（推薦精選）淀粉樣變性心肌病一例

1、淀粉樣變性心肌病1例1 2病史簡(jiǎn)介現(xiàn)病史女性，60歲。主訴：間斷胸悶氣短2月余，加重15天患者2月余前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)活動(dòng)后胸悶氣短，經(jīng)休息后可好轉(zhuǎn)，未予重視及系統(tǒng)診治。15天前上述癥狀再次發(fā)作，伴四肢無(wú)力，伴暈厥，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，診斷為“冠心病 心力衰竭”，住院期間出現(xiàn)咳嗽、咳痰，痰中帶血，眼結(jié)膜出血，并訴“便潛血陽(yáng)性”，給予利尿、減輕心臟負(fù)荷等治療，癥狀未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)，現(xiàn)為行進(jìn)一步診治收入我科。 病史簡(jiǎn)介既往病史 慢性胃炎病史數(shù)年，偶有反酸燒心。查 體 T 36.8，P 82次/分，R 19次/分，BP 100/67mmHg神清，輕度貧血貌，雙肺呼吸音粗，可聞及少量濕性啰音。心率82次/分，律

2、齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及明顯病理性雜音。腹軟，肝肋4cm可觸及。雙下肢輕度指凹性水腫。3 4輔助檢查 心電圖（入院）示：竇性心律，肢導(dǎo)低電壓。 當(dāng)?shù)鼗?yàn)結(jié)果：NT-proBNP: 3590pg/mlD-二聚體：1.36mg/L腹部超聲：肝臟彌漫性病變，考慮淤血肝。膽囊炎伴膽汁稠厚。腹水。超聲心動(dòng)圖：左室肥厚，雙房增大，二尖瓣中量返流，EF%正常入院動(dòng)脈血?dú)夥治觯? 6入院診斷 1.冠心??？ 心力衰竭 心功能II級(jí) 2.肺栓塞？ 3.慢性胃炎 消化道出血？診斷有沒(méi)有問(wèn)題？肺栓塞？OR 腫瘤？ 7胸 片 肺動(dòng)脈CTA及肺CT8 上腹部CT9 上腹部CT10 上腹部CT11 上腹部CT12 上消化道造

3、影13 化 驗(yàn) 結(jié) 果14 化 驗(yàn) 結(jié) 果血常規(guī)：Hb 89g/L尿常規(guī)：尿蛋白 +便常規(guī)：潛血陽(yáng)性凝血常規(guī)未見(jiàn)異常15 思 考病例特點(diǎn)：檢查結(jié)果不支持肺栓塞的診斷心衰不能完全解釋病情患者表現(xiàn)為全身系統(tǒng)受累4.全身性的疾病有哪些？腫瘤？免疫系統(tǒng)疾病？感染？結(jié)核？16 17心 臟 彩 超 心肌核磁18 最后診斷：原發(fā)性淀粉樣變性 淀粉樣變性心肌病 肝淀粉樣變性？ 胃腸道淀粉樣變性？治療：給予利尿、化痰、抑酸等對(duì)癥治療，建議上級(jí)醫(yī)院進(jìn)一步確診與治療19 淀粉樣變性（amyloidosis）淀粉樣變性（amyloidosis）指不可溶性纖維蛋白在細(xì)胞外沉積，使正常組織結(jié)構(gòu)損傷和器官功能障礙甚至衰竭的

4、一類疾病，它屬于蛋白質(zhì)構(gòu)象?。╬rotein conformational diseases，PCD）。其主要蛋白成分為免疫性輕鏈蛋白(AC)、非免疫性淀粉蛋白(AA)、類降鈣素蛋白(AEI)以及老年性淀粉樣變的血漿前蛋白(SA)等4種。 是一組涉及多個(gè)系統(tǒng)的代謝性疾病。最常 累及的器官依次為：腎臟、心臟、皮膚、 消化系統(tǒng)和骨髓。20 發(fā)病機(jī)理1. 蛋白質(zhì)的去穩(wěn)定性：淀粉樣變性發(fā)生的首要條件。當(dāng)某蛋白質(zhì)序列不能夠快速完成正確折疊并保持高度穩(wěn)定性時(shí)，就易發(fā)生錯(cuò)構(gòu)，產(chǎn)生局部聚集，形成難溶性纖維蛋白。蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性與多種因素相關(guān)，目前發(fā)現(xiàn)的主要影響因素有：(1)遺傳因素特定遺傳背景可以破壞蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)

