MDRTB診斷與治療課件

1、耐多藥結(jié)核病診斷與治療煙臺市萊陽中心醫(yī)院 感染科主 要 內(nèi) 容概述 診斷病人發(fā)現(xiàn) 治療策略藥物分組 治療原則治療方案 療效評價概 述 耐 藥 疫 情耐藥全球結(jié)核病疫情回升 耐藥監(jiān)測： 新病人 10.2 % 至少對一種抗結(jié)核藥物耐藥 MDR-TB 1.1% 復(fù)治病人 18.4 % 至少對一種抗結(jié)核藥物耐藥 MDR-TB 7.0%耐 藥 疫 情全球每年新出現(xiàn)MDR-TB患者約30-60萬，實際病人數(shù)可能已達100萬。WHO估計， 全球1/7 結(jié)核病人在中國，1/4 MDR-TB在我國。2000年全國流調(diào)合計(%)新病人(%)復(fù)治病人 (%)耐藥27.818.646.5MDR10.77.617.1M

2、DR-TB化學(xué)治療現(xiàn)狀治療費用高毒副反應(yīng)多治療周期長治療效果差病死率較高 解 決 辦 法DOTSDOTS-PlusDOTS-Plus +（NTP）耐多藥結(jié)核病診斷 定 義 耐多藥（MDR-TB）：結(jié)核桿菌至少對異煙肼、利福平耐藥。耐多藥結(jié)核病的治療對于許多病人來說都是最后的選擇，一旦治療失敗將會引起更大的公共衛(wèi)生問題 XDR-TB。 相 關(guān) 概 念單耐藥（monoresistance）：結(jié)核桿菌對一種一線抗結(jié)核藥物耐藥。 多耐藥（polyresistance）：結(jié)核桿菌對一種以上的一線抗結(jié)核藥物耐藥(不包括同時耐異煙肼、利福平)。相 關(guān) 概 念嚴重耐多藥（XDR）：結(jié)核桿菌 耐異煙肼、利福平M

3、DR 對任何氟喹諾酮類藥物耐藥 至少對一種二線抗結(jié)核注射劑（卷曲霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素）耐藥 即：MDR + 一個氟喹諾酮類 + 一個二線注射劑 XXDR： 結(jié)核桿菌對所有的抗結(jié)核藥物耐藥耐多藥結(jié)核病人確診手段確診MDR-TB的唯一手段： 痰培養(yǎng)和藥物敏感試驗（DST）病 人 發(fā) 現(xiàn) 原 則 通過有質(zhì)量保證的藥敏試驗發(fā)現(xiàn)MDRTB病人 WHO提出，從2019-2019年，將發(fā)現(xiàn)130萬耐多藥病人，并對其中的80萬進行治療。耐多藥結(jié)核病發(fā)現(xiàn)對象 資源充足地區(qū)目標人群 所有結(jié)核病人資源有限地區(qū)目標人群 高危人群耐藥結(jié)核病高危人群復(fù)治失敗和慢性結(jié)核病人， MDR比例80% 與耐多藥結(jié)核病接觸者

4、初治失敗者在私人診所抗結(jié)核治療失敗者耐藥結(jié)核病高危人群短程化療2或3個月痰涂片仍陽性者復(fù)發(fā)和返回MDR-TB爆發(fā)或高流行機構(gòu)中的暴露者MDR-TB高流行地區(qū)的居民耐藥結(jié)核病高危人群使用低質(zhì)量抗結(jié)核藥物在規(guī)劃執(zhí)行欠佳地區(qū)治療者（特別是最近和/或頻繁發(fā)生藥物供應(yīng)不足的地方）伴有吸收不良或急性傳染性腹瀉者某些地區(qū)的HIV感染者MDR-TB高危人群（WHO）復(fù)治失敗者與耐多藥結(jié)核病人密切接觸者初治失敗者相 關(guān) 概 念初治失?。盒峦筷柣颊咧委煹?個月末或療程結(jié) 束時，痰涂片檢查仍為陽性。 復(fù)治失?。簭?fù)治涂陽患者治療到第5個月末或療 程結(jié)束時痰菌仍為陽性。相 關(guān) 概 念密切接觸者：與新登記的痰涂片陽性肺結(jié)

