合理使用磺脲類(lèi)降糖藥物課件

1、合理使用磺脲類(lèi)藥物2019IDF 和2019ADA/EASD指南關(guān)于磺脲類(lèi)藥物的推薦糖尿病危險(xiǎn)因素的全面控制危險(xiǎn)因素 控制目標(biāo)HbA1c 6.5%BP 130/80mmHgLDL-c 2.5 mmol/l (95 mg/dl) TG 2.3 mmol/l(1.0 mmol/l (39 mg/dl)2019IDF口服降糖藥-標(biāo)準(zhǔn)保健OA4加用格列酮類(lèi)：二甲雙胍或 磺脲類(lèi)藥物基礎(chǔ)上加用，或在二甲雙胍聯(lián)合磺脲類(lèi)藥物的基礎(chǔ)上加用(格列酮類(lèi)在心衰及可能發(fā)生明顯水腫禁忌)OA5加用葡萄糖苷酶抑制劑 有助進(jìn)一步降糖OA6逐步增加藥物劑量及聯(lián)合其它口服藥，直到血糖達(dá)到控制目標(biāo)當(dāng)飲食運(yùn)動(dòng)等方式干預(yù)失敗OA1Hb

2、A1c 6.5%正常體重的2型糖尿病患者肥胖的2型糖尿病患者無(wú)腎功能損傷有腎損害eGFR6.5%首先開(kāi)始二甲雙胍治療遞增劑量 需要時(shí)加磺脲加用磺脲類(lèi)藥物治療開(kāi)始磺脲類(lèi)藥物及/或二甲雙胍治療一天一次磺脲類(lèi)藥物以改善依從性或采用格列奈類(lèi)以適應(yīng)生活方式的靈活性O(shè)A3OA2開(kāi)始或調(diào)整OAD時(shí)每2-6月監(jiān)測(cè)反應(yīng)IDF 2019ADA/EASD： 2型糖尿病的治療ADA Goals for Glycemic Control in Type 2 DiabetesADA： 2型糖尿病血糖控制的目標(biāo)磺脲類(lèi)降糖藥的臨床特性UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405412.UKPDS 35 平均HbA

3、1c每降低1%的收益 p0.0001p=0.016p0.0001p0.0001p0.0001p0.0001相對(duì)危險(xiǎn)下降 ( %) At 7.5 to 12.5 years-40-35-30-25-20-15-10-50任一糖尿病相關(guān)終點(diǎn)微血管病變心肌梗死白內(nèi)障摘除術(shù)心衰周?chē)懿∽?1%37%14%19%16%43%不同干預(yù)措施和HbA1c下降幅度 磺脲類(lèi)藥物仍是降糖能力最強(qiáng)的口服藥物干預(yù)措施HbA1c下降幅度（）磺脲類(lèi)藥物1.5-2.0雙胍類(lèi)藥物1.5-2.0格列酮類(lèi)藥物1.0-1.5格列奈類(lèi)藥物0.5-1.5糖苷酶抑制劑0.5-1.0胰島素不等SMBGSMUG0.17SMBG0.4MNT(

4、飲食治療)1.0-2.0運(yùn)動(dòng)（不影響體重）0.66磺脲類(lèi)藥物降糖作用的特點(diǎn)空腹血糖越高，降糖幅度越大在一定劑量范圍內(nèi)，磺脲藥物降糖作用呈劑量依賴(lài)性FPG14mmol/L、有較好的胰島功能、新診糖尿病、ICA或GADA陰性的糖尿病患者對(duì)磺脲藥物反應(yīng)良好 格列吡嗪控釋片在藥理劑量時(shí)，每日口服一次維持24小時(shí)較低的血藥濃度，由于它們刺激胰島素分泌還與進(jìn)餐有關(guān)，因而可獲得較普通劑型相似或更穩(wěn)定的血糖控制，低血糖事件發(fā)生也少 葡萄糖依賴(lài)作用磺脲藥物對(duì)胰島細(xì)胞的刺激效應(yīng) 在一定程度上還受血糖濃度的影響格列吡嗪具備開(kāi)發(fā)控釋制劑特點(diǎn)格列吡嗪具有一定治療血藥濃度范圍500-1000ng/ml最佳濃度范圍：50-