5、的穩(wěn)定，增加構(gòu)象變異的危險(xiǎn)性，使蛋白質(zhì)更易發(fā)生解 鏈和局部積聚。即具有致病潛力的蛋白質(zhì)本身往往具有形成病態(tài)構(gòu)象的內(nèi)在傾向。（2）環(huán)境因素體外研究發(fā)現(xiàn)，低pH，變性劑如尿素、鹽酸胍，有機(jī)溶劑的存在均可導(dǎo)致蛋白質(zhì)的去穩(wěn)定、部分折疊及原纖維的形成。（3）年齡因素目前認(rèn)為生物學(xué)年齡的增長(zhǎng)可以增加蛋白質(zhì)合成過(guò)程中翻譯后相錯(cuò)誤的發(fā)生率，使蛋白質(zhì)穩(wěn)定性受到影響，從而導(dǎo)致疾病的發(fā)生。 2 . 異常的淀粉樣蛋白物質(zhì)生成: 取代正常結(jié)構(gòu)，影響細(xì)胞和組織的功能許多淀粉樣物質(zhì)的前體具有細(xì)胞的載體作用，并能形成多肽復(fù)合物。蛋白質(zhì)穩(wěn)定性受損的前提下，在蛋白質(zhì)生理性折疊過(guò)程中發(fā)生異常構(gòu)象，使得正常情況下可溶性的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)?/p>

6、難溶性的致病性蛋白，以片層結(jié)構(gòu)纖維蛋白形式在組織中成束聚集沉積，逐漸取代正常結(jié)構(gòu)，影響正常細(xì)胞和組織的功能。21 臨床分類原發(fā)性淀粉樣變（AL型）： 淀粉樣物質(zhì)前體為免疫球蛋白輕鏈蛋白N末端，源于漿細(xì)胞單克隆群體，是后者產(chǎn)生的免疫球蛋白輕鏈kap2pa()或Lambda（）片段；或是或輕鏈由巨噬細(xì)胞裂解成的碎片。這些輕鏈片或碎片的自身聚合或與其他成分如淀粉樣蛋白P、氨基聚糖的相互作用，即形成了多聚纖維絲樣結(jié)構(gòu)。淀粉樣變性AL蛋白多累及由間葉細(xì)胞組成的臟器，如心血管系統(tǒng)、胃腸道、肌肉組織等，可沉積于舌、心、脾、腎、淋巴結(jié)、腕韌帶、關(guān)節(jié)、周圍神經(jīng)和皮膚。原發(fā)性淀粉樣變性是預(yù)后最差的淀粉樣變性，平均

7、存活1215個(gè)月，未累及腎臟、心臟兩個(gè)臟器者，其生存期相對(duì)較長(zhǎng)，主要死于因吸收障礙及蛋白丟失過(guò)多而造成的營(yíng)養(yǎng)不良；心臟受累者平均生存期不足5個(gè)月，主要死因?yàn)殁?、心力衰竭等?2 臨床分類2. 遺傳性淀粉樣變性：多為常染色體顯性遺傳，已發(fā)現(xiàn)100多種突變（1）家族性淀粉樣變性（familial amyloidotic polyneuropathy, FAP）家族性淀粉樣變是由于編碼血漿中甲狀腺激素結(jié)合蛋白（transthyretin, TTR）的基因發(fā)生突變所致。腎臟和心臟損害較AL淀粉樣變性少見(jiàn)，預(yù)后也較好。 （2 ）溶菌酶性淀粉樣變性（lysosyme amyloidosis）溶菌酶是一種

8、普遍存在于分泌液中溶解細(xì)菌的酶，由巨噬細(xì)胞、胃腸道細(xì)胞和肝細(xì)胞合成，所有突變均位于溶菌酶基因的第二外顯子區(qū)域。易累及胃腸道和肝臟，引起胃腸道出血和肝脾腫大。（3 ）ApoA I淀粉樣變性ApoAI是高密度脂蛋白的主要成分。大多數(shù)ApoAI的突變發(fā)生在蛋白結(jié)構(gòu)的N端，以腎臟受累為主，其中缺失型突變可伴明顯的心臟淀粉樣變性（4）纖維蛋白原A-鏈淀粉樣變性最常見(jiàn)的纖維蛋白原A-鏈基因突變是526位谷氨酸替代纈氨酸（Glu526Val）。纖維蛋白原A-鏈淀粉樣變性臨床主要表現(xiàn)為蛋白尿或高血壓，48年進(jìn)展為終末期腎臟疾病。23 臨床分類3. 老年性系統(tǒng)性淀粉樣變性（Senile systemic amy

