, ook

23、wel de “achterste schedelgroeve” genaamd, kan snel tot directe compressie van de hersenstam aanleiding geven door herniatie van de cerebellaire tonsillen in het achterhoofdsgat. Het is meestal niet alleen de tumor zelf die de ruimte-inname veroorzaakt: compressie van hersenweefsel geeft aanleiding t

24、ot peri- tumoraal, vasogeen oedeem. Voorts kan de drukverhoging (mede) veroorzaakt worden doordat diep gelegen tumoren een blokkade veroorzaken van de liquorstroom met als gevolg een hydrocefalus (= ophoping van liquor cerebrospinalis in erboven gelegen liquor ruimten). Bij kleine kinderen met nog n

25、iet gesloten schedelnaden zijn de verschijnselen van verhoogde hersendruk enigszins anders: een te sterke groei van de schedelomtrek, (ochtend)braken, een neerwaartse blikrichting door een verticale blikparese (het zg. sunset-fenomeen), sufheid en bradycardien. Voor het stellen van de diagnose van e

26、en hersentumor is radiologische beeldvorming, in het bijzonder “magnetic resonance imaging” (MRI), essentieel. In de praktijk is het verkrijgen van een computer tomografie (CT) scan wat betreft logistiek vaak sneller, waardoor de eerste stap van aanvullende diagnostiek vaak een CT scan betreft. De s

27、ensitiviteit van een MR-scan is echter superieur ten opzichte van een CT-scan. Beide onderzoeken dienen uitgevoerd te worden met intraveneuze toediening van contrast middel. De mate van lekkage van contrastmiddel in de tumor, de hoeveelheid omringend oedeem, en het aspect en de lokalisatie van de tu

28、mor geven vaak een eerste aanduiding van de aard van het proces. Echter, voor een definitieve diagnose is bijna altijd pathologisch-anatomisch weefselonderzoek noodzakelijk. Afhankelijk van de lokalisatie van de tumor in de hersenen en de chirurgische bereikbaarheid zal op chirurgische wijze weefsel

29、 verkregen kunnen worden via tumor resectie, debulking of (naald) biopsie. 3. NEURO-EPITHELIALE HERSENTUMORENTumoren van neuroepitheliale oorsprong zijn:Gliomen: astrocytomen, oligodendrogliomen en ependymomenEmbryonale tumoren: PNET (primitieve neuro-ectodermale tumoren) waaronder het medulloblasto

30、om.Zeldzame typen: neuronale tumoren (neurocytoom, gangliocytoom), pinealistumoren, plexus chorodeus tumoren. A. Gliomen Gliomen vormen de meest frequent voorkomende groep van primaire hersentumoren. Zij ontstaan vanuit het gliale weefsel binnen de hersenen waarbij, afhankelijk van het type glia-cel

31、 waaruit de tumor is opgebouwd, een onderscheid valt te maken in 3 subtypen: astrocytomen, oligodendrogliomen en ependymomen. “Gemengde”oligoastrocytomen bevatten tumorcellen van astrocytair en oligodendrogliaal karakter. De meest voorkomende groep gliomen, de astrocytomen, wordt onderverdeeld in 4

32、graden: het astrocytoom graad 1, ook wel pilocytair astrocytoom genaamd, betreft een goedaardige aandoening, waarvan de patint na volledige chirurgische verwijdering als genezen kan worden beschouwd. De graden 2, 3 en 4 zijn infiltratieve tumoren met oplopende mate van groeisnelheid. Astrocytoom gra

33、ad 2 wordt wel het “l(fā)aaggradig”astrocytoom genoemd, de astrocytomen graad 3 en 4 de “hooggradige” of maligne astrocytomen. Deze laatste groep maakt ongeveer 50% uit van alle gliomen. Een veel gebruikte term voor het astrocytoom graad 4 is “glioblastoma multiforme” (GBM). De incidentie van maligne gl

34、iomen bedraagt ongeveer 3 per 100.000 inwoners, voor Nederland betekent dit dat jaarlijkse ongeveer 500 mensen door deze zeer ernstige aandoening getroffen worden, waarbij mannen 1,4 maal vaker aangedaan zijn dan vrouwen.AstrocytoomSynoniem MedianeoverlevingvoorkomenbehandelingGraad 1-Pilocytair ast