5、300ng/ml格列吡嗪促泌作用形式為“按需分泌”，即有高血糖信號(hào)時(shí)，增加胰島素釋放，無(wú)高血糖信號(hào)時(shí)并不過(guò)度增加血清胰島素水平。尚具有胰外作用抑制肝糖產(chǎn)生增加胰島素敏感性緩釋及控釋制劑釋藥量時(shí)間曲線理論圖釋藥量（Log）(為半對(duì)數(shù))時(shí)間控釋緩釋控釋制劑為0級(jí)釋放（等量釋放）緩釋制劑為1級(jí)釋放（等比釋放）全天胰島素分泌水平接近生理節(jié)律瑞易寧劑量 20 mg qdRef: Data on file, Pfizer Inc, New York, NY; N=20 male patients with type 2 diabetes.格列吡嗪水平2468101214161820222405075100

6、12525小時(shí)07501000500250胰島素餐后時(shí)間格列吡嗪胰島素水平格列吡嗪胰島素瑞易寧顯著降低HbA1c治療前后HbA1c比較HbA1c治療前后差值的比較（治療前治療后）*p0.001*p0.05寧光、許曼音、陳家倫等 中華內(nèi)分泌代謝雜志2019,14(3):193-195瑞易寧可顯著降低空腹血糖*:P0.05 與安慰劑比較*空腹血糖(mmol/L)Ref: J Clin Endocrine Metab, November 2019, 88(11):5248-54瑞易寧有效降低餐后血糖(AUC5h)*+*+*:P0.05 compared to placebo +:P0.05 comp

7、ared to nateglinideRef: J Clin Endocrine Metab, November 2019, 88(11):5248-54（格列吡嗪、格列齊特以及非磺脲類(lèi)促分泌劑可以改善負(fù)荷后早相胰島素分泌）第一時(shí)相（早相）胰島素分泌與刺激后的血糖水平之間存在很強(qiáng)的負(fù)相關(guān)關(guān)系 幾乎所有的IGT和糖尿病患者的第一相（早相）胰島素分泌均消失 磺脲類(lèi)藥物與早時(shí)相胰島素分泌Lawrence S. Cozma et al Comparison of the Effects of Three Insulinotropic Drugs on Plasma Insulin Levels Aft

8、er a Standard Meal ，Diabetes Care 25:1271-1276, 2019 2型糖尿病和非糖尿病平均血糖水平格列吡嗪改善餐后血糖作用與瑞格列奈相當(dāng)Lawrence S. Cozma et al Comparison of the Effects of Three Insulinotropic Drugs on Plasma Insulin Levels After a Standard Meal ，Diabetes Care 25:1271-1276, 2019 2型糖尿病和非糖尿病平均胰島素水平格列吡嗪改善胰島素早時(shí)相的分泌與瑞格列奈相當(dāng)Lawrence S.

9、Cozma et al Comparison of the Effects of Three Insulinotropic Drugs on Plasma Insulin Levels After a Standard Meal ，Diabetes Care 25:1271-1276, 2019 瑞格列奈與格列本脲相比 P 0.05 (), P 0.01 (*).格列吡嗪與格列本脲相比P 0.05 (), P 0.01 ( ).格列吡嗪改善胰島素早時(shí)相的作用與瑞格列奈相當(dāng)對(duì)繼發(fā)失效問(wèn)題的不同觀點(diǎn)根據(jù)UKPDS,不論用任何藥物（磺脲類(lèi)，雙胍類(lèi)或外源性胰島素）治療，細(xì)胞功能的下降均相似。繼發(fā)失效時(shí)

10、撤走磺脲類(lèi)血糖水平立即上升。 ( Horm Metab Res, 2019, 28: 440-444. Metabolism, 2019, 52: 239-245. Diabetes Care, 2019, 25: 330-336.)磺脲類(lèi)并不加速細(xì)胞功能衰竭Ref: UKPDS Group (UKPDS 16). Diabetes. 2019;44:1249-1258.01234567隨機(jī)化以后的年數(shù)傳統(tǒng)方法 (飲食控制)磺脲類(lèi)二甲雙胍020406080100超重0204060801001234567-細(xì)胞功能* (% )非超重-UKPDS 16-細(xì)胞功能* (% )0飲食, 磺脲類(lèi), 二甲