5、核患者（包括初治和復(fù)治）直接接觸的人員，包括患者的家庭成員、同事和同學(xué)等。慢性患者（WHO）：在復(fù)治方案治療結(jié)束時痰涂 片仍然陽性者。慢性患者（新指南）：經(jīng)多次不規(guī)則治療后痰菌 仍陽性的肺結(jié)核患者或復(fù)治失敗患者。MDR-TB可疑者（新指南）所有的復(fù)治涂陽患者，尤其是復(fù)治失敗者3月末痰菌仍陽性的初治患者與耐多藥肺結(jié)核病患者密切接觸的涂陽患者病 例 納 入 條 件確診MDR-TB能夠除外XDR-TB治療依從性好項目地區(qū)常駐人口接受24個月DOT無嚴重合并癥和并發(fā)癥治 療 策 略 標準化治療經(jīng)驗性治療個體化治療 標 準 化 治 療治療方案 根據(jù)特定病人分類的有代表性的耐藥監(jiān)測資料，同一組或同一類別的

6、所有病人使用同一治療方案。 標 準 化 治 療 優(yōu) 點 治療更多的病人 治愈率可與個體化治療相當 實施相對簡單 藥物購置簡單 容易培訓(xùn) 不容易出現(xiàn)管理錯誤 對高技術(shù)實驗室依賴性低經(jīng) 驗 性 治 療治療方案 根據(jù)病人既往抗結(jié)核治療史和有代表性的耐藥監(jiān)測資料進行設(shè)計，并根據(jù)隨后獲得的藥敏試驗結(jié)果進行調(diào)整。經(jīng) 驗 性 治 療經(jīng)驗性治療對于得到藥物敏感試驗結(jié)果前病人的治療非常關(guān)鍵，可以較早期對耐藥結(jié)核病可疑者或確診病人進行治療，并在藥敏結(jié)果得到后進行藥物調(diào)整。個 體 化 治 療治療方案 根據(jù)每個病人抗結(jié)核治療史和藥敏試驗結(jié)果而確定。個 體 化 治 療對實驗室要求較高，對二線抗結(jié)核藥物進行藥敏試驗。避免

7、使用已經(jīng)耐藥的、毒性大的、價格昂貴的藥物。適用于二線抗結(jié)核藥物耐藥率高、很難找到適合所有病人的標準化治療方案的地區(qū)。藥 物 分 組 抗結(jié)核藥物的組別口服一線抗生素HRZE注射用藥物SMKMCMAMK喹諾酮類藥物CPX 環(huán)丙沙星 OFX 氧氟沙星 LFX 左氧氟沙星 MFX 莫西沙星 GFX 加替沙星 口服抑菌二線抗生素療效不確切的藥物PAS 對氨水楊酸鈉 CS 環(huán)絲氨酸 Eto 乙硫異煙胺 /Pto 丙硫異煙胺未被推薦為常規(guī)用藥(氨芐青霉素/克拉維酸, 氨苯吩嗪,克拉霉素)一線口服抗結(jié)核藥物第一組：H、R、Z、E此組藥物最有效、耐受性最好。只要實驗室或臨床提示有效就應(yīng)使用。如果INH低濃度耐藥

8、，高濃度敏感，四種核心藥物不應(yīng)包括INH。注射用抗結(jié)核藥物第二組：Sm、Km（卡那霉素）、Am（丁胺卡那霉素）、Cm（卷曲霉素）、Vi（紫霉素）從藥物的有效性、不良反應(yīng)和價格看，第二組藥物應(yīng)該使用于所有對其敏感或懷疑敏感的病人。如果菌株敏感，首選鏈霉素?？敲顾丶岸“房敲顾貫榈诙x擇。丁胺卡那霉素和卡那霉素作用相似，幾乎100%交叉耐藥。如果對以上藥物耐藥，使用卷曲霉素。氟喹諾酮類藥物第三組：Cfx（環(huán)丙沙星）、Ofx（氧氟沙星）、Lfx（左氧氟沙星）、Mfx（莫西沙星）、Gfx（加替沙星）如果菌株敏感，應(yīng)該使用第三組藥物。喹諾酮類藥物藥效從高到低排序： 莫西沙星=加替沙星左氧氟沙星氧氟沙星