35、rocytoomtot deze groep behoren ook:-Pleiomorf xanthoastrocytoom -Subependymaal reuscel astrocytoom20- 40 jaarkinderenVolledige chirurgische resectieGraad 2Laaggradig astrocytoom10 jaarJong volwassenen(gem leeftijd 35 jr)biopsie of debulking“Wait and see”radiotherapie bij progressieGraad 3Anaplastisc

36、h astrocytoom3-5 jaarPiekincidentierond 50 jaarMaximale resectie en radiotherapieBepaalde subgroep is chemosensitiefGraad 4Glioblastoma multiforme (GBM)15 maanden Toenemend bij hogere leeftijd, vooral boven 50 jaarMaximaal mogelijke resectie gevolgd door chemo- en radiotherapieKADER 2In tegenstellin

37、g tot het astrocytoom graad 1, dat ten opzichte van het omliggende hersenweefsel een duidelijk afgrensbare tumor vormt, worden de astrocytomen graad 2, 3 en 4 ook wel aangeduid als “diffuse astrocytomen”. Het diffuse karakter refereert aan de infiltrerende groeiwijze van deze tumoren en impliceert t

38、evens dat zij nooit volledig chirurgisch verwijderd kunnen worden. Infiltrerende tumorcellen vertonen een sterke neiging tot migratie en kunnen op vele centimeters afstand van de tumor als gesoleerde tumorcellen in het hersenweefsel aangetroffen worden. Op grond van moleculair genetisch onderzoek va

39、n de tumorcellen kan binnen de groep van glioblastoma multiforme (GBM) een onderscheid gemaakt worden tussen 2 typen. Het type 1 GBM ontstaat vanuit een laaggradig astrocytoom dat maligne degeneratie heeft ondergaan; deze tumoren vertonen zeer frequent mutaties in het p53 tumor-suppressor gen en zel

40、den veranderingen in het gen dat codeert voor de “epidermale groei factor receptor” (EGFR). Het type 2 GBM ontstaat spontaan, ofwel “de novo”, en vertoont zelden p53 mutaties, maar zeer frequent EGFR-amplificatie. Het type 2 GBM komt vaker voor bij ouderen en vertoont een nog agressiever gedrag dan

41、type1. Oligodendrogliomen vormen ongeveer 30% van alle gliomen en worden onderverdeeld in 3 graden. Het diffuse oligodendroglioom graad 1 kent een zeer lage groeisnelheid en wordt vaak gekenmerkt door de radiologisch goed herkenbare aanwezigheid van calcificaties in de tumor. Het anaplastische oligo

42、dendroglioom graad 2 en het maligne oligodendroglioom graad 3 behoren tot de weinige primaire hersentumoren die soms goed reageren op chemotherapie.Ependymomen zijn zeldzaam voorkomende gliomen; zij hebben vrijwel altijd een relatie met de bekledende laag van het ventrikelsysteem of de canalis centr

43、alis in het ruggenmerg, waar zich de ependymcellen bevinden. Een voorkeurslocalisatie van ependymomen is gelegen in de bodem van de vierde ventrikel, waarbij zij een zeer nauwe relatie met de hersenstam vertonen.De standaard behandeling bij gliomen bestaat meestal uit chirurgische resectie, gevolgd

44、door radiotherapie. Bepaalde subgroepen vormen hierop een uitzondering. In geval van een graad 1 astrocytoom is totale resectie van de tumor een afdoende behandeling. Echter bij de diffuse gliomen is dit onmogelijk vanwege de aanwezigheid van infiltrerende tumorcellen in het omliggende brein; dit vo

45、rmt dan de indicatie voor aanvullende bestraling. Het laaggradige astrocytoom en oligodendroglioom kan zich diep en diffuus over een groot deel van een cerebrale hemisfeer uitstrekken. Bij deze patienten kan na het zeker stellen van de diagnose door middel van een weefsel biopsie bewust voor een con

46、servatieve behandeling gekozen worden. Bij deze “wait and see policy” wordt het proces in de tijd gevolgd door jaarlijkse MRI scans. Het radiologische en klinische beeld kan vele jaren onveranderd blijven. Bij groei of radiologische kenmerken van maligne degeneratie, zoals toenemende contrast aankle

47、uring, kan dan alsnog gekozen worden voor behandeling in de zin van tumordebulking en/of radiotherapie. Soms is operatieve behandeling niet gendiceerd wegens een te grote kans op morbiditeit als gevolg van de chirurgische procedure. Dit komt met name voor bij zeer diep gelegen gliomen, zoals in de t