11、雙胍, 或胰島素控制血糖*與二甲雙胍治療和飲食治療相比，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P.001).UKPDS 49中達(dá)到HbA1c 7% 的超重患者百分比Turner RC et al. JAMA. 2019;281:2019-2019.UKPDS = 英國(guó)糖尿病前瞻性研究1慢性高血糖（葡萄糖毒性）：最重要因素，可逆性， 可誤為細(xì)胞衰竭或繼發(fā)失效 影響T2DM病情波動(dòng)的因素 飲食總量及組成的變化（高熱量、高脂肪） 體力活動(dòng)強(qiáng)度的變化（體力活動(dòng)）急、慢性應(yīng)激狀態(tài)神經(jīng)刺激、組織創(chuàng)傷、感染（隱匿病灶）等 藥物：加重高血糖： 糖皮質(zhì)激素、雌激素、噻嗪利尿劑、腎上腺素阻滯劑、 苯妥因鈉、利福平提高磺脲類(lèi)藥物降糖療

12、效注意飲食、運(yùn)動(dòng)情況， 適時(shí)聯(lián)合用藥！掌握指征：?jiǎn)我凰幬锊荒軡M意控制血糖聯(lián)合應(yīng)用作用方式不同的治療糖尿病藥物發(fā)揚(yáng)不同類(lèi)型藥物的優(yōu)點(diǎn)減輕不同類(lèi)型藥物的不足之處提高藥物療效，加強(qiáng)藥物安全性 一般聯(lián)合應(yīng)用2種藥物，必要時(shí)可用3種藥物考慮費(fèi)用 效果因素 與磺脲類(lèi)聯(lián)合用藥的原則胰島素促泌劑（磺脲、格列奈類(lèi)）格列酮類(lèi)二甲雙胍糖苷酶抑制劑胰島素五類(lèi)不同機(jī)制的抗高血糖藥物可單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用 與磺脲類(lèi)聯(lián)合用藥磺脲類(lèi)加雙胍：最常用，可使HbA1c再下降1.5%，現(xiàn)已有復(fù)方?；请孱?lèi)加格列酮類(lèi)：可使HbA1c再下降1-1.4%，注意：體重增加磺脲類(lèi)格列酮雙胍三聯(lián)法：較易達(dá)標(biāo)磺脲類(lèi)糖苷酶抑制劑；對(duì)老年便秘者可能有益磺脲類(lèi)

13、胰島素：睡前一次NPH或一天一次甘精胰島素，注意：體重問(wèn)題磺脲類(lèi)雙胍胰島素注意：低血糖磺脲類(lèi)格列酮胰島素：注意：心功能與體重可使空腹及餐后血糖、HbA1c皆顯著下降 對(duì)脂代謝可起有益的作用 體重的增加較單用SU明顯減少 血漿胰島素水平較低 對(duì)并發(fā)癥的發(fā)生率及病死率尚有待進(jìn)一步研究（UGDP及UKPDS的結(jié)果仍應(yīng)關(guān)注） 聯(lián)合用藥方法：磺脲雙胍評(píng)價(jià)最常用、最經(jīng)濟(jì)的方法凈變化-80-70(p=ns)-60(n=81)150200250300350血糖 (mg/dl)單獨(dú)治療聯(lián)合治療301294224221227164格列吡嗪控釋片二甲雙胍 格列吡嗪控釋片 +二甲雙胍p0.0001p0.0001(n=

14、46) (n=45)p0.001二甲雙胍+瑞易寧單獨(dú)及聯(lián)合治療:Cefalu W et al; Diabetes Care 2019; 25:2123-2128單獨(dú)用藥聯(lián)合用藥平均 HbA1c (%)HbA1c 下降 2.510.11.327.6 1.28Cefalu W et al; Diabetes Care 2019; 25:2123-2128二甲雙胍+瑞易寧:聯(lián)合治療NEFA (mEq/L)瑞易寧 二甲雙胍 0.00.20.40.60.81.0*0.710.480.390.290.500.600.0150200250*單獨(dú)治療聯(lián)合治療基線*202.1165.8152.1162.7173