9、=環(huán)丙沙星。 口服抑菌二線抗結(jié)核藥物第四組：Eto（乙硫異煙胺）、Pto（丙硫異煙胺）、Cs（環(huán)絲氨酸）、Trd（特立齊酮）、PAS、Th（氨硫脲）首選乙硫異煙胺/丙硫異煙胺，因其成本較低且療效確切?？诜志€抗結(jié)核藥物如果不考慮成本，應(yīng)首選PAS。如果需要加用2種藥物，通常使用環(huán)絲氨酸+乙硫異煙胺/丙硫異煙胺或PAS。乙硫異煙胺/丙硫異煙胺和PAS合用具有很高的胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率，因此只有當4組內(nèi)的藥物全部需要加用時，才考慮將這兩個藥合用。口服抑菌二線抗結(jié)核藥物特立齊酮包括2個分子的環(huán)絲氨酸，可替代環(huán)絲氨酸使用。氨硫脲可引起皮疹，尤其在HIV陽性病人中常見.氨硫脲與乙硫異煙胺/丙硫異煙胺

10、有交叉耐藥，其抗結(jié)核活性相對較弱。療效不確切的抗結(jié)核藥物第五組：Cfz（氯法齊明）、Amx/Clv（阿莫西林/克拉維酸）、Clr（克拉霉素）、Lzd（利奈唑胺）由于第五組藥物效果不確切，WHO沒有推薦常規(guī)用于耐多藥結(jié)核病的治療。但是當1-4組內(nèi)的藥物無法產(chǎn)生合理方案時可考慮使用。MDR-TB治療原則 治療方案 建立在本國常用的藥物、方案、耐藥監(jiān)測資料以及病人用藥史基礎(chǔ)上。藥物選擇 方案應(yīng)該包括至少4種確定有效、或幾乎確定有效的藥物。 如果對某種藥物的有效性不清楚，此藥也可以包含在方案中，但治療的成功不能依賴這種藥物。 用藥方法 藥物至少每周使用6天。吡嗪酰胺、乙胺丁醇、氟喹諾酮類盡量每天給藥，

11、因為高的藥物血清濃度可能達到更好的療效。根據(jù)病人的耐受性，其他二線抗結(jié)核藥物也可以每天使用一次，但是習(xí)慣上還是將乙硫異煙胺/丙硫異煙胺、環(huán)絲氨酸和PAS每天分次服用。 治療階段第一階段注射期，包括5種藥物，每天用藥，持續(xù)時間至少6個月，或痰菌陰轉(zhuǎn)后至少4月；第二階段非注射期，包括4種藥物，每周用藥6次，時間為1218個月。 藥物劑量 根據(jù)體重而定注射劑 至少使用6個月或痰菌陰轉(zhuǎn)后至少4個月治療療程 痰涂片和培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)后至少18個月 治療全程DOT，強化期有條件患者可考慮住院治療，便于督導(dǎo)、觀察和處理藥物不良反應(yīng)。及時發(fā)現(xiàn)并正確處理藥物不良反應(yīng)。若實驗室質(zhì)量可靠，盡量用藥敏試驗結(jié)果指導(dǎo)治療。 盡量

12、全程使用吡嗪酰胺。多數(shù)MDR-TB病人伴有肺部慢性炎癥，理論上可產(chǎn)生利于吡嗪酰胺發(fā)揮作用的酸性環(huán)境。加強健康促進和與患者溝通，保障患者的治療依從性。MDR-TB的早期診斷和及時治療是取得良好療效的重要因素。MDR-TB可疑者確診前的治療原則 復(fù)治病人 繼續(xù)復(fù)治方案的治療；完成復(fù)治方案后由地市專家小組確定給予經(jīng)驗治療治療3月末痰菌仍陽性的初治病人 繼續(xù)初治方案治療；初治方案治療療程結(jié)束后轉(zhuǎn)為復(fù)治方案治療 耐多藥結(jié)核病人密切接觸者 由專家小組討論確定是否給予耐多藥結(jié)核病方案治療 治 療 方 案 方案設(shè)計應(yīng)考慮的因素既往用藥史 藥物敏感試驗與耐藥病人密切接觸史當?shù)啬退幈O(jiān)測資料交叉耐藥性耐受性與不良反