9、loid, SSA）SSA與衰老有關(guān)，大于80歲的老年人SSA發(fā)生率為22%25%。通常在發(fā)現(xiàn)病因前數(shù)月到數(shù)年即表現(xiàn)有慢性心力衰竭。可有心房顫動(dòng)或傳導(dǎo)障礙并需要安裝起搏器。SSA心臟受累患者預(yù)后較好，即使有心力衰竭，平均生存時(shí)間仍近5年。SSA導(dǎo)致的心力衰竭對(duì)藥物治療的反應(yīng)比其他型淀粉樣變性好4. 繼發(fā)性淀粉樣變性（AA型） 由于全身急性反應(yīng)如結(jié)核、麻風(fēng)、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、家族性地中海熱、感染性腸綜合征、慢性肺部疾患和慢性感染等，導(dǎo)致血清淀粉樣A蛋白（serum amyloid A protein, SAA）反應(yīng)性增生。臨床上主要累及腎臟，最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)為蛋白尿和腎衰。 累及心臟者，常見(jiàn)于多發(fā)性

10、骨髓瘤、青少年風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、結(jié)節(jié)病、銀屑病、脊椎關(guān)節(jié)病及多灶性神經(jīng)源性神經(jīng)病所致的淀粉樣變性。一旦超聲心動(dòng)圖表現(xiàn)有心室壁明顯增厚、室壁運(yùn)動(dòng)異常，預(yù)后差。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，抑制SAA產(chǎn)生的藥物可一定程度逆轉(zhuǎn)功能障礙。24 臨床分類6. 單純心房性淀粉樣變性（AANP）單純心房性淀粉樣變可見(jiàn)于任何有心房利鈉肽（Atrial natriuretic peptide, ANP）表達(dá)的地方，但只有心房是其靶器官。有報(bào)道稱90歲以上的老人中，尸檢40%有心房淀粉樣變性。在慢性風(fēng)濕性心臟病和二尖瓣疾病的患者和女性中發(fā)生率明顯增高。目前無(wú)需特殊治療，但很容易發(fā)展為心房纖顫。5. 透析相關(guān)性淀粉樣變性（DRA）慢性

11、腎功能衰竭、長(zhǎng)期透析的患者，由于體內(nèi)2微球蛋白（ 2microglobulin, 2M）排出障礙，在體內(nèi)蓄積，并沉積于骨關(guān)節(jié)周圍組織及消化道和心臟等部位，引起關(guān)節(jié)的病變及器官的損害，稱為透析相關(guān)性淀粉樣變（kialysis relatedamilosis），它是長(zhǎng)期透析患者常見(jiàn)而嚴(yán)重的并發(fā)癥。主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)和關(guān)節(jié)周圍組織的淀粉樣沉積，導(dǎo)致骨和關(guān)節(jié)病變，累及心臟者較少。 25 淀粉樣變性心肌?。╟ardiac amyloidosis，CA）淀粉樣變性心肌?。╟ardiac amyloidosis，CA）指淀粉樣物質(zhì)在心臟中沉積、浸潤(rùn)所引起的心肌疾病。最常見(jiàn)的累及心臟的淀粉樣變性類型：1.原發(fā)性淀

12、粉樣變性（AL型）：最常見(jiàn)，預(yù)后最差2.家族性淀粉樣變性（familial amyloidotic polyneuropathy, FAP）：預(yù)后相對(duì)較好3.繼發(fā)性淀粉樣變性（AA型）：治療首先要處理原發(fā)病 （1）由于全身急性反應(yīng)導(dǎo)致血清淀粉樣A蛋白（serum amyloid A protein, SAA）反應(yīng)性增生。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是最常見(jiàn)的好發(fā)因素，其次慢性感染也易發(fā)生。 （2）腫瘤性疾病最常見(jiàn)的是多發(fā)性骨髓瘤。26 臨 床 表 現(xiàn)心血管系統(tǒng)：（1）限制型心肌?。鹤畛Ｒ?jiàn)。表現(xiàn)為右心功能不全和周圍性水腫，無(wú)夜間陣發(fā)性呼吸困難和端坐呼吸。由于心室僵硬，可致左心室舒張?jiān)缙诔溆俣葴p慢。（2）充血