48、halamus, het mesencephalon of de hersenstam. In die gevallen wordt via een naaldbiopsie de diagnose verkregen. Indien de algemene conditie en neurologische toestand van de patient adequaat zijn, kan dan als aanvullende behandeling radiotherapie gegeven worden. In sommige gevallen wordt chemotherapie

49、 als adjuvante behandeling voorgeschreven.De levensverwachting van patinten met een hooggradig glioom is ondanks de gecombineerde behandeling van chirurgie, radiotherapie en chemotherapie zeer somber. Voor het glioblastoma multiforme bedraagt deze gemiddeld 15 maanden en voor graad 3 astrocytomen 3

50、tot 5 jaar. B. Embryonale tumoren Embryonale tumoren zijn tumoren die ontstaan uit slecht gedifferentieerde cellen afkomstig uit verschillende stadia van de embryogenese welke kunnen differentieren in neuro-ectodermale, mesenchymale of beide richtingen. Deze tumoren worden wel aangeduid als primitie

51、ve neuro-ectodermale tumoren (PNET), echter meestal wordt een subclassificatie gehanteerd die gerelateerd is aan de lokalisatie van deze tumoren. Dergelijke tumoren in het cerebellum worden medulloblastomen genoemd, in de regio van de glandula pinealis pinealoblastomen, en indien in de retina retino

52、blastomen. Het medulloblastoom komt vooral voor op de kinderleeftijd. Deze tumor is kwaadaardig en heeft sterk de neiging zich te verspreiden via de liquor cerebrospinalis, hetgeen vaak leidt tot craniospinale metastasering. De primaire behandeling is chirurgisch, gevolgd door chemotherapie en/of ra

53、diotherapie; de 5-jaars overleving bedraagt 50%, echter gevallen van complete remissie zijn beschreven.Van alle primaire hersentumoren voorkomend op de kinderleeftijd bestaat deel uit medulloblastomen.C. Zeldzame(re) tumorenHiertoe behoren tumoren van het neuronale weefsel, of van neuronale cellen,

54、zoals het neurocytoom en het gangliocytoom. Deze tumoren kennen een zeer trage groei en een zeer goede prognose omdat complete chrurgische resectie vaak mogelijk is. De zeldzaamheid van dergelijke tumoren hangt zeer waarschijnlijk samen met het gegeven dat neuronale cellen onder fysiologische omstan

55、digheden niet delen.4. TUMOREN VAN CRANIALE EN PERIFERE ZENUWENTumoren die uitgaan van perifere zenuwen bestaan uit 3 typen: schwannomen, neurofibromen en “malignant peripheral nerve sheat tumors” (MPNSTs) ook wel neurofibrosarcomen genaamd.Schwannomen kunnen voorkomen op alle perifere zenuwen, en v

56、ormen een excentrisch in de zenuw gelegen, goed afgrensbare massa die de zenuw wegdrukt maar niet altijd hoeft te beknellen. Intracranieel gelegen vertonen deze goedaardige tumoren een voorkeurslokalisatie uitgaande van de achtste hersenzenuw, in het bijzonder van de nervus vestibularis. Deze tumor

57、wordt ook wel “vestibulair schwannoom” of “acusticus-neurinoom” genoemd. Daar het intracranile deel van deze zenuw gelegen is in de “brughoek”, een ruimte in de achterste schedelgroeve begrensd door cerebellum, pons, os petrosum en tentorium, behoort deze tumor tot de zogenaamde “brughoektumoren”. S

58、chwannomen kunnen ook uitgaan van perifere zenuwen, meestal in de huid gelegen, maar ook van paraspinaal uittredende zenuwwortels. Bij de familiair overervende aandoening neurofibromatose type 2 bestaat een sterk verhoogde incidentie van schwannomen, vooral gelegen in de brughoekregio.Neurofibromen

59、ontstaan meestal in cutane zenuwtakken en worden zelden gezien in grotere perifere zenuwen. Zij ontstaan in de zenuw waar een fusiforme massa gevormd wordt die de axonen omvat. Hoewel deze tumoren geisoleerd aanwezig kunnen zijn, worden zij vooral geassocieerd met de frequent voorkomende aandoening

60、neurofibromatose type 1 (M. von Recklinghausen). Neurofibrosarcomen zijn zeer maligne sarcomen die niet altijd geassocieerd zijn met een zenuw. Vaak betreft het maligne gedegenereerde neurofibromen. De behandeling van tumoren uitgaande van de perifere zenuw is primair, neurochirurgisch. Schwannomen