13、應(yīng)藥物功效標準化治療方案全球基金項目6 Z Km Ofx Pto Cs /18 Z Ofx Pto Cs（吡嗪酰胺、卡那霉素、 氧氟星沙、丙硫異煙胺、環(huán)絲氨酸）藥 物 劑 量藥物 體重 70 kg 乙胺丁醇 25 mg/kg/日 8001200 mg/日 1200 1600 mg/日 16002000 mg/日(100, 400 mg) 吡嗪酰胺 3040 mg/kg日 10001750 mg日 17502000mg/日 20002500 mg/日(500 mg) 鏈霉素 (S) 1520 mg/kg日 500750 mg日 1000 mg日 1000 mg日(1 g /瓶) 卡那霉素、丁卡、

14、卷曲霉素同鏈霉素氧氟沙星 (Ofx) 800mg 800 mg/日 800 mg/日 8001000 mg/日(200, 300, 400 mg) 藥 物 劑 量藥物 體重 70 kg左氧氟沙星 (Lfx) 750 mg /日 750 mg /日 750 mg 7501000 mg/日(250, 500 mg)乙硫異煙胺 (Eto) 1520 mg/kg日 500 mg 日 750 7501000 mg日(250 mg) 丙硫異煙胺(Pto) 1520 mg/kg 日 500 mg日 750 7501000 mg日(250 mg) 環(huán)絲氨酸 (Cs) 1520 mg/kg日 500 mg 日

15、750 7501000 mg日(250 mg) 對氨基水楊酸 150 mg/kg日 8 g 日 8 g日 8 g日(PAS) (4 g 每袋) 給 藥 方 法Km、Ofx為每日用藥1次；Z、 CS、 Pto每日用藥3次。Pto應(yīng)從小劑量（250mg）開始使用，35天后逐漸加大至足量（750mg）。鏈霉素使用前應(yīng)皮試 。 藥 物 替 代標準方案中的口服藥物需替代時，在項目提供的藥物中選擇敏感或可能敏感的藥物，如乙胺丁醇和對氨基水楊酸(PAS)?？敲顾匦杼娲鷷r，使用卷曲霉素。藥物的替代需經(jīng)地市專家小組討論確定。綜 合 治 療手術(shù)治療免疫治療介入治療特殊人群MDR-TB治療 妊 娠治療時機與方案

16、應(yīng)在妊娠三個月后開始抗結(jié)核治療，如果病情嚴重立即開始治療。避免使用注射劑 對胎兒聽力有毒性，卷曲霉素同樣可能有耳毒性的風(fēng)險，但如果必須使用注射劑，卷曲霉素是一種選擇。避免使用乙硫異煙胺 加劇惡心嘔吐；動物實驗中有致畸作用。哺 乳及時適當?shù)幕熓潜苊鈱⒔Y(jié)核菌傳染給嬰兒的最好方法推薦使用嬰兒配方奶粉替代母乳母親和嬰兒不應(yīng)該被完全隔離。但是如果母親是涂陽病人，最好由其他家庭成員照顧嬰兒，直至母親痰菌陰轉(zhuǎn)。母親和嬰兒在一起時，應(yīng)在通風(fēng)良好的環(huán)境下或者室外。兒 童氟喹諾酮帶來的好處大于任何風(fēng)險。但是，考慮到我國的現(xiàn)狀，兒童使用氟喹諾酮應(yīng)慎重。乙硫異煙胺、PAS和環(huán)絲氨酸用于兒童療效很好，且兒童易耐受。應(yīng)

17、參考病人體重決定抗結(jié)核藥物劑量。每月監(jiān)測兒童病人的體重。除乙胺丁醇外，包括氟喹諾酮在內(nèi)的所有藥物劑量應(yīng)為推薦范圍的上限。兒童二線抗結(jié)核藥物劑量藥物每日劑量（毫克/公斤體重）服用頻率每日最大劑量鏈霉素20-40一天一次1g 丁胺卡那霉素15-22.5一天一次1g 卷曲霉素15-30一天一次1g 氧氟沙星15-20一天兩次800mg丙硫異煙胺15-20一天兩次1g 環(huán)絲氨酸10月20日一天一或兩次1g 對氨基水楊酸150一天二或三次12g 糖 尿 病合并糖尿病的耐多藥結(jié)核病人療效很差。糖尿病會加重抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)，特別是腎功能不全和外周神經(jīng)炎。嚴格控制血糖 必要時加大口服降糖藥物劑量。使用乙硫