13、性心力衰竭：較常見(jiàn)。常見(jiàn)者有心悸、氣促、兩肺底濕啰音，系由心肌收縮功能減退所致，隨病情加重，心衰癥狀可進(jìn)行性加重，予常規(guī)治療多不能奏效。（3）體位性低血壓：約10%患者可出現(xiàn)體位性低血壓，多由血管和自主神經(jīng)淀粉樣變性所致。（4）心律失常：頗常見(jiàn)，檢出率約占50%85%，病變累及傳導(dǎo)系統(tǒng)者，多表現(xiàn)為束支傳導(dǎo)阻滯、高度房室傳導(dǎo)阻滯以及發(fā)作性竇性停搏。（5）心絞痛：淀粉樣變性累及冠狀動(dòng)脈者可引起心絞痛。約80%的病人胸前導(dǎo)聯(lián)出現(xiàn)病理性Q波或過(guò)渡區(qū)R波遞增不良。（6）瓣膜雜音：一些病例可有二尖瓣關(guān)閉不全的心臟雜音。27 臨 床 表 現(xiàn)心血管系統(tǒng)以外： 腎臟：蛋白尿、低蛋白血癥、腎功能不全 肝臟：肝大

14、消化系統(tǒng)：慢性腹瀉、腹脹、惡心、便潛血 呼吸系統(tǒng)：咳嗽、咯血 神經(jīng)系統(tǒng)：四肢麻木 不同程度的積液：心包積液、胸腔積液、腹腔積液。 其他癥狀與體征：暈厥、貧血、體重減輕、舌大、淺表淋巴結(jié)腫大等。28 輔 助 檢 查心電圖：多數(shù)有肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓。可能是淀粉樣物質(zhì)浸潤(rùn)干擾心室壁內(nèi)電傳導(dǎo)所致。（80-90%）超聲心動(dòng)圖：多數(shù)呈肥厚性心肌病樣改變，部分為擴(kuò)張性心肌病樣改變。心內(nèi)膜心肌下存在特異性的強(qiáng)烈超聲反光點(diǎn)，為淀粉樣物質(zhì)集聚所致，稱為“閃耀征”。（三分之一）確診為心肌淀粉樣變性者，82.9%呈肥厚性心肌病樣改變，且心肌肥厚時(shí)，心電圖多表現(xiàn)為肢體導(dǎo)聯(lián)的低電壓（不同于高血壓心臟病、肥厚性心肌?。?。這種室

15、壁增厚(“質(zhì)”)而心電圖表現(xiàn)為低電壓(“電”)的“質(zhì)/電”矛盾現(xiàn)象，是淀粉樣物質(zhì)心肌浸潤(rùn)的獨(dú)特特征和診斷的重要依據(jù)，文獻(xiàn)報(bào)道聯(lián)合應(yīng)用這兩個(gè)指標(biāo)診斷心臟淀粉樣變，診斷特異性達(dá)9l，敏感性72。（1）進(jìn)行性、難治性心力衰竭（2）“質(zhì)/電”矛盾現(xiàn)象（3）“閃耀癥”作為無(wú)創(chuàng)、宏觀的臨床早期識(shí)別與診斷變性的方法和依據(jù)，具有科學(xué)性、實(shí)用性。其他器官受累29 心臟MRI在診斷中的地位 BMC Cardiovascular Disorders (2016) 16:129 Table 1 入選7個(gè)studies，共329 patients結(jié)果顯示：LGECMR：敏感性：85% 特異性：92%late gadol

16、inium enhancement（延遲釓顯像）-cardiovascular magnetic resonance imaging（心肌核磁成像） 30 心臟MRI在診斷中的地位 BMC Cardiovascular Disorders (2016) 16:129 31 LGECMR seems to have a relatively high diagnostic accuracy for amyloidosis patients with possible cardiac involvement. Currently, the most common examination proce

17、dures used to evaluate patients or conditions associated with CA include endomyocardial biopsy (EMB), electrocardiography (ECG), echocardiography and cardiac magnetic resonance (CMR) with some nuclear tests contributing . 心臟MRI在診斷中的地位 BMC Cardiovascular Disorders (2016) 16:129 In particular, the lat