15、.7200.7PAI-1 (ng/ml)PAI-1NEFAs瑞易寧和二甲雙胍聯(lián)合治療基線單獨(dú)治療聯(lián)合治療PAI-1: *P0.05, * P0.005, and *p0.001, NEFA: *p0.005, and *p0.001, 全部與基線相比; 數(shù)據(jù)以均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差來(lái)表示（游離脂肪酸）（纖溶酶原激活物抑制劑）Cefalu W et al; Diabetes Care 2019; 25:2123-212891例年齡在35-70歲 單一藥物6周治療（格列吡嗪GITS 5mg/d - q.i.d. 或二甲雙胍 850 mg/d - t.i.d.）單藥控制不理想的給予聯(lián)合治療12周p0.0001p

16、0.0001凈變化-84-32(n=46)(n=44)(n=35)-34p0.005單獨(dú)治療聯(lián)合治療葡萄糖 (mg/dl)阿卡波糖+瑞易寧單獨(dú)和聯(lián)用: 空腹血糖Kourudes I, rt al. Diabetes 2019. 52 (Suppl 1): A450(%)凈變化-1.5p0.0001所有患者接受聯(lián)合治療(n=33)(n=33)HbA1c阿卡波糖+瑞易寧單獨(dú)和聯(lián)用: HbA1cKourudes I, rt al. Diabetes 2019. 52 (Suppl 1): A450體重增加 惡心，嘔吐，肝功能異常，白細(xì)胞減少，貧血， 血小板減少，皮疹等 - 最常見(jiàn) 格列吡嗪控釋片和格

17、列美脲增加體重作用不明顯 或較其它第二代磺脲類(lèi)藥物低 其它少見(jiàn)的不良反應(yīng)低血糖反應(yīng)磺脲類(lèi)藥物安全性UKPDS 低血糖事件發(fā)生率格列本脲0.6%氯磺丙脲0.4%胰島素2.3%飲食治療0.1%低 血 糖 反 應(yīng) 誘因：高齡，飲酒，肝/腎疾病，多種藥物相互作用 長(zhǎng)效磺脲類(lèi)制劑低血糖反應(yīng)格列本脲氯磺丙脲格列吡嗪控釋片格列美脲較嚴(yán)重輕較嚴(yán)重輕 564例患者平均治療時(shí)間 22.7月（從9天至39個(gè)月） 主要因?yàn)槿鹨讓帉?duì)胰島刺激小Data on file, Pfizer Inc. New York NY.平均體重 (lb)基值(n=564)終點(diǎn)(n=564)p=NS191.9 34.7191.4 35.02

18、00150100500長(zhǎng)期擴(kuò)展研究進(jìn)一步證實(shí)：瑞易寧不增加體重其他不良反應(yīng)與禁忌 妊娠時(shí)通常不用，但據(jù)報(bào)道用后并無(wú)損害。 ( N Engl J Med 2000; 343:1134-1138 ) ( J Perinatol 2019; 22:403-406 )胃腸道不適皮疹白細(xì)胞減少低鈉血癥輕度體重增加飲酒后反應(yīng)1-3%1%0.5%多見(jiàn)于氯磺丙脲多見(jiàn)氯磺丙脲 30-60%其他 0-20%瑞易寧用法推薦 新診斷2型糖尿病患者# 瑞易寧5mg Qd+原劑量二甲雙胍或阿卡波糖 二甲雙胍或阿卡波糖 促泌劑+ 二甲雙胍或阿卡波糖 促泌劑 使用者 瑞易寧 5mg Qd 瑞易寧 10mg Qd 瑞易寧 15mg Qd 瑞易寧10mg Qd+二甲雙胍或阿卡波糖 瑞易寧 5mg Qd 瑞易寧5mg Qd+原劑量二甲雙胍或阿卡波糖 瑞易寧10mg Qd+原劑量二甲雙胍或