18、異煙胺或丙硫異煙胺可能會加大控制胰島素水平的難度。密切監(jiān)測肌酐和血清鉀，在第一個月內(nèi)每周一次，之后至少每月一次。腎 功 能 不 全腎功能不全的病人使用二線抗結(jié)核藥物應(yīng)更加慎重，劑量和服藥間隔應(yīng)根據(jù)情況進行調(diào)整腎功能不全病人抗結(jié)核藥物劑量的調(diào)整藥物是否改變肌酐清除率30ml/min或進行血液透析的病人推薦劑量和頻率服藥頻率吡嗪酰胺改變25-35mg/kg/次，每周三次乙胺丁醇改變15-25 mg/kg/次，每周三次氧氟沙星改變每次600-800 mg，每周三次環(huán)絲氨酸改變250 mg每天一次，或500 mg/次，每周三次丙硫異煙胺不改變250-500 mg/次，每天劑量對氨基水楊酸不改變4g/次

19、，每天兩次鏈霉素改變12-15 mg/kg/次，每周兩或三次卷曲霉素改變12-15 mg/kg/次，每周兩或三次丁胺卡那霉素改變12-15 mg/kg/次，每周兩或三次肝 功 能 異 常吡嗪酰胺是最具肝毒性的藥物。乙硫異煙胺、丙硫異煙胺和PAS也具有肝毒性。應(yīng)用氟喹諾酮極少引起肝炎。肝 功 能 異 常如果病人有肝病史（如慢性肝病、肝炎病毒攜帶者、急性肝炎病史、過量飲酒），但沒有臨床癥狀，可以接受抗結(jié)核治療，但這些病人出現(xiàn)抗結(jié)核藥物肝毒性的可能性會更高。有些病人可推遲抗結(jié)核治療，直至急性肝炎得以控制。肝 功 能 異 常慢性肝炎病人可以使用除吡嗪酰胺外的其他所有藥物，但應(yīng)密切監(jiān)視肝酶變化。一旦出現(xiàn)

20、明顯的肝臟炎性反應(yīng)，必須停用相應(yīng)的藥物。急性肝炎期間需要進行抗結(jié)核治療的病人，聯(lián)合應(yīng)用四種無肝毒性的藥物是最安全的辦法。驚 厥首先確定驚厥是否被有效控制，以及病人是否正在服用抗驚厥藥物。如果驚厥未被控制，在抗結(jié)核治療前應(yīng)該開始或調(diào)整抗驚厥藥物。另外，如果存在誘發(fā)驚厥的因素，應(yīng)立即糾正。處于驚厥活動期的病人，在藥物治療尚未有效控制的情況下，應(yīng)避免使用環(huán)絲氨酸。如果環(huán)絲氨酸是治療方案中的重要部分，則應(yīng)調(diào)整抗驚厥方案，在能控制驚厥發(fā)作的情況下給與環(huán)絲氨酸。精 神 異 常耐多藥結(jié)核病人中抑郁癥和焦慮癥的發(fā)病率很高，與疾病的遷延性和社會經(jīng)濟壓力過大有關(guān)。對于精神病病人，在耐藥結(jié)核病治療開始前，由?？漆t(yī)生

21、對其進行評估。在治療開始或治療期間診斷的精神疾病應(yīng)給予詳細記錄。精 神 異 常環(huán)絲氨酸并非絕對禁忌，應(yīng)權(quán)衡利弊。 如使用環(huán)絲氨酸，應(yīng)密切監(jiān)測。提倡學(xué)科間合作，組織精神疾患應(yīng)急體系，以應(yīng)對精神病、自殺傾向及其他對病人自身或他人造成危險的緊急事件。藥 物 成 癮使用依賴性藥物不是抗結(jié)核治療的禁忌，但應(yīng)盡可能鼓勵病人完全戒除酒精或其他成癮藥物。如果抗結(jié)核治療因病人的藥物成癮而中斷，應(yīng)暫?？菇Y(jié)核治療，直至有成功的治療或手段能夠保證病人的依從性。藥 物 成 癮良好的DOT有助于藥物成癮的病人順利完成治療。對酒精或其他物質(zhì)依賴的病人應(yīng)用環(huán)絲氨酸時，出現(xiàn)不良反應(yīng)的幾率較高。但若環(huán)絲氨酸是治療方案中的重要組成部分必須使用時，應(yīng)密切監(jiān)測不良反應(yīng)，并對不良反應(yīng)給予正確的治療。療 效 評 價 項目病人療效分類 治愈：符合下列條件之一者1、病人完成了療程，在療程的后