18、e gadolinium enhancement (LGE) has a characteristic pattern in amyloid with subendocardial, later transmural LGE and difficulty nulling. This latter issue appears resolved with the phase-sensitive inversion recovery (PSIR) LGE sequence and it has potential to be a key technique for the diagnosis of

19、patients with potential CA. 32 Figure 1. View of myocardium at microscopy. The amorphous extracellular amyloid deposits (arrow)stain pink, and they disrupt the organization of the heart muscle (hemotoxylin-eosin, original magnification 400).Figure 2. View of myocardium under polarizing microscopy. A

20、myloid infiltration of the myocardium(arrows) forms an apple-green birefringence under polarizing microscopy owing to the -pleated fibrillarstructure (Congo red stain, original magnification 100).診 斷病理診斷：金標(biāo)準(zhǔn)剛果紅染色陽(yáng)性：偏振光顯微鏡檢呈蘋果綠雙折光33 診 斷一、心內(nèi)膜病理活檢是心臟淀粉樣變性最直接的確診方法，但取材困難，患者不易接受。二、臨床上如果在心臟以外活檢，如舌、皮下脂肪墊、腎臟

21、、骨髓、胃黏膜、直腸黏膜等發(fā)現(xiàn)淀粉樣物質(zhì)沉積，符合以下條件之一者，也可者診斷：a.超聲心動(dòng)圖顯示左室肥厚（12cm），除外高血壓、瓣膜病等原因所致；b.心電圖有低電壓的表現(xiàn)（肢導(dǎo)電壓0.5mV或胸導(dǎo)電壓0.8mV），除外其他原因所致；c.不能用其他原因解釋的心力衰竭的癥狀或體征。34 治 療1. 對(duì)癥治療，改善臨床癥狀（1）重用利尿劑AL型淀粉樣變性心肌病患者合并心衰時(shí)，部分合并腎病綜合者甚至可大劑量使用。（2）慎用-受體阻滯劑和血管擴(kuò)張藥物的應(yīng)用淀粉樣變性心肌舒張功能受損，累及自主神經(jīng)系統(tǒng)時(shí)，常會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的心動(dòng)過(guò)緩和低血壓。（3）慎用抗凝藥物因血管脆性明顯增加。但無(wú)論竇性心律或房顫的心衰患者

22、，當(dāng)心臟中確實(shí)有血栓形成時(shí)，仍可應(yīng)用。（4）避免使用洋地黃類藥物和鈣拮抗劑淀粉樣蛋白與洋地黃類藥物有一定親和力，即使小劑量應(yīng)用，也會(huì)誘發(fā)心律失常。地高辛與鈣離子拮抗劑（CCB類）同時(shí)應(yīng)用更易出現(xiàn)地高辛中毒。35 治 療2. 化療（1）MP化療法：針對(duì)原發(fā)性淀粉樣變性心肌病馬法蘭（melphalan）和潑尼松等藥物可控制克隆性漿細(xì)胞惡性增生，抑制淀粉樣物質(zhì)的排出。用法：馬法蘭0.150.25mg/（kgd）4，6周循環(huán)，總量600mg潑尼松1.5mg/（kgd）4，6周循環(huán)。個(gè)體差異大，反應(yīng)所需時(shí)間長(zhǎng)，尚無(wú)確切證據(jù)表明這些治療能夠有效地延長(zhǎng)患者的生存期。腎臟對(duì)MP療效反應(yīng)最好，療效最差的為神經(jīng)系統(tǒng)。淀粉樣變性患者累及心臟有心功能不全者，大多不能耐受大劑量化療，部分患者接受了MP方案化療，但多預(yù)后不良，中位存活時(shí)間僅為13.9個(gè)月。心力衰竭和猝死是常見(jiàn)的死亡原因。36 秋水仙堿：是一種由番葉花為原料制成的天然抗腫瘤和抗痛風(fēng)藥物。傳統(tǒng)理論認(rèn)為，秋水仙堿是一種微管類藥物，能與細(xì)胞的微管蛋白結(jié)合，干擾細(xì)胞的有絲分裂，改變細(xì)胞活性，抑制淀粉樣沉積物分解與合成的主要場(chǎng)所巨噬細(xì)胞的吞噬功能而發(fā)揮療效。（ 